專利名稱：一種(s)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥學領域，提供了一種(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的醫(yī)藥用途， 可以用于制備消炎鎮(zhèn)痛或抗腫瘤的藥物，為口服或腸胃外給藥制劑。
背景技術：
非留體抗炎藥(NSAIDs)具有較好的消炎解熱鎮(zhèn)痛作用，被廣泛地用于治療骨關 節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎和各種炎癥引起的疼痛。它通過抑制環(huán)氧合酶阻斷花生四烯酸的代 謝，從而阻斷前列腺素的產生。在20世紀60年代末，研究植物生長激素時發(fā)現(xiàn)一些芳基乙酸類化合物具有消炎 作用，隨后對其衍生物進行研究。曾把4-異丁基苯乙酸用于臨床，但長期大劑量使用后，會 導致谷草轉氨酶升高。進一步對芳基乙酸類化合物進行結構修飾，在其羧基的α-碳原子 引入甲基，得到布洛芬(Ibuprofen)，不但解熱鎮(zhèn)痛作用增強，毒副作用也有所降低。常用 的芳基丙酸類抗炎藥有布洛芬、非諾洛芬(Fenoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、噻洛芬酸 (Tiaprofenic acid)、舒洛芬(Suprofen)、萘普生(Naproxen)、氟比洛芬(Flurbiprofen), 吡洛芬(Pirprofen)等，芳基丙酸類非留體抗炎藥在臨床上廣泛用于治療關節(jié)炎、類風濕 關節(jié)炎和慢性疼痛。其中，布洛芬為國內市場非留體抗炎藥的三大暢銷產品之一。但是，現(xiàn)有的非留體抗炎藥普遍存在胃腸道副作用，可引起胃腸道粘膜病變，甚至 發(fā)生潰瘍；此外，對腎臟、中樞神經系統(tǒng)和肝臟的損傷也有報道。為控制非留體抗炎藥的使 用風險，保證患者用藥安全，美國FDA曾于2008年8月要求所有非留體抗炎藥處方藥的生 產廠商對其產品說明書增加黑框警示；同時，要求非處方類的非留體抗炎藥的生產廠商對 藥品標簽做出修訂，增加相關的風險警示，例如胃出血和肝損傷。國家食品藥品監(jiān)督管理局 也對非留體抗炎藥處方藥的說明書進行了相應的修訂要求。然而，在龐大的患者群和新藥加快上市的推動下，非留體抗炎藥物市場的不斷擴 容已沒有懸念，非留體類抗炎鎮(zