專利名稱:用于治療阿爾茨海默氏病的芳基乙酸和相關(guān)化合物的制作方法
本發(fā)明涉及用于治療性治療人體的化合物。特別地，本發(fā)明提供芳基乙酸和相關(guān)化合物，用于治療與腦內(nèi)β淀粉狀蛋白肽沉積相關(guān)的疾病，例如阿爾茨海默氏病，或用于預(yù)防或延緩這些疾病相關(guān)的癡呆發(fā)病。
阿爾茨海默氏病(AD)是癡呆的最普遍形式。其診斷描述在American Psychiatric Association(DSM-IV)出版的Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第四版中。它是神經(jīng)變性病癥，其臨床特征在于記憶和綜合認(rèn)知功能的進(jìn)行性缺失，以及病理學(xué)特征在于細(xì)胞外蛋白質(zhì)斑沉積在患者的皮質(zhì)和相關(guān)的腦區(qū)域。這些斑主要包含β淀粉狀蛋白肽(Aβ)纖維狀聚集體。經(jīng)由涉及酶β-分泌酶和γ-分泌酶分別的細(xì)胞內(nèi)蛋白水解活動(dòng)，由淀粉樣前體蛋白(APP)形成Aβ。在γ-分泌酶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)水解位置上的變異導(dǎo)致產(chǎn)生不同鏈長(zhǎng)的Aβ，例如Aβ(1-38)、Aβ(1-40)和Aβ(1-42)。N-末端平截例如Aβ(4-42)也出現(xiàn)在腦內(nèi)，這可能由于在γ-分泌酶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)水解位置上的變異所致。為方便起見(jiàn)，本文使用的表示式例如“Aβ(1-40)”和“Aβ(1-42)”包括這樣的N-末端平截變體。在分泌進(jìn)入細(xì)胞外介質(zhì)后，Aβ形成最初可溶性聚集體，其普遍被認(rèn)為是AD中的關(guān)鍵神經(jīng)中毒劑(參見(jiàn)Gong等，PNAS，100(2003)，10417-22)，其最終形成為AD病理學(xué)特征的不溶性沉積和密集的神經(jīng)斑塊。
與腦內(nèi)Aβ沉積相關(guān)的其它癡呆病癥包括大腦淀粉樣血管病、遺傳性淀粉樣變性腦出血、Dutch-type(HCHWA-D)、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆和唐氏綜合征。
已經(jīng)建議對(duì)斑形成過(guò)程進(jìn)行多種干預(yù)用于治療性治療AD(參見(jiàn)，例如Hardy和Selkoe，Science，297(2002)，353-6)。已經(jīng)提議的這種治療方法之一是例如通過(guò)抑制β-或γ-分泌酶而阻斷或減弱Aβ的生成。也有報(bào)道稱，抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3)，尤其抑制GSK-3α，可以阻斷Aβ的生成(參見(jiàn)Phiel等Nature，423(2003)，435-9)。
其它建議的治療方法包括施用阻斷Aβ聚集的化合物，和施用選擇性結(jié)合Aβ的抗體。
其它建議的治療為調(diào)節(jié)γ-分泌酶的作用以選擇性減弱Aβ(1-42)的生成。此導(dǎo)致優(yōu)先分泌更短鏈的Aβ同工異構(gòu)型(isoforms)，據(jù)認(rèn)為其具有減少自我聚集和斑形成的傾向，因此更容易從腦內(nèi)清除，和/或更少的神經(jīng)毒性。顯示這種效果的化合物包括某些非甾體抗炎藥(NSAIDs)及其類似物(參見(jiàn)WO 01/78721和US 2002/0128319和Weggen等Nature，414(2001)212-16；Morihara等，J.Neurochem.，83(2002)，1009-12；和Takahashi等，J.Biol.Chem.，278(2003)，18644-70)。調(diào)節(jié)PPARα和/或PPARδ活性的化合物也被報(bào)道具有降低Aβ(1-42)的作用(WO 02/100836)。據(jù)報(bào)道，能夠釋放氧化亞氮的NSAID衍生物在動(dòng)物模型中顯示改善的抗神經(jīng)炎效果和/或減少腦內(nèi)Aβ沉積(WO 02/092072；Jantzen等J.Neuroscience，22(2002)，226-54)。US2002/0015941教導(dǎo)增強(qiáng)鈣進(jìn)入活性能力的那些試劑可降低Aβ。
日本專利申請(qǐng)?zhí)?8-325182公開(kāi)了三聯(lián)苯-取代的鏈烷酸衍生物(醋酸衍生物)用作抗血栓形成劑。但沒(méi)有公開(kāi)或暗示其對(duì)分泌Aβ的任何作用，或?qū)χ委熁蝾A(yù)防AD或任何與腦內(nèi)Aβ沉積相關(guān)的其它疾病的任何實(shí)用性。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些取代的芳基乙酸和相關(guān)化合物具有令人想要的選擇性抑制Aβ(1-42)生成的性質(zhì)。
依照本發(fā)明，提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防與腦內(nèi)β淀粉狀蛋白沉積相關(guān)疾病的藥劑中的用途 其中n為0、1或2；Y為N或CH；Z為N或CR6；
A和B獨(dú)立地代表鍵或二價(jià)連接的基團(tuán)，其包含選自C、O、N和S中的1-3個(gè)原子的鏈，條件是所述的原子至多一個(gè)為O、N或S；R1和R2獨(dú)立地代表H、F、OR5或R5，或一起形成任選地具有C1- 4烷基取代基的C3-6環(huán)烷基；R3和R4獨(dú)立地代表5-10個(gè)碳原子的非環(huán)狀烴基或單-或雙環(huán)的環(huán)系，該環(huán)系包含選自C、N、O和S中的5至10個(gè)環(huán)原子，條件是在任何單個(gè)環(huán)中至多3個(gè)環(huán)原子不是C，所述的環(huán)系任選地具有選自鹵素、N3、CN、NO2、R5、OR5、SR5、CO2R5、OCOR5和COR5中的最多達(dá)3個(gè)的取代基；R5代表最多達(dá)7個(gè)碳原子的烴基，其任選地被最多達(dá)3個(gè)鹵原子取代；和R6代表H，或具有R3同樣定義。
在特定實(shí)施方案中，A和B獨(dú)立地代表鍵或二價(jià)連接的基團(tuán)，其包含選自C、O和S中的1-3個(gè)原子的鏈，條件是所述的原子至多一個(gè)為O或S，和R1和R2獨(dú)立地代表H、F、或R5，或一起形成C3-6環(huán)烷基；和R3和R4獨(dú)立地代表6-10個(gè)碳原子的烴基或單-或雙環(huán)的環(huán)系，該環(huán)系包含選自C、N、O和S中的5至10個(gè)環(huán)原子，條件是在任何單個(gè)環(huán)中至多3個(gè)環(huán)原子不是C，所述的環(huán)系任選地具有選自鹵素、CN、NO2、R5、OR5、SR5、CO2R5、OCOR5和COR5中的最多達(dá)3個(gè)的取代基。
一個(gè)變量在式I中出現(xiàn)一次以上時(shí)，在任何具體出現(xiàn)中該變量所采用的含義是不依賴于其它任何出現(xiàn)時(shí)所采用的含義。
與腦內(nèi)Aβ沉積相關(guān)的疾病通常為阿耳茨海默氏病、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合征，優(yōu)選為AD。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供定義同上的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療、預(yù)防或延緩與阿耳茨海默氏病、大腦淀粉樣血管病、HCHWA-D、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合征相關(guān)的癡呆發(fā)病的藥劑中的用途。
本發(fā)明也提供治療或預(yù)防與腦內(nèi)Aβ沉積相關(guān)疾病的方法，包括給有需要的患者施用治療有效量的定義同上的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或延緩與阿耳茨海默氏病、大腦淀粉樣血管病、HCHWA-D、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合征相關(guān)的癡呆發(fā)病的方法，包括給有需要的患者施用治療有效量的定義同上的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式I化合物調(diào)節(jié)γ-分泌酶的作用以選擇地減少Aβ(1-42)同工異構(gòu)型的生成，而沒(méi)有顯著減少更短鏈的同工異構(gòu)型例如Aβ(1-40)的生成。此導(dǎo)致分泌具有自我聚集和形成不溶性沉積傾向更小的Aβ，更容易從腦內(nèi)清除，和/或更小的神經(jīng)毒性。因此，本發(fā)明的再一個(gè)方面提供延緩、停止或預(yù)防腦內(nèi)Aβ蓄積的方法，包括給有需要的患者施用治療有效量的定義同上的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
因?yàn)槭絀化合物調(diào)節(jié)γ-分泌酶的活性，相對(duì)于抑制所述的活性，據(jù)認(rèn)為其有可獲得上述的治療利益和減少副作用的風(fēng)險(xiǎn)，例如可能由中斷γ-分泌酶所控制的其它信號(hào)途徑(例如Notch)而產(chǎn)生的那些風(fēng)險(xiǎn)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，給患有AD、大腦淀粉樣血管病、HCHWA-D、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合征，優(yōu)選AD的患者施用式I化合物。
在本發(fā)明一個(gè)選擇性的實(shí)施方案中，給患有輕度認(rèn)知損害或年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退的(age-related cognitive decline)患者施用式I化合物。這種治療的有利結(jié)果是預(yù)防或延緩AD發(fā)病。年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退和輕度認(rèn)知損害(MCI)為存在記憶缺失但不存在癡呆的其它診斷指示的病癥(Santacruz和Swagerty，American Family Physician，63(2001)，703-13)。(另參見(jiàn)″The ICD-10 Classification of Mental andBehavioural Disorders″，GenevaWorld Health Organisation，1992，64-5)。本文中使用的“年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退”是指在至少6個(gè)月中具有以下至少一個(gè)方面的衰退記憶和學(xué)習(xí)；注意力和專心度；思考；語(yǔ)言；和視覺(jué)空間功能并低于標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試?yán)鏜MSE標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)以上標(biāo)準(zhǔn)差的得分。尤其是可能有進(jìn)行性記憶衰退。在更嚴(yán)重的MCI病癥中，記憶損害程度超出還不是AD的患者的年齡所認(rèn)為的正常范圍。Petersen等在Arch.Neurol.，56(1999)，303-8中描述了MCI和輕度AD的診斷差異。Knopman等，Mayo Clinic Proceedings，78(2003)，1290-1308中提供了MCI診斷差異的進(jìn)一步信息。在年齡更大的受治療者中，Tuokko等(Arch，Neurol.，60(2003)577-82)發(fā)現(xiàn)在開(kāi)始顯示MCI的那些人中5年內(nèi)具有3倍增加的風(fēng)險(xiǎn)。
Grundman等(J.MoI.Neurosci.，19(2002)，23-28)報(bào)道，MCI患者中更低的基礎(chǔ)海馬體積是后來(lái)AD的預(yù)兆性指標(biāo)。同樣，Andreasen等(Acta Neurol.Scand，107(2003)47-51)報(bào)道高CSF水平的總τ、高CSF水平的磷酸-τ和更低CSF水平的Aβ42均與MCI發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
在該實(shí)施方案中，給患有記憶功能損害但未顯示癡呆癥狀的患者施用式I化合物是有益的。這種記憶功能損害通常不屬于全身性或腦疾病，例如中風(fēng)或腦垂體功能障礙引起的代謝性疾病。此類患者特別是年齡55歲或以上的人群，尤其是年齡60歲或以上的人群，和優(yōu)選是年齡65歲或以上的人群。此類患者可具有其年齡生長(zhǎng)激素分泌的正常模式和水平。然而此類患者可具有一種或多種發(fā)展為阿耳茨海默氏病的其它風(fēng)險(xiǎn)因素。這些因素包括該疾病的家族史；該疾病的遺傳誘因；升高的血清膽固醇；和成年發(fā)作的糖尿病。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，給患有年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退或MCI，另外還患有一種或多種選自以下的發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)因素的患者施用式I化合物該疾病的家族史；該疾病的遺傳傾向；升高的血清膽固醇；和成年發(fā)作的糖尿病；升高的基礎(chǔ)海馬體積；升高的CSF水平的總τ；升高的CSF水平的磷酸-τ；和更低CSF水平的Aβ(1-42)，遺傳傾向(尤其針對(duì)早期AD發(fā)病)可從許多基因中的一個(gè)或多個(gè)基因包括APP、早老素(presenilin)-1和早衰素-2基因上的突變點(diǎn)出現(xiàn)。載脂蛋白E的e4同工異構(gòu)型純合的患者處于更大的發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)中。
根據(jù)本發(fā)明，在療程前、期間和/或后以固定的間隔評(píng)價(jià)患者認(rèn)知衰退或損害的程度是有利的，這樣可檢測(cè)其中的變化，例如減慢或停止認(rèn)知衰退。本領(lǐng)域中已知有多種用于該目的的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)，例如調(diào)節(jié)年齡和教育至標(biāo)準(zhǔn)的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)(Folstein等，J.Psych.Res.，12(1975)，196-198，Anthony等，Psychological Med.，12(1982)，397-408；Cockrell等，Psychopharmacology，24(1988)，689-692；Crum等，J.Am.Med.Assoc′n.18(1993)，2386-2391)。MMSE是測(cè)量成人認(rèn)知狀態(tài)簡(jiǎn)短的定量法。它可用于篩選認(rèn)知衰退或損害，在指定時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)認(rèn)知衰退或損害的嚴(yán)重度，追蹤個(gè)體隨時(shí)間的認(rèn)知變化過(guò)程，和證實(shí)個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng)。在另一個(gè)適合的測(cè)試為阿爾茨海默氏病評(píng)估量表(ADAS)，尤其其認(rèn)知要素(ADAS-cog)(參見(jiàn)Rosen等，Am.J.Psychiatry，141(1984)，1356-64)。
根據(jù)本發(fā)明其它的方面，進(jìn)一步提供依照以上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是n為1或2，Y和Z為CH，和A和B均代表鍵，和R1和R2中至少一個(gè)為H，那么R3和R4不能兩者都代表未被取代的苯基。
本文中使用的用語(yǔ)“烴基”是指僅有碳和氫原子組成的基團(tuán)。除非另有指明，這樣的基團(tuán)可包括單個(gè)的或與指定碳原子最大數(shù)一致的任何組合的可以為飽和的或未飽和的直線的、分支的和環(huán)狀的結(jié)構(gòu)，如果指定碳原子最大數(shù)允許，也包括芳香族結(jié)構(gòu)。
本文中使用的用語(yǔ)“C1-X烷基”，其中X為大于1的整數(shù)，是指直鏈和支鏈的烷基，其中碳原子成分的數(shù)目為1至x。具體的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。派生的用語(yǔ)例如“C2-6鏈烯基”、“羥基C1-6烷基”、“雜芳基C1-6烷基”、“C2-6炔基”和“C1-6烷氧基”以類似的方式解釋。
用語(yǔ)“C3-6環(huán)烷基”是指包含3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)狀非芳香烴基。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，除非另有指明，優(yōu)選的為其中的氟和氯。
為在藥物中使用，式I的化合物可以為藥學(xué)上可接受的鹽的形式。然而其它的鹽有用于制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括用適當(dāng)?shù)膲A中和羧酸基團(tuán)形成的鹽。因此形成的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽；銨鹽；堿土金屬例如鈣或鎂鹽；和用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿形成的鹽，例如胺鹽(包括吡啶鹽)和季銨鹽。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，它們從而可以存在對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物具有兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，它們還可以存在非對(duì)映異構(gòu)體。應(yīng)該理解所有這樣的異構(gòu)體和其任何比例的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在式I中，n優(yōu)選為1或2，和最優(yōu)選為1。
Y代表N或CH，和Z代表CR6或N。優(yōu)選地，Y和Z兩者不都為N。通常R6的身份包括H和任選取代的苯基，例如4-三氟甲基苯基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中Y和Z兩者都為CH。
A和B獨(dú)立地代表鍵或二價(jià)連接的基團(tuán)，其包含鏈或選自C、N、O和S中的1-3個(gè)原子，條件是所述的鏈原子至多一個(gè)為N、O或S。優(yōu)選的連接基團(tuán)包含一個(gè)或兩個(gè)鏈原子。適宜的連接基團(tuán)的實(shí)例包括CH2、O、S、CH2CH2、CH＝CH、C≡C、NH、N(R5)、C(＝O)、C(＝CHR5)、OCH2、CH2O、SCH2CH2S和CH2CH2CH2，其中R5具有以前相同的意義。在本上下文中，R5優(yōu)選代表“C1-6烷基”或“C2-6鏈烯基”。優(yōu)選的連接基團(tuán)的實(shí)例包括O、OCH2、C≡C、NH、N(CH2CH＝CMe2、(C＝O)和C(＝CHCH2CHMe2)。(為避免有疑問(wèn)，將連接基團(tuán)描述在R3或R4的連接點(diǎn)的右側(cè))。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，A和B之一(優(yōu)選B)代表鍵而另外一個(gè)代表鍵或如上述定義的連接基團(tuán)。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，A和B各自代表鍵。
R1和R2獨(dú)立地代表H、F、R5或OR5(其中R5如先前的定義)，或一起形成任選地具有C1-4烷基取代基(例如甲基)的C3-6環(huán)烷基。在本上下文中R5適宜的身份包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基和4-甲基戊基)、鹵素-C1-6烷基(例如3，3，3-三氟丙基、4-氯丁基、5-氯戊基和3-氯丙基)、C2-6鏈烯基(例如烯丙基和2-甲基(丙烯-3-基)、環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)和芳基烷基(例如芐基)。但R1和R2一起形成環(huán)烷基時(shí)，適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
當(dāng)n為2時(shí)，優(yōu)選至少一個(gè)CR1R2基團(tuán)為CH2。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為1以及R1和R2中任一個(gè)為H而另外一個(gè)為H、R5或OR5，或R1和R2一起形成環(huán)烷基。更優(yōu)選地，n為1，R1為H和R2為C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基或C2-6鏈烯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4中的一個(gè)或兩個(gè)代表5-10個(gè)碳原子的非環(huán)狀烴基，例如分支的烷基(例如4-甲基戊基或3-甲基丁基)或鏈烯基(例如3-甲基丁-2-烯基)。在此情況下，A和/或B(適當(dāng)時(shí))適宜代表鍵、O、NH或NR5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4中的一個(gè)或兩個(gè)代表如先前所定義的單-或雙環(huán)的環(huán)系。所述的環(huán)系可以為飽和的或未飽和的，包括芳香族和雜芳族的環(huán)系。適宜的單環(huán)系的實(shí)例包括苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶、嗎啉基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基和環(huán)庚基。適宜的雙環(huán)系的實(shí)例包括萘基、喹啉基、異喹啉基、茚基和其部分或全部氫化衍生基團(tuán)。優(yōu)選地，R3和R4(尤其R4)所代表的環(huán)系中至少一個(gè)環(huán)為芳香族和雜芳族的環(huán)。在特定的實(shí)施方案中，R3和R4兩者都代表任意取代的苯基。
R3和R4(尤其R4)所代表的環(huán)系優(yōu)選具有至少一個(gè)，和優(yōu)選至多兩個(gè)如先前所定義的取代基。優(yōu)選的取代基包括鹵素、N3、R5和OR5(其中R5如先前的定義)。在本上下文中典型的R5的身份包括任選被最多達(dá)3個(gè)鹵原子取代的C1-6烷基和(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和CF3)和苯基。
在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明提供式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自為H、鹵素、R5或OR5，條件是R6-R9至少一個(gè)不是H；和A、Y、Z、R1、R2和R5具有如前同樣的定義和優(yōu)選的身份。
在式II化合物優(yōu)選的一個(gè)亞組中，R6代表CF3并優(yōu)選在4-位和R7代表H、鹵素、N3、C1-4烷基或CF3。
在式II化合物優(yōu)選的另一個(gè)亞組中，R8代表CF3并優(yōu)選在4-位和R9代表H、鹵素、或CF3。
根據(jù)式II的化合物的具體實(shí)例包括那些化合物，其中Y和Z各自為CH并且A、R1、R2、R6-R9為如同下表所指明
根據(jù)式II的化合物進(jìn)一步的具體實(shí)例包括那些化合物，其中Y和Z各自為CH并且A、R1、R2、R6-R9為如同下表所指明
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的化合物包括下式的那些化合物，
其中A和R3為如同下表所顯示
式I的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)制得。
例如，式I的化合物通常可以通過(guò)其相應(yīng)酯I′的水解而制得
其中R代表C1-4烷基(例如甲基)和n、A、B、Y、Z、R1、R2和R4具有如以前的相同意義。通過(guò)在堿水中例如在100℃40％KOH中加熱可實(shí)現(xiàn)這種水解。
式I′化合物(其中A代表鍵、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH＝CH)可通過(guò)式(1a)或(1c)化合物與硼酸R3-A′-B(OH)2反應(yīng)制備
其中A′代表鍵、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH＝CH，RF代表最多達(dá)6個(gè)碳原子的全氟代烷基(例如CF3)和n、B、Y、Z、R1、R2和R4具有如以前的同樣意義。該反應(yīng)在升高的溫度下，在碳?xì)浠衔锘蛎讶軇?例如甲苯或二烷)中，在無(wú)機(jī)堿(例如堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽例如K3PO4)和Pd催化劑(優(yōu)選Pd(dppf)Cl2存在下進(jìn)行。可以用相應(yīng)的硼酸酯(例如環(huán)狀的酯例如頻哪醇酯)代替硼酸R3-A′-B(OH)2。
在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在0℃下，在堿例如吡啶存在下，通過(guò)用(RFSO2)2O或RFSO2Cl處理相應(yīng)的酚類(1b)可得到化合物(1a)。
通過(guò)將酚類(1b)(Z＝CH)溴化以提供相應(yīng)的溴苯酚(其中Z＝CBr)，然后與2當(dāng)量的如前的R3-B(OH)2進(jìn)行全氟烷基磺化(perfluoroalkylsulphonation)和反應(yīng)，可得到化合物I′(其中A代表鍵，Z代表CR6并且R6具有如R3同樣的身份)。
通過(guò)將苯胺(1d)重氮化并用溴離子或碘離子處理所合成的重氮鹽可得到式(1c)化合物。
通過(guò)酚類(1b)或苯胺(1d)與R3-B(OH)2的反應(yīng)可分別地得到其中A代表O或NH的式I′化合物。該反應(yīng)在醋酸銅(II)、分子篩和三乙胺存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行。
通過(guò)將酚類(1b)或苯胺(1d)與R3-CH2-L(其中L為離去基團(tuán)例如鹵化物例如Br)反應(yīng)可分別地得到其中A代表OCH2或NHCH2的式I′化合物。該反應(yīng)在惰性溶劑例如DMF中，在堿例如碳酸鉀存在下進(jìn)行。
例如在惰性溶劑例如DMF中，在堿例如碳酸鉀存在下，通過(guò)用R5-L(其中L具有如前一樣的意義)將相應(yīng)的化合物(其中A包含NH)烷化可以制備式I′化合物(其中A包含N(R5)。
通過(guò)將苯胺(1d)重氮化并用R3SH處理所合成的重氮鹽可得到其中A代表S的式I′化合物。
通常在CuI、Ph3P、(Ph3P)4Pd(O)和三乙胺存在下，通過(guò)將化合物(1a)與R3-C≡CH反應(yīng)可以得到其中A代表-C≡C-的式I′化合物。
通過(guò)溴化物或碘化物(1c)與三丁基甲錫烷基衍生物R3-C(＝CHR5)-SnBu3反應(yīng)可以得到其中A代表C(＝CHR5)的式I′化合物。在偶極非質(zhì)子溶劑例如DMF中，在CuI、Ph3As和Pd(O)催化劑例如三(二苯亞甲基)二鈀(O)存在下，加熱可以實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)。
通過(guò)式(2a)或(2b)化合物與硼酸R4-B(OH)2的反應(yīng)可分別地制備其中B為鍵的式(1b)或(1d)化合物 其中Hal代表鹵素原子(優(yōu)選為Br或I)和n Y、Z、R、R1、R2和R4具有如以前的相同意義。與R4-B(OH)2的反應(yīng)可以在化合物(1a)與R4-B(OH)2反應(yīng)的類似條件下進(jìn)行，例如在二烷溶液中，在100℃下，在Na2CO3和Pd(dppf)Cl2存在下，和硼酸酯(例如環(huán)狀的酯例如頻哪醇酯)可以代替硼酸。
其中B不為鍵的式(1b)和(1d)化合物可以通過(guò)在構(gòu)建A的不同實(shí)施方案中使用的那些相似的方法來(lái)制備。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)地，通過(guò)從化合物(2)的類似物(其中W和Hal的連接位置交換，并且交換次序中連接R3和R4)開(kāi)始，可以改變上述步驟的次順。
可以在堿存在下用R5-L(其中L具有如以前的相同意義)處理相應(yīng)的式I和I′化合物(其中R1和R2中至少一個(gè)為H)得到式I和I′化合物(其中R1和R2中至少一個(gè)為R5)。使用N-氟代苯磺酰亞胺代替R5-L可提供其中R1和/或R2為F的式I′化合物。用二鹵代鏈烷例如1，3-二碘代丙烷、1，4-二碘代丁烷等類似處理式I′化合物(其中R1＝R2＝H)可提供其中R1和R2一起形成環(huán)烷基的式I′化合物。
用4-乙酰氨基苯磺酰疊氮(4-acetamidobenzenesulfonyl azide)處理式I′化合物(其中R1＝R2＝H)并將所合成的偶氮化合物與R5OH反應(yīng)可以得到其中R1和R2之一代表OR5的式I′化合物。第一步可以在乙腈中周圍-10℃下實(shí)現(xiàn)，和第二步在回流甲苯中Rh(II)催化劑例如此二醋酸二聚體二水化物存在下進(jìn)行。
還將顯而易見(jiàn)地，按照標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)的方法，以上途徑所制備的式I個(gè)體化合物可以轉(zhuǎn)化為其它的與式I一致的化合物。選擇性地，該轉(zhuǎn)化可以在式I化合物的合成前體上執(zhí)行。
當(dāng)不能從商業(yè)上獲得時(shí)，在上述合成方案中所應(yīng)用的原料和試劑可以通過(guò)所公布的途徑或?qū)⒂袡C(jī)合成標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)應(yīng)用到商業(yè)上可獲得的材料上得到。
根據(jù)本發(fā)明的某些化合物由于存在一個(gè)或多個(gè)手性中心或因?yàn)樵摲肿诱w不對(duì)稱，可以具有旋光異構(gòu)體。這樣的化合物可以制備成消旋式，或者通過(guò)對(duì)映體的(enantiospecific)合成法或通過(guò)溶解法可以制備個(gè)體對(duì)映異構(gòu)體。這些新穎的化合物，例如，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如制備型HPLC，或通過(guò)使用旋光性酸例如二-對(duì)-甲苯酰-D-酒石酸和/或二-對(duì)-甲苯酰-L-酒石酸使之成鹽而形成非對(duì)映體對(duì)，隨后分步結(jié)晶并再生成游離堿，可以拆分其組分的對(duì)映異構(gòu)體。這些新穎的化合物也可以通過(guò)形成非對(duì)映體酯或酰胺，隨后通過(guò)色譜分離并除去手性助劑而拆分。
在以上任何合成次序期間，可能需要和/或想要保護(hù)任何這些分子上所關(guān)心的反應(yīng)基團(tuán)。這可以通過(guò)常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，3rded.，1999中描述的那些。可以使用本領(lǐng)域已知的方法在以后方便的階段除去保護(hù)基團(tuán)。
式I化合物通常以包含一種或多種式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物的形式使用。優(yōu)選這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、無(wú)菌胃腸外溶液或混懸液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、透皮貼劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑；用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥、或用于吸入或吹入給藥。通常將主要的活性成分混合在藥用載體例如常規(guī)壓片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂和磷酸二鈣，或樹膠、分散劑、懸浮劑或表面活性劑例如去水山梨糖醇單油酸酯和聚乙二醇，和其它的藥用稀釋劑例如水中，以形成均勻的含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的預(yù)制劑組合物。當(dāng)稱這些預(yù)制劑組合物為均勻時(shí)，是指活性成分均等分散在整個(gè)組合物中，以便該組合物可以容易地細(xì)分為同等有效的單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊。然后將這種預(yù)制劑組合物細(xì)分為含有0.1至約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型。通常的單位劑型含1至100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg活性成分?？蓪⑵瑒┗蛲鑴┙M合物包衣或另外配方以提供有長(zhǎng)效作用好處的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量組分，后者以覆蓋前者的形式存在。這兩種組分可通過(guò)腸溶層分隔，腸溶層用作抵制胃中崩解，使內(nèi)組分完整進(jìn)入十二指腸或延緩釋放。多種材料可用于此類腸溶層或包衣，此類材料包括許多聚合酸類和聚合酸與這樣的材料例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的混合物。
液體形式(含可以合為一體用于口服或注射給藥的本發(fā)明有用的組合物)包括水溶液、液體或凝膠填充膠囊、適當(dāng)矯味的糖漿、水或油混懸液、和含食用油例如棉子油、麻油、椰子油或花生油的矯味乳劑、以及酏劑和類似的藥用溶媒。水混懸液的分散劑或懸浮劑包括合成和天然的樹膠例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚(乙二醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)或明膠。
至于治療或預(yù)防阿耳茨海默氏病，適宜的劑量水平為每日約0.01-250mg/kg、優(yōu)選每日約0.01-100mg/kg、和更優(yōu)選每日約0.05-50mg/kg體重的活性化合物。該化合物可按每日1-4次的給藥方案施用。但在某些情況下，可以使用這些限度以外的劑量。
可任選式I化合物與一種或多種已知用于治療或預(yù)防AD或其癥狀的其它化合物聯(lián)合施用。因此這樣的其它化合物包括增強(qiáng)認(rèn)知藥例如乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊和加蘭他敏)、NMDA拮抗劑(例如美金剛)或PDE4抑制劑(例如ArifloTM和WO 03/018579、WO 01/46151、WO 02/074726和WO 02/098878中公開(kāi)的一類化合物)。這樣的其它化合物也包括降膽固醇藥例如他汀類如辛伐他汀。這樣的其它化合物同樣包括改變腦內(nèi)Aβ的生成或處理的已知化合物(“淀粉狀蛋白改性劑”)，例如抑制Aβ分泌的化合物(包括γ-分泌酶抑制劑、β-分泌酶抑制劑、和GSK-3α抑制劑)、抑制Aβ聚集的化合物、和選擇性結(jié)合Aβ的抗體。
在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，淀粉狀蛋白改性劑可以是抑制Aβ分泌的化合物，例如γ-分泌酶抑制劑(例如在WO 01/53255、WO01/66564、WO 01/70677、WO 01/90084、WO 01/77144、WO 02/30912、WO 02/36555、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO03/093252、WO 03/093264、WO 03/093251、WO 03/093253、WO03/013506、WO 03/013527和WO 03/014075中公開(kāi)的那些)、或β-分泌酶抑制劑(例如在WO 03/037325、WO 03/030886、WO 03/006013、WO 03/006021、WO 03/006423、WO 03/006453、WO 02/002122、WO01/70672、WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WO 02/02520、WO 02/098849和WO 02/100820中公開(kāi)的那些)，或抑制形成或釋放Aβ的任何其它化合物包括在WO 98/28268、WO 02/47671、WO99/67221、WO 01/34639、WO 01/34571、WO 00/07995、WO 00/38618、WO 01/92235、WO 01/77086、WO 01/74784、WO 01/74796、WO01/74783、WO 01/60826、WO 01/19797、WO 01/27108、WO 01/27091、WO 00/50391、WO 02/057252、US 2002/0025955和US2002/0022621中公開(kāi)的那些，和也包括GSK-3抑制劑，尤其是GSK-3α抑制劑，例如鋰，其公開(kāi)在Phiel等，Nature，423(2003)，435-9中。
在該實(shí)施方案中，有利的淀粉狀蛋白改性劑為γ-分泌酶抑制劑，其中優(yōu)選的實(shí)例包括式XI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中m、Z、R1b、R1c、Ar1和Ar2的定義如同于WO 03/018543。
此類化合物可按WO 03/018543所述制備。優(yōu)選的實(shí)例包括式XIa所定義的那些化合物
和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為0或1，X為Cl或CF3，和Y為OH、OC1-6烷基、NH2或NHC1-6烷基。具體實(shí)例包括其中m為1和Y為OH的那些化合物(或其鈉鹽)，和其中m為0和Y為NH2或NHC1 -6烷基的那些化合物。
本發(fā)明該實(shí)施方案中使用的另一類優(yōu)選γ-分泌酶抑制劑為式XII所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X和R的定義如同于WO 03/093252。
X非常適宜為5-取代的-噻唑-2-基、5-取代的-4-甲基噻唑-2-基、5-取代的-1-甲基吡唑-3-基、1-取代的-咪唑-4-基或1-取代的-1，2，4-三唑-3-基。優(yōu)選地，R代表任選取代的苯基或雜芳基例如苯基、一鹵苯基、二鹵苯基、三鹵苯基、氰基苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、一鹵吡啶基和三氟甲基吡啶基，其中“鹵”是指氟或氯。尤其優(yōu)選的R-X-的身份包括5-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-3-基、5-(4-氯苯基)-1-甲基吡唑-3-基和1-(4-氟苯基)咪唑-4-基。此類化合物可通過(guò)WO 03/093252中公開(kāi)的方法制備。
此外γ-分泌酶抑制劑優(yōu)選類型包括在WO 03/093264、WO03/093251、WO 03/093253、WO 2004/039370、WO 2004/39800 WO2004/031139、WO 2005/030731、WO 2005/014553和WO 2005/101538中公開(kāi)的那些。
選擇性地，淀粉狀蛋白改性劑可以為抑制Aβ聚集的化合物。適宜的實(shí)例包括螯合劑例如氯碘羥喹(Gouras和Beal，Neuron，30(2001)，641-2)和WO 99/16741中公開(kāi)的化合物，尤其是稱為DP-109(Kalendarev等，J.Pharm.Biomed.Anal，24(2001)，967-75)。適合用于本發(fā)明的其它Aβ聚集抑制劑包括在WO 96/28471、WO 98/08868和WO 00/052048中公開(kāi)的化合物，包括稱為ApanTM的化合物(Praecis)；WO 00/064420、WO 03/017994、WO 99/59571和稱為AlzhemedTM的化合物(Neurochem)；WO 00/149281和稱為PTI-777和PTI-00703的組合物(ProteoTech)；WO 96/39834、WO 01/83425、WO01/55093、WO 00/76988、WO 00/76987、WO 00/76969、WO 00/76489、WO 97/26919、WO 97/16194、和WO 97/16191中公開(kāi)的化合物。
選擇性地，淀粉狀蛋白改性劑可以為選擇性結(jié)合Aβ的抗體。所述抗體可以為多克隆或單克隆的，但優(yōu)選為單克隆抗體，并優(yōu)選為人或人源化的抗體。優(yōu)選地，抗體能夠從生物學(xué)流體中隔離可溶性Aβ，如同WO 03/016466、WO 03/016467、WO 03/015691和WO 01/62801中所述。適宜的抗體包括人源化抗體266(WO 01/62801中所述)和WO03/016466中所述的其改良形式。
本文中使用的用語(yǔ)“聯(lián)合”要求給受治療者施用治療有效量的式I化合物和其它化合物，但不限制其實(shí)現(xiàn)的方式。因此，兩種化合物可以結(jié)合在單一劑型中，用于同時(shí)給受治療者施用，或可提供分開(kāi)的劑型用于同時(shí)或序貫給受治療者施用?？梢砸耘R近的時(shí)間內(nèi)或遠(yuǎn)距離的時(shí)間內(nèi)序貫給藥，例如一種在早晨給藥而另一種在晚上給藥。分開(kāi)的兩種化合物可按相同頻次或不同頻次給藥，例如一種一天一次而另一種一天兩次或多次。分開(kāi)的兩種化合物可按相同途徑或不同途徑給藥，例如一種口服而另一種胃腸外給藥，如果可能，優(yōu)選兩種化合物都口服給藥。當(dāng)其它化合物為抗體時(shí)，通常將與式I化合物分開(kāi)并以胃腸外給藥。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與式XI(a)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的聯(lián)合，用于治療或預(yù)防與腦內(nèi)β淀粉狀蛋白沉積相關(guān)疾病。所述使用可涉及同時(shí)或分開(kāi)給需要這種治療或預(yù)防需要的患者施用各個(gè)化合物。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體、式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和式XI(a)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，該藥物組合物為適合口服的單位劑型，例如片劑或膠囊。
實(shí)施例使用以下測(cè)定法確定式I化合物對(duì)Aβ(1-42)生成的選擇性抑制的能力基于細(xì)胞的γ-分泌酶測(cè)定接種前，用丁酸鈉(10mM)誘導(dǎo)過(guò)表達(dá)直接γ-分泌酶底物SPA4CT的人SH-SY5Y成神經(jīng)瘤細(xì)胞4小時(shí)。在96孔板上的無(wú)酚紅MEM/10％FBS、50mM HEPES、1％谷酰胺中，以35,000細(xì)胞/孔/100μl接種細(xì)胞并在37℃、5％CO2下孵化2小時(shí)。
將待測(cè)化合物稀釋到Me2SO中，以得到十個(gè)點(diǎn)劑量反應(yīng)曲線。通常將10μl的這些稀釋在Me2SO中的化合物進(jìn)一步稀釋到182μl稀釋緩沖液中(無(wú)酚紅MEM/10％FBS、50mM HEPES、1％谷酰胺)，然后將10μl各個(gè)稀釋度的溶液加到96孔板上的細(xì)胞中(產(chǎn)生0.5％的Me2SO最終濃度)。使用適當(dāng)?shù)娜苊胶鸵种苿?duì)照確定測(cè)定窗。
在37℃、5％CO2下孵化過(guò)夜后，分別將10μl和50μl培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到新鮮的Costar圓底96孔板中，分別用于檢測(cè)Aβ(40)和Aβ(42)肽。將40μl的Origen緩沖液(PBS，2％BSA，0.2％Tween-20)加到Aβ(40)的孔中，隨后向這些孔中加入25μl各個(gè)抗體預(yù)混合物Aβ(40)預(yù)混合物稀釋在Origen緩沖液的1μg/ml釕化的(ruthenylated)G2-10抗體、4μg/ml生物素化的4G8抗體Aβ(42)預(yù)混合物稀釋在Origen緩沖液的0.5μg/ml釕化的G2-11抗體、4μg/ml生物素化的4G8抗體
(生物素化的4G8抗體由Signet Pathology Ltd提供；G2-10和G2-11抗體由Chemicon提供)在4℃下，將測(cè)定板在振蕩器上孵化過(guò)夜，根據(jù)廠商技術(shù)說(shuō)明書校準(zhǔn)Origen M8分析器(Igen Inc.)。將25μl抗生蛋白鏈菌素磁珠(Dynal)預(yù)混合物(400μg/ml抗生蛋白鏈菌素珠/ml的Origen緩沖液)加至測(cè)定板中并在振蕩器上孵化15分鐘。將150μl Origen緩沖液加到各個(gè)孔中，并根據(jù)廠商技術(shù)說(shuō)明書在Origen M8分析器上將板讀數(shù)。
除去培養(yǎng)基后，根據(jù)廠商技術(shù)說(shuō)明書利用MTS(Owen氏試劑)生物還原為甲
(formazan)，通過(guò)細(xì)胞增殖比色測(cè)定法(CellTiter 96TMAQ測(cè)定，Promega)測(cè)量Aβ測(cè)定中相應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞存活力。簡(jiǎn)短地，將5μl的10x MTS/PES加到剩余的50μl的培養(yǎng)基中，然后送回培養(yǎng)器中?！?小時(shí)后在495nm處讀出光密度。
通過(guò)非線性回歸擬合分析，使用適當(dāng)?shù)能浖?例如Excel擬合)計(jì)算抑制Aβ(40)和Aβ(42)的LD50和IC50值。由相應(yīng)的Me2SO和抑制劑對(duì)照確定總信號(hào)和背景。
以上表中所列出的所有化合物都得到了抑制Aβ(1-42)的IC50值，其比抑制Aβ(1-40)相應(yīng)的IC50值至少小2倍，通常為至少小5倍，和在優(yōu)選的情況中至少小50倍。
實(shí)施例13-(4-異丙基苯基)-4-(4-(三氯甲基)苯基)苯乙酸步驟1(4-羥基-3-(4-異丙基苯基)苯基乙酸甲酯將二烷(80m1)中的(3-溴-4-羥苯基)乙酸甲酯(8.24g，33.6mmol)(根據(jù)WO 9749710制得)用4-異丙基苯基硼酸(8.2g，50mmol)和碳酸鈉飽和溶液(45ml)處理。在用氮?dú)獬龤夂螅尤隱1，1′-二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1.39g，1.7mmol)，然后將該混合物除氣。在100℃將反應(yīng)加熱18小時(shí)，冷卻至室溫并加水。用2N鹽酸中和該混合液并用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。將合并后的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5-10％乙酸乙酯的異己烷純化，得到標(biāo)題化合物(6.3g，66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.33(4H，m)，7.15(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，5.24(1H，s)，3.69(3H，s)，3.58(2H，s)，2.99-2.91(1H，m)，1.29(6H，d，J＝7.0Hz).
步驟2(4′-異丙基-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}聯(lián)苯-3-基)乙酸甲酯將溶于二氯甲烷(20ml)中的(4-羥基-3-(4-異丙基苯基)苯基乙酸甲酯(步驟1，1.42g)，5mmol)冷卻至0℃，用吡啶(489μL，6mmol)隨后用三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(929μL，5.5mmol)處理。讓攪動(dòng)的反應(yīng)混合液暖和至室溫下過(guò)夜。加水(30ml)并分離出有機(jī)層。用二氯甲烷(30ml)進(jìn)一步萃取水層，并將合并后的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用7％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到標(biāo)題化合物(1.6g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.30(7H，m)，3.72(3H，s)，3.68(2H，s)，2.99-2.91(1H，m)，1.29(6H，d，J＝6.9Hz).
步驟33-(4-異丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸來(lái)自Personal ChemistryTM的5ml反應(yīng)瓶中裝有(4′-異丙基-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}聯(lián)苯-3-基)乙酸甲酯(步驟2，0.57g，1.37mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.39g，2.05mmol)、[1，1′-二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷復(fù)合物(0.06g，0.073mmol)和正磷酸鉀(0.63g，2.74mmol)的混合物。將該瓶蓋上瓶蓋并向該混合物中加入甲苯。使用Personal Chemistry SmithTM合成器，在170℃下將該瓶加熱15分鐘，然后冷卻至室溫。黑色的混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(50ml)間分層并分離出這些相位。在兩次以上萃取后，將有機(jī)相合并、經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5-10％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到油狀的3-(4-異丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸甲酯(0.32g，57％)。
在100℃下，將3-(4-異丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸甲酯(0.32g，0.78mmol)在40％氫氧化鉀水溶液(10ml)中加熱2小時(shí)。在冷卻至室溫后，加入1N HCl以調(diào)節(jié)pH至4，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并有機(jī)相、經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用10-50％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到泡沫性的目標(biāo)化合物，其用70％甲醇水再結(jié)晶得到280mg(90％)無(wú)色固體的標(biāo)化合物。
MS(ES(M-1))397.1HNMR(360MHz，CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.33(3H，m)，7.25-7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.0Hz)，3.73(2H，s)，2.85(1H，sept，J＝6.8Hz)，1.22(6H，d，J＝6.8Hz).
實(shí)施例2-26
按照實(shí)施例1的操作，在步驟1和3中分別使用適當(dāng)?shù)姆蓟鹚酭4-B(OH)2和R3-B(OH)2，制備出下列化合物
*除非另有說(shuō)明(M-1-CO2)。
實(shí)施例273，4，5-三-(4-(三氟甲基)苯基苯乙酸向溶于醋酸(10ml)的4-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(實(shí)施例26步驟1)(930mg，3mmol)中滴加溶于醋酸(2ml)中的溴(480mg，3mmol)，并在室溫下攪動(dòng)過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合液，并通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5％乙酸乙酯的異己烷洗脫液將殘留物純化，得到3-溴-4-羥基-5-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(acetate)(925mg，79％)，白色固體。
將以上中間物轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯(triflate)，與4-(三氟甲基)苯硼酸反應(yīng)，然后使用實(shí)施例1步驟2和3的操作水解酯基得到標(biāo)題化合物MS523(ES)(M-1-CO2)。
實(shí)施例282-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2-甲基-2-丙酸將溶于四氫呋喃(5ml)中的3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯(實(shí)施例26，120mg，0.274mmol)冷卻至0℃，然后用叔丁氧鉀(0.55ml，1M的THF溶液，0.55mmol)處理。20分鐘后，滴加碘代甲烷。讓該反應(yīng)暖和至室溫并攪動(dòng)過(guò)夜。加水(5ml)，然后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取反應(yīng)混合液。將合并后的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到二甲基化的酯(90mg)。在100℃下，在40％氫氧化鉀(2ml)/二烷(2ml)的混合液中將其加熱水解18小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用2N鹽酸酸化，然后用二氯甲烷(30ml)萃取。蒸發(fā)后，將化合物通過(guò)質(zhì)量-觸發(fā)(mass-triggered)的HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(27mg，22％)，MS407(ES(M-1-CO2))。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.69(6H，s)，7.21-7.26(4H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.8-7.54(5H，m)ppm.
實(shí)施例292-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2-(2-丙烯基)-4-戊烯酸制備如同實(shí)施例28中所述，使用烯丙基溴化物代替碘甲烷。MS459(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例303，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2，2-二氟醋酸制備如同實(shí)施例28中所述，使用六甲基二硅基疊氮鈉(sodiumhexamethyldisilazide)作為堿和N-氟苯磺酰亞胺作為親電子試劑。MS415(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例311-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)環(huán)戊烷-1-羧酸制備如同實(shí)施例28中所述，使用1，4-二碘代丁烷代替碘甲烷。MS433(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例322-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2-(丙基)-4-戊酸將溶于乙醇(10ml)的2-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2-(2-丙烯基)-4-戊烯酸(實(shí)施例29，90mg)用5％的在碳上的鈀處理并在37psi下，使用Parr裝置氫化20分鐘。濾過(guò)，然后蒸發(fā)，得到白色固體標(biāo)題化合物(60mg，66％)。
MS(ES(M-1-CO2))463.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.94-0.97(6H，tr.，J＝7.2Hz)，1.18-1.26(4H，m)，1.99-2.12(4H，m)，7.22-7.23(4H，m)，7.36-7.51(7H，m)ppm.
實(shí)施例332-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2-甲基丙酸將溶于四氫呋喃(5ml)中的3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)苯乙酸(實(shí)施例28)(170mg，0.4mmol)冷卻至-78C。用正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，0.65ml，1mmol)處理混合物，在加入第二等當(dāng)量的堿(the secondequivalent of base)時(shí)形成深紅色。20分鐘后，滴加碘代甲烷(32μL，0.5mmol)。讓該反應(yīng)暖和至室溫下過(guò)夜。加水(5ml)，隨后加2N鹽酸(10ml)。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取反應(yīng)混合液，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)和蒸發(fā)。將殘留物通過(guò)質(zhì)量-觸發(fā)的HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(42mg，24％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.6(3H，d，J＝7.2Hz)；3.86(1H，quart.，J＝7.2Hz)，7.20-7.26(4H，m)，7.38-7.50(7H，m)ppm.
實(shí)施例342-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)己酸制備如同實(shí)施例33中所述，使用碘代丁烷代替碘甲烷。MS435(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例352-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-3-苯基丙酸制備如同實(shí)施例33中所述，使用芐基溴代替碘甲烷。MS469(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例364-(苯基乙炔基)-3-(4-異丙基苯基)苯乙酸使用Personal Chemistry Smith合成器，在180℃下，在三乙胺(2ml)中，將(4′-異丙基-6-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧}聯(lián)苯-3-基)乙酸甲酯(實(shí)施例1步驟2)，(416mg，1mmol)，苯乙炔(204mg，2mmol)，四(三苯基膦)鈀(0)58mg，0.05mmol)，三苯基膦(26.2mg，0.1mmol)和碘化亞銅(I)(19.5mg，0.1mmol)加熱10分鐘，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合液在乙酸乙酯(20ml)和水(30ml)間分層。用2N鹽酸(30ml)和鹽水(30ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)和蒸發(fā)。在二氧化硅上使用1％乙酸乙酯的異己烷洗脫液的快速色譜法后，用二烷(3ml)溶解剩余物，并用溶于水(3ml)中的氫氧化鋰(100mg)處理，然后在室溫下攪動(dòng)過(guò)夜。用2N鹽酸(5ml)將反應(yīng)酸化，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)和蒸發(fā)。將殘留物通過(guò)質(zhì)量-觸發(fā)的HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(20mg，6％)，MS309(ES(M-1-CO2))。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝7.0Hz)，2.98(1H，sept.，J＝7.0Hz)，3.72(2H，s)，7.26-7.39(7H，m)，7.52-7.62(5H，m)ppm.
實(shí)施例374-(4-(三氟甲基)苯基乙炔基)-3-(4-異丙基苯基)苯乙酸制備如同實(shí)施例36中所述，使用4-(三氟甲基)苯乙炔代替苯乙炔。MS377(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例383-(4-異丙基苯基)-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯乙酸將在二氯甲烷(50ml)中的(4-羥基-3-(4-異丙基苯基))苯基乙酸甲酯(實(shí)施例1，步驟1，1.42g，5mmol)、活化分子分子篩粉末(1.5g)、醋酸銅(II)(908mg，5mmol)和4-三氟甲基苯硼酸用三乙胺處理。在室溫下將反應(yīng)混合液攪動(dòng)過(guò)夜，濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用1-5％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到3-(4-異丙基苯基)-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基乙酸甲酯(140mg)。將該酯(100mg)溶解在40％氫氧化鉀溶液(1ml)和1，4-二烷(2ml)的混合液中，在100℃加熱18小時(shí)，冷卻至室溫，用2N鹽酸酸化，然后用二氯甲烷萃取，得到標(biāo)題化合物(78mg)。MS(ES(M-1))413。
1H-NMR(500MHz CDCl3)d(ppm))7.48(d，2H，J＝8.7Hz)，7.41-7.37(m，3H)，7.27-7.24(m，1H)7.19(d，2H，J＝8.2Hz)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，6.95(d，2H，J＝8.6Hz)，3.71(s，2H)，2.91-2.85(m，1H)，1.23(d，6H，J＝6.9Hz).
實(shí)施例393-(4-異丙基苯基)-4-(4-三氟甲基苯甲氧基)苯乙酸將在DMF(10ml)中的(4-羥基-3-(4-異丙基苯基))苯基乙酸甲酯(實(shí)施例1，步驟1，569mg，2mmol)用碳酸鉀(553mg，4mmol)處理。10分鐘后，加入DMF(1ml)中的4-三氟甲基芐基溴。攪動(dòng)18小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)，然后將殘留物在水(30ml)和乙酸乙酯(50ml)之間分層。用乙酸乙酯(50ml)進(jìn)一步萃取水層。將合并后的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到3-(4-異丙基苯基)-4-(4-三氟甲基苯甲氧基)苯基乙酸甲酯(670mg)。將該酯(200mg))溶解在40％氫氧化鉀溶液(1.5ml)和1，4-二烷(0.75ml)的混合液中，在100℃加熱18小時(shí)，冷卻至室溫，用2N鹽酸酸化，然后用二氯甲烷萃取。用乙酸乙酯∶異己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(50mg)。MS(ES(M-I))413。
1H NMR(500MHz CDCl3)d(ppm)7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.3-7.24(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，5.11(2H，s)，3.64(2H，s)，2.99-2.93(1H，m)，1.30(6H，d，J＝6.8Hz).
實(shí)施例404-(4-甲基-1-戊氧基)-3-(4-三氟甲基)苯基)苯乙酸制備如同實(shí)施例39中所述，但使用4-甲基-1-戊基碘化物代替4-三氟甲基芐基溴。MS379(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例414-(1-(4-苯基)哌嗪基)-3-(4-三氟甲基)苯基)苯乙酸將二烷(60ml)中的3-溴-4-氟乙酰苯(4.34g，20mmol)用4-三氟甲基苯基硼酸(5.3g，30mmol)和碳酸鈉飽和溶液(30ml)處理。在用氮?dú)獬龤夂?，加入[1，1′-二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(816mg，1mmol)，然后將該混合物除氣。在100℃將反應(yīng)加熱18小時(shí)，冷卻至室溫并加水(50ml)。用乙酸乙酯(4×50ml)萃取該混合液。將合并后的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到3-(4-(三氟甲基)苯基-4-氟乙酰苯(4.6g，81％)。將該中間物(847mg，3mmol)、碳酸鉀(415mg，3mmol)和苯基哌嗪(383mg，3.6mmol)在DMSO(3ml)中95℃下加熱18小時(shí)。該混合物在水(15ml)和乙酸乙酯(35ml)之間分層。用鹽水(15ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用10％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(1-4-苯基)哌嗪基乙酰苯(160mg，13％)。
將該化合物(141m，0.33mmol)用硫(27mg，0.83mmol)和嗎啉(174uL，2mmol)處理，使用Emrys Optimiser微波合成器在170℃下加熱該混合物10分鐘，然后冷卻至室溫。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用20％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化該粗制混合物，得到4-{2-[6-(4-苯基哌嗪-1-基)-4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-3-基]乙硫基}嗎啉(142mg，81％)。
將乙醇(15ml)中的這種硫代酰胺(50mg，0.095mmol)用4N氫氧化鈉處理，回流加熱過(guò)夜。除去溶劑，然后用2N鹽酸處理殘留物。加入水(5ml)并用含甲醇的二氯甲烷萃取。將合并后的有機(jī)物蒸發(fā)，然后通過(guò)質(zhì)量-觸發(fā)的HPLC純化，得到三氟醋酸鹽的標(biāo)題化合物(7.5mg，14％)MS441(ES(M+1))。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.25(4H，m，br.)，3.39(4H，m，br.)，3.66(2H，s)，7.12-7.52(8H，m)，7.68-7.73(4H，m)ppm.
實(shí)施例423，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酸來(lái)自Personal Chemistry的5ml反應(yīng)瓶中裝有3，4-二氯苯甲酸(191mg，1mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.57g，3mmol)、[1，1′-二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(41mg，，0.05mmol)和正磷酸鉀(848mg，4mmol)的混合物。將該瓶蓋上瓶蓋并向該混合物中加入甲苯。使用PersonalChemistry Smith的合成器，在170℃下將該瓶加熱15分鐘，然后冷卻至室溫。將混合物通過(guò)Hyflo濾過(guò)，蒸發(fā)。通過(guò)質(zhì)量-觸發(fā)的HPLC純化該化合物，得到標(biāo)題化合物，(11.8mg，3％)，MS409(ES(M-1))。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26-7.27(4H，m)，7.53-7.56(5H，m)，8.18-8.21(2H，m)ppm.
實(shí)施例43
3-(4-異丙基苯基)-4-4-(三氟甲基)苯基)苯基丙酸使用實(shí)施例1的操作制備，但從3-(3-溴-4-羥苯基)丙酸甲酯開(kāi)始。無(wú)色固體，MS411(ES(M-1))。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.45(d，2H J＝8.2Hz)，7.22-7.33(m，5H)，7.08(d，2H，J＝8.0Hz)，7.02-7.00(d，2H，J＝8.0Hz)，3.05(t，2H，J＝7.7Hz)，2.90-2.81(m，1H)，2.77(t，2H，J＝7.7Hz)，1.23(d，6H J＝6.9Hz)ppm.
實(shí)施例442，3-二-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶基-6-乙酸步驟1-2，3-二-(4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基吡啶制備如同實(shí)施例1步驟1中所述，使用3-溴-2-氯-6-甲基吡啶和4-(三氟甲基)苯硼酸。MS382(ES(M+1))。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2.68(3H，s)，7.25-7.28(3H，m)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51-7.55(4H，m)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)ppm.
步驟2在-20℃下，氮?dú)庀?，向二異丙?1.76mL，12.6mmol)的無(wú)水THF(10mL)溶液中滴加正丁基鋰(7.5mL的1.6M的己烷溶液，12mmol)。攪動(dòng)5分鐘后，將溶液冷卻至-78℃，然后5分鐘內(nèi)加入2，3-二-(4-(三氟甲基)苯基)-6甲基吡啶(步驟1)(2.18g，5.7mmol，溶解在2mL THF中)。將該深藍(lán)色溶液攪動(dòng)1小時(shí)，然后1分鐘內(nèi)加入碳酸二甲酯(0.97mL，11.4mmol)。除去冷浴，在0℃下再繼續(xù)攪動(dòng)1小時(shí)，然后加入氯化銨飽和水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)將反應(yīng)淬滅。形成分離相，將水相萃取兩次。將合并后的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5％-10％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到1.4g(56％)黃色油的2，3-二-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶基-6-乙酸甲酯，MS439(ES(M+1))。
將該甲基酯(0.28g，0.64mmol)溶解在THF(4mL)中，加入水(2mL)，隨后接著加入氫氧化鋰(70mg；2.92mmol)。將該混合物在70℃下加熱15小時(shí)后，冷卻至室溫，然后傾入乙酸乙酯/1N HCl(20ml/4ml)的混合液。形成分離相，將水相用乙酸乙酯萃取兩次(每次20ml)。將合并后的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后使其吸附在硅膠上。通過(guò)快速色譜法(50％乙酸乙酯的異己烷)純化，得到0.22g(81％)無(wú)色固體的目標(biāo)化合物，MS426(ES(M+1))。
1H NMR(360MHz，DMSO)δ3.54(2H，s)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47-7.50(3H，m)，7.64-7.70(4H，m)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)ppm.
實(shí)施例452，3-二-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶基-5-乙酸制備如同實(shí)施例44中所述，從3-溴-2-氯開(kāi)始-5-甲基吡啶開(kāi)始，并在去質(zhì)子化步驟中使用1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(2當(dāng)量)作為共溶劑。無(wú)色固體，MS426(ES(M+1))。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ3.76(2H，s)，7.27(2H，d，J＝7.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51-7.57(4H，m)，7.73(1H，d，J＝1.9Hz)，8.71(1H，d，J＝1.9Hz)ppm.
實(shí)施例46-54的制備是按照實(shí)施例33的操作，使用適當(dāng)?shù)牡獯檠苌锎娴饧淄?，和使用二異丙氨基鋰代替丁基鋰?br>實(shí)施例462-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)己酸MS435(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例472-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)丁酸MS407(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例482-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)戊酸MS421(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例492-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-3-甲基丁酸MS421(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例502-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-4-甲基戊酸MS435(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例512-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-3-環(huán)丙基丙酸MS433(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例522-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-5，5，5三氟戊酸MS475(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例532-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-6-氯己酸MS513(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例542-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-4-甲基戊-4-烯酸MS433(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例553-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2，4-二(三氟甲基)苯基)苯乙酸其制備是按照實(shí)施例1的操作，在步驟1中使用4-(三氟甲基)苯基硼酸，和在步驟3中使用2，4-二(三氟甲基)苯基硼酸MS447(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例563-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸其制備是按照實(shí)施例1的操作，在步驟1中使用4-(三氟甲基)苯基硼酸，和在步驟3中使用2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸。
實(shí)施例573-(2，4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸步驟13-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)甲苯氮?dú)庀?，?-溴-4-碘甲苯(14g；47.15mmol)和4-(三氟甲基)苯硼酸(9.85g；51.8mmol)的1，4-二烷(100ml)和碳酸鈉飽和溶液(40ml)中加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)氯化物(1.73g；2.36mmol)。將反應(yīng)混合液在80℃加熱18小時(shí)，用水和乙酸乙酯稀釋并通過(guò)hyflo過(guò)濾。分離過(guò)濾液，合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥濾過(guò)和在減壓下蒸發(fā)，得到油。將該油吸附在二氧化硅上，然后使用異己烷洗脫液通過(guò)快速色譜法將其純化。合并適當(dāng)?shù)牟糠植⒃跍p壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
步驟23-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸甲酯在-20℃下，向二異丙胺(6.4221g 8.944ml；63.4662mmol)的THF(100ml)溶液中加入1.6M正丁基鋰溶液(39.6mls 63.47mmol)。在加入完成時(shí)，將反應(yīng)混合液攪動(dòng)10分鐘，然后冷卻至-78℃。加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫2(1H)-嘧啶酮(8.13g 7.675ml；63.47mmol)，隨后滴加3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)甲苯(7.6g；24.1172mmol)的THF溶液。在-78℃攪動(dòng)一小時(shí)后，滴加碳酸二甲酯(4.345g 4.061ml；48.2344mmol)。在加入完成時(shí)，讓反應(yīng)混合液溫暖至0℃并攪動(dòng)一小時(shí)。加入氯化銨溶液使反應(yīng)混合液淬滅，用乙酸乙酯萃取，然后將合并后的乙酸乙酯萃取物用2N鹽酸、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)，然后在減壓下蒸發(fā)得到油。使用異己烷-異己烷/乙酸乙酯(10∶1)的洗脫液通過(guò)快速色譜法將該油純化。合并適當(dāng)?shù)牟糠植⒃跍p壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
步驟33-(2，4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸甲酯向3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸甲酯(.5g；1.34mmol)和2，4-二(三氟甲基)苯硼酸(.52g；2.00mmol)的1，4-二烷(4ml)和碳酸鈉飽和溶液(1ml)中加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)氯化物(0.049g；0.067mmol)。在微波反應(yīng)器中170℃下，將反應(yīng)混合液加熱十五分鐘，然后傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥濾過(guò)，然后在減壓下蒸發(fā)得到油。將該油吸附在二氧化硅上，然后使用梯度洗脫的異己烷至異己烷/乙酸乙酯(10∶1)的洗脫液通過(guò)快速色譜法將其純化。合并適當(dāng)?shù)牟糠植⒃跍p壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量＝0.5g。
步驟43-(2，4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸其制備是在實(shí)施例1步驟3描述的條件下，將來(lái)自步驟3酯水解。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.75(2H，s)，7.17-7.20(3H，m)，7.26(2H，m)7.41-7.48(4H，m)，7.60(1H，d，J＝8.7Hz)7.94(1H，s)ppm.
MS(ES(M-H-CO2)＝447實(shí)施例583-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸按實(shí)施例1步驟3下所述，將實(shí)施例57步驟2的產(chǎn)物水解。在微波反應(yīng)器中170℃下，將該合成的酸(0.2g；0.557mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)苯硼酸(0.19g；0.84mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)氯化物(0.0407g；0.05569mmol)在1，4-二烷(4ml)和碳酸鈉飽和(1ml)加熱十五分鐘。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合液并通過(guò)相分離筒(cartridge)。合并二氯甲烷萃取物，在減壓下蒸發(fā)，并將該剩余物吸附在二氧化硅上，然后使用異己烷-乙酸乙酯的梯度洗脫的快速色譜法將其純化。合并適當(dāng)?shù)牟糠植⒃跍p壓下蒸發(fā)，得到固體。用乙腈研磨該固體，濾過(guò)收集并干燥，產(chǎn)量＝38mgs。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.76(2H，s)，7.20-7.27(5H，m)，7.40-7.48(5H，m)，7.60(1H，s)ppm.
MS(ES(M-H-CO2)＝413
實(shí)施例592-(3-(4-(三氟甲基)苯基-4-(2，4-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基戊酸其制備是從實(shí)施例55的產(chǎn)物開(kāi)始，按實(shí)施例33中所述的方法，使用1-碘-2-甲基丙烷代替碘甲烷，和使用二異丙氨基鋰(lithiumdiisopropylamide)作為堿代替丁基鋰。
MS503(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例602-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)苯基)-4-甲基戊酸其制備是從實(shí)施例56的產(chǎn)物開(kāi)始，按實(shí)施例33中所述的方法，使用1-碘-2-甲基丙烷代替碘甲烷，和使用二異丙氨基鋰作為堿代替丁基鋰。
MS469(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例612-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)苯基)-4-甲基戊-4-烯酸其制備是從實(shí)施例56的產(chǎn)物開(kāi)始，按實(shí)施例33中所述的方法，使用3-溴-2-甲基丙烯代替碘甲烷，和使用二異丙氨基鋰作為堿代替丁基鋰。
MS467(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例622-(3-(2，4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)戊酸其制備是從實(shí)施例57的產(chǎn)物開(kāi)始，按實(shí)施例33中所述的方法，使用溴丙烷代替碘甲烷MS(ES(M-H-CO2)＝489實(shí)施例63
3-(2，4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-4-甲基-2-戊酸其制備是從實(shí)施例57的產(chǎn)物開(kāi)始，按實(shí)施例33中所述的方法，使用1-溴-3-甲基丁烷代替碘甲烷MS(ES(M-H-CO2)＝503實(shí)施例643-(2，4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)環(huán)戊烷-1-羧酸其制備是從實(shí)施例57的產(chǎn)物開(kāi)始，按實(shí)施例28中所述的方法，使用1，4-二碘丁烷代替碘甲烷。
MS(ES(M-H-CO2)＝501實(shí)施例65α-異丙氧基-3，4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸步驟1α-重氮基-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)乙酸甲酯向在冰/鹽浴冷卻至-10℃的3，4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸甲酯(2g；4.5625mmol)和4-乙酰胺基苯磺酰疊氮(1.0961g；4.5625mmol)的乙腈(10ml)中，滴加1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.7641g 0.749ml；5.01875mmol)。讓反應(yīng)混合液預(yù)熱至室溫并攪動(dòng)過(guò)夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，讓剩余物在乙醚和碳酸鈉溶液間分層。合并乙醚萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并在減壓下蒸發(fā)得到油。使用異己烷/乙酸乙酯(25∶1)的洗脫液通過(guò)快速色譜法將該油純化。合并適當(dāng)?shù)牟糠植⒃跍p壓下蒸發(fā)，得到固體。
步驟2α-異丙氧基-3，4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸回流下，向異丙醇和二水合乙酸銠(II)二聚體二水合物(46.3273mg；0.096915mmol)的溶液中，滴加來(lái)自步驟1的重氮基衍生物(0.3g；0.6461mmol)的甲苯溶液。進(jìn)一步將反應(yīng)混合液回流十五分鐘，然后加入氫氧化鈉并將反應(yīng)混合液再回流加熱2h。減壓下蒸發(fā)溶劑，用2N HCl酸化剩余物。用乙酸乙酯萃取該溶液，再將合并后的萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)，然后在減壓下蒸發(fā)得到油。將油溶解在DMSO中，通過(guò)質(zhì)量指示的HPLC純化。合并適當(dāng)?shù)牟糠植⒃跍p壓下蒸發(fā)，得到油。用二氯甲烷萃取該油，合并二氯甲烷萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)，然后在減壓下蒸發(fā)得到油，將其用己烷研磨得到固體。濾過(guò)收集該固體，用己烷洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.65(6H，m)3.70(1H，m)，7.31-7.35(4H，m)，7.46-7.51(2H，m)，7.57-7.65(5H，m)ppm.
MS(ES(M-H)＝481實(shí)施例661-(3，4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯基)環(huán)丁烷-1-羧酸步驟11-氟-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯將在二烷(150ml)中的2-溴-4-氟碘苯(15.5g，51.5mmol)用4-(三氟甲基)苯硼酸(28.5g，150mmol)，隨后用碳酸鈉飽和溶液(100ml)處理。反應(yīng)混合液用氮?dú)獬龤?，加入[1，1′-二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.04g，2.5mmol)并將反應(yīng)混合液除氣。在100℃將反應(yīng)加熱18小時(shí)，冷卻至室溫，然后加水(50ml)。通過(guò)Hyflo過(guò)濾反應(yīng)混合液，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。將合并后的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用0-2％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到1-氟-(3，4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯(17.2g，87％)。
步驟21-(3，4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯基環(huán)丁烷-1-腈在環(huán)境溫度下，向1-氟-(3，4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯(3.71g，9.65mmol)和環(huán)丁烷腈(3.13g，39mmol)的甲苯(10ml)混合液中，滴加六甲基二硅基疊氮鉀(30ml，0.5M的甲苯溶液，15mmol)。在85℃將混合液加熱18小時(shí)。加水(50ml)，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。將合并后的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5-10％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到1-(3，4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯基環(huán)丁烷-1-腈(2.3g)。
步驟3在95℃下，將在水(2ml)/乙醇(18ml)中的1-(3，4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯基環(huán)丁烷-1-腈(1.2g)和氫氧化鉀(2g)加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合液蒸發(fā)，用鹽酸(5N)酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)質(zhì)量-觸發(fā)的HPLC純化得到標(biāo)題化合物(460mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)d 1.92-2.00(1H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.28-2.65(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，7.21-7.26(4H，m)，7.36(1H，s)，7.40-7.46(2H，m)，7.49(4H，dd，J＝3.8，8.0Hz)ppm.
MS419(ES(M-1-CO2)).
實(shí)施例671-(3，4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯基-3-甲基環(huán)丁烷-1-羧酸(順式和反式異構(gòu)體)制備認(rèn)同實(shí)施例66，使用3-甲基環(huán)丁烷腈代替環(huán)丁烷腈。獲得順式和反式兩種異構(gòu)體。
MS433(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例683-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸步驟14-氨基-3-碘苯基乙酸乙酯將4-氨基苯基乙酸乙酯(21.2g，0.12mol)溶解在乙腈(100ml)中，隨后加入碳酸氫鈉(20g，0.24mol)和水(200ml)。將混合物冷卻至℃，將碘(31g，0.12mol)分5次30秒內(nèi)加入，同時(shí)劇烈地?cái)噭?dòng)。將該黑色反應(yīng)混合液再攪動(dòng)15小時(shí)，同時(shí)將其暖和至室溫。加水，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。將合并后的有機(jī)萃取物用水、硫代硫酸鈉飽和溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)，然后使其吸附在硅膠上。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5-10％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到紅色油的標(biāo)題化合物(21.5g，59％)。
步驟24-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸乙酯向20ml二烷中加入4-氨基-3-碘苯基乙酸乙酯(2.72g，8.9mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(2.54g，13.3mmol)、[1，1′-二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(0.37g，0.45mmol)和2M碳酸鈉水溶液(9ml，18mmol)。將燒瓶除氣，100℃下加熱12小時(shí)，冷卻至室溫。黑色混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分層，并分離相層。兩次以上萃取后，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5-10％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到油的目標(biāo)化合物。
步驟34-碘-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸乙酯將4-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸乙酯(53.1g，0.164mol)溶解在400ml乙醚中，室溫下，加入鹽酸(4M二烷溶液60ml，0.24mol)。讓反應(yīng)冷卻15分鐘至室溫，加入異己烷直到溶液變渾濁為止。讓混合液結(jié)晶1小時(shí)，然后過(guò)濾得到固體，用異己烷洗滌，在燒結(jié)物(sinter)上干燥以提供55g(93％)的淺玫瑰色固體。將獲得的氫氯化物(27.8g，77.4mmol)混懸于300ml濃鹽酸中，冷卻至0℃。滴加入亞硝酸鈉(5.4g，78mmol)水(40ml)溶液，并在相同的溫度下讓多相反應(yīng)另進(jìn)行10分鐘。然后滴加入碘化鉀(38g，0.23mol)水(150ml)溶液，同時(shí)讓溫度保持在0℃。將溫度升高至室溫并讓黑色混合液攪動(dòng)過(guò)夜，最后將其傾至冰水上淬滅。用乙酸乙酯萃取(3×100ml)產(chǎn)物，然后將合并后的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5-10％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到油的目標(biāo)化合物(27g，80％)。
步驟4
4-碘-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸使用實(shí)施例1步驟3所述的操作將步驟3的酯水解，通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用100％乙酸乙酯洗脫液純化，得到黃色固體目標(biāo)化合物(6.0g，19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.63(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.1，1.9Hz)，7.19(1H，d，J＝1.9Hz)，7.44(2H，d，J＝7.8Hz)，7.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)ppm.
步驟52-(1-丙基)-4-三氟甲基苯基硼酸-頻哪醇酯在室溫下，將4-溴代三氟甲苯(Bromobenzotrifluoride)(35ml，0.25mol)溶解在100ml三氟甲磺酸(triflic acid)中。5分鐘內(nèi)分部分地加入N-碘代琥珀酰亞胺(59g，0.26mol)。在室溫下，將深色的混合液另攪動(dòng)15小時(shí)。將反應(yīng)混合液置于冰(300g)上，在冰溶化后，用3份(100ml)乙醚萃取水相。合并有機(jī)相，用飽和碳酸鈉、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。濾過(guò)并蒸發(fā)溶劑后，真空(0.25mbar)下蒸溜剩余的液體，得到澄清液體4-溴-3-碘代三氟甲苯(iodobenzotrifluoride)(85g，85％)，沸點(diǎn)62-64℃。
在氮?dú)庀拢覝?，?00ml氯化鋅(0.5M THF溶液，0.1mol)中加入正丙基鎂氯化物(50ml的2M THF溶液，0.1mol)。在50℃下將混懸液加熱4小時(shí)，再冷卻至室溫。室溫下，加入4-溴-3-碘代三氟甲苯(35g，0.1mol)、[1，1′-二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(3.66g，5mmol)、和碘化銅(I)(1.12g，5.8mmol)，然后將反應(yīng)另攪動(dòng)3小時(shí)。加水并用2N鹽酸中和該混合液，然后用乙醚萃取(5×100ml)。將合并后的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。在真空(57mbar)下蒸溜剩余的液體，得到4∶1的4-溴-3-(1-丙基)三氟甲苯與原料的混合物(15g)，為澄清的液體，沸點(diǎn)112-114℃。
在氮?dú)庀拢瑢?-溴-3-(1-丙基)三氟甲苯(3.55g，13.3mmol)溶解在THF(30ml)中，冷卻至-75℃。1分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(9.1ml的1.6M己烷溶液，14.5mmol)，然后在相同的溫度將生成的橙色溶液攪動(dòng)5分鐘。滴加2-丙氧基頻哪醇硼酸酯(3ml，14.6mmol)并將生成的溶液暖和至室溫，再攪動(dòng)3小時(shí)。加水，用乙醚(3×20ml)萃取混合液。將合并后的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(4g)，為橙色糖漿，用于下一個(gè)步驟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(12H，s)，1.58-1.59(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.7Hz)，7.39-7.40(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)ppm.
步驟63-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸來(lái)自Personal ChemistryTM的5ml反應(yīng)瓶中裝有步驟4的產(chǎn)物(406mg，1mmol)、步驟5的產(chǎn)物(628mg，2mmol)、[1，1′-二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷復(fù)合物(0.041g，0.05mmol)、二烷(2ml)和碳酸鈉飽和溶液(1.5ml)的混合液。使用Personal Chemistry SmithTM合成器，在170℃下將該瓶加熱15分鐘，然后冷卻至室溫?；旌衔镌邴}酸(2N，15ml)和乙酸乙酯(20ml)間分層并分離出這些相位。在一次以上萃取后，將有機(jī)相合并、經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)質(zhì)量-觸發(fā)的HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(30mg)。
MS421(ES(M-1-CO2))。
實(shí)施例693-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-疊氮基-4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸步驟13-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸乙酯使用Personal Chemistry SmithTM合成器，在160℃下將2-溴-5-(三氟甲基)苯胺(240mg，1mmol)、二(頻哪醇基)(pinacolato)二硼(305mg，1.2mmol)、醋酸鉀(295mg，3mmol)和[1，1′-二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷復(fù)合物(50mg)的二烷混合液加熱15分鐘，然后冷卻至室溫。向含有實(shí)施例68步驟3的產(chǎn)物(1mmol)、[1，1′-二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷復(fù)合物(50mg)和碳酸鈉飽和溶液(2ml)的瓶中，加入該反應(yīng)混合液。使用Personal Chemistry SmithTM合成器，在170℃下將該瓶加熱15分鐘，然后冷卻至室溫?；旌衔镌邴}酸和乙酸乙酯間分層并分離出這些相位。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相合并、經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5-10％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到標(biāo)題化合物(112mg)。
步驟23-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-疊氮基-4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸乙酯將于三氟乙酸(5ml)中的步驟1的產(chǎn)物(233mg，0.5mmol)冷卻至0℃，然后用亞硝酸鈉(35mg，0.5mmol)處理。1小時(shí)后再加入亞硝酸鈉(35mg，0.5mmol)。1小時(shí)后加入疊氮化鈉(65mg，1mmol)。讓反應(yīng)暖和至室溫1小時(shí)，然后在室溫?cái)噭?dòng)1小時(shí)。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取該混合物。將合并后的有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用10％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到標(biāo)題化合物(130mg)。
步驟33-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-疊氮基-4-三氟甲基)苯基)苯乙酸將二烷中來(lái)自步驟2的酯(50mg)用40％氫氧化鉀溶液(0.5ml)處理，然后在100℃加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用鹽酸(2N)酸化，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)質(zhì)量-觸發(fā)的HPLC純化得到標(biāo)題化合物(24mg)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)d 3.78(2H，s)，7.21-7.34(6H，m)，7.38(1H，s)，7.42(1H，d，J＝7.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)ppm.
MS392(ES(M-1-CO2-N2)).
實(shí)施例702-[4-(2-疊氮基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基]-4-甲基戊酸步驟12-[4-碘-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基]-4-甲基戊酸甲酯如同實(shí)施例69步驟3，將4-碘-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸乙酯(實(shí)施例68步驟3)水解得到相應(yīng)的酸。烷基化如同實(shí)施例33所述，使用1-碘-2-甲基丙烷代替碘甲烷，和使用二異丙氨基鋰作為堿代替丁基鋰，得到2-[4-碘-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基]-4-甲基戊酸。在0℃下，THF中，將該酸(1.59g，3.45mmol)用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M的己烷溶液，5ml，10mmol)處理。40分鐘后，加入水(10ml)，并讓氮?dú)庖绯?。用乙酸乙?2×40ml)萃取該混合物。將合并后的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用0-2％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到標(biāo)題化合物。
步驟2-4按實(shí)施例69的操作，將步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)d 0.97(6H，d，J＝6.6Hz)，1.55-1.65(1H，m)1.73-1.79(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，3.80(1H，t，J＝7.7Hz)，7.21-7.31(6H，m)，7.40(1H，s)，7.45-7.49(3H，m)ppm.
MS448(ES(M-1-CO2-N2)).
實(shí)施例714-(4-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)戊-1-烯-1-基)-3-(4-(三氟甲基苯基)苯乙酸步驟13-甲基-1-(三丁基錫)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-丁烯將4-碘代三氟甲苯(11.587g 42.6mmol)溶解在吡咯烷(130ml)中，然后將溶液真空除氣，置于氮?dú)庀?。加入?三苯基膦)鈀(O)(1.39g，1.2mmol)，隨后加入4-甲基-1-戊炔(10ml，85mmol)。在室溫下，將反應(yīng)攪動(dòng)3.5小時(shí)。加入碘化銅(I)(436mg，2.29mmol)，將反應(yīng)預(yù)熱，然后攪動(dòng)1天。加入氯化銨飽和溶液(300ml)，隨后用醚(5×70ml)萃取。將合并后的有機(jī)萃取物用1.7M鹽酸(3×30ml)，然后用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，形成油，在75-78℃和2mm Hg下蒸餾油，得到4-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊炔8g(83％)。
將上述的炔烴(7.08g，31.3mmol)溶解在THF(50ml)，然后加入二(三苯基膦基)二氯鈀(II)(1g，1.4mmol)。將混合物脫氣三次，然后在室溫下滴加氫化三丁錫。在將黑色溶液攪動(dòng)4小時(shí)，然后置于水上。用3份(100ml)乙醚萃取產(chǎn)物，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。濾過(guò)并蒸發(fā)溶劑后，真空(0.05mbar)下蒸溜剩余的液體，得到澄清液體的標(biāo)題化合物(13.5g，83％)，沸點(diǎn)125℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.85-1.65(34H，m)，1.89(1H，t，J＝7.0Hz)，5.81(1H，t，J＝7.0Hz)，7.00(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)ppm.
步驟2將4-碘-3-(4-三氟甲基苯基)苯基乙酸乙酯(實(shí)施例68步驟3，2.05g，4.7mmol)、3-甲基-1-(三丁基錫)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-丁烯(步驟1，3.67g，7.1mmol)、三(二苯亞甲基)二鈀(O)(0.15g，0.16mmol)、三苯胂(0.16g，0.52mmol)碘化銅(I)(0.09g，0.47mmol)溶解在DMF中。將溶液脫氣三次，然后在90℃加熱15小時(shí)。黑色的混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(50ml)間分層并分離出這些相位。在兩次以上萃取后，將有機(jī)相合并、經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用5-10％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到油狀的4-(4-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)戊-1-烯-1-基)-3-(4-(三氟-甲基)苯基)苯基乙酸乙酯(1.02g，41％)。
將該酯(1.02g，1.9mmol)溶解在5ml乙醇中，然后加入氫氧化鉀(1g，17.8mmol)和水(0.5ml)。將混合液在100℃加熱12小時(shí)。冷卻至室溫后，加入1N HCl至pH為4，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。將有機(jī)相合并、經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法在二氧化硅上使用10-50％乙酸乙酯的異己烷洗脫液純化，得到0.8g(83％)無(wú)色油的標(biāo)化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0.83(6H，d，J＝6.4Hz)，1.59-1.66(1H，m)，2.02(2H，d，J＝6.9Hz)，3.69(2H，s)，5.89(1H，t，J＝7.4Hz)，6.79(2H，d，J＝7.7Hz)，7.10-7.12(3H，m)，7.24(2H，d，J＝7.2Hz)，7.37-7.40(4H，m)，10.17(1H，s，br.)ppm.
MS(ES (M-1-CO2))461.
實(shí)施例72
4-[二(3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸將在乙腈(50ml)中的4-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例68步驟2和3)(1.08g，3mmol)用碳酸鉀(1.66g，12mmol)處理。10分鐘后，加入過(guò)量的1-溴-3-甲基丁-2-烯。將反應(yīng)混合液在60℃加熱18小時(shí)。將混合液蒸發(fā)，得到粗制的酯(1.37g)。將在二烷(10ml)中的該酯(0.86g)用40％氫氧化鉀溶液(5ml)處理，然后在100℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用鹽酸(2N)中和，然后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。將合并后的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥、濾過(guò)和蒸發(fā)。通過(guò)質(zhì)量-觸發(fā)的HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(144mg)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)d 1.48(6H，s)，1.67(6H，s)，3.69(2H，s)，3.84(4H，d，J＝7.0Hz)，5.03(2H，t，J＝7.0Hz)，7.17(1H，d，J＝1.8Hz)，7.33(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.47(3H，m)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz)ppm.
MS432(ES(MH+).
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防與腦內(nèi)β淀粉狀蛋白沉積相關(guān)疾病的藥劑中的用途 其中n為0、1或2；Y為N或CH；Z為N或CR6；A和B獨(dú)立地代表鍵或二價(jià)連接的基團(tuán)，其包含選自C、O、N和S中的1-3個(gè)原子的鏈，條件是所述的原子至多一個(gè)為O、N或S；R1和R2獨(dú)立地代表H、F、OR5或R5，或一起形成任選地具有C1-4烷基取代基的C3-6環(huán)烷基；R3和R4獨(dú)立地代表5-10個(gè)碳原子的非環(huán)狀烴基或單-或雙環(huán)的環(huán)系，該環(huán)系包含選自C、N、O和S中的5至10個(gè)環(huán)原子，條件是在任何單個(gè)環(huán)中至多3個(gè)環(huán)原子不是C，所述的環(huán)系任選地具有選自鹵素、N3、CN、NO2、R5、OR5、SR5、CO2R5、OCOR5和COR5中的最多達(dá)3個(gè)的取代基；R5代表最多達(dá)7個(gè)碳原子的烴基，其任選地被最多達(dá)3個(gè)鹵原子取代；和R6代表H，或具有R3同樣定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1用途，其中與腦內(nèi)Aβ沉積相關(guān)的疾病為阿耳茨海默氏病(AD)、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏綜合征。
3.延緩、停止或預(yù)防腦內(nèi)Aβ蓄積的方法，包括給有需要的受治療者施用治療有效量的如權(quán)利要求
1所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求
1所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是n為1或2，Y和Z為CH，和A和B均代表鍵，和R1和R2中至少一個(gè)為H，那么R3和R4不能兩者都代表未被取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自為H、鹵素、R5或OR5，條件是R6-R9至少一個(gè)不是H；和A、Y、Z、R1、R2和R5定義如同權(quán)利要求
4。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的化合物，其中R6代表位于4-位的CF3和R7代表H、鹵素、N3、C1-4烷基或CF3。
7.根據(jù)權(quán)利要求
5或權(quán)利要求
6的化合物，其中R8代表位于4-位的CF3和R9代表H、鹵素、或CF3。
8.根據(jù)權(quán)利要求
4-7任意一項(xiàng)的化合物，其中Y和Z兩者都為CH。
9.根據(jù)權(quán)利要求
4-8任意一項(xiàng)的化合物，其中A為鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求
4-9任意一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2中一個(gè)為H而另外一個(gè)為H、R5或OR5，或R1和R2一起形成環(huán)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求
10的化合物，其中R1為H和R2為C1-6烷基、鹵素C1-6烷基或C2-6鏈烯基。
12.藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求
4-11任意一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
專利摘要
式I化合物用于治療與腦內(nèi)β淀粉狀蛋白沉積相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1993120SQ200580024940
公開(kāi)日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年7月19日
發(fā)明者P·布盧爾頓, F·伯坎普, I·楚爾徹爾, T·哈里森, J·內(nèi)杜維利爾 申請(qǐng)人:默沙東有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan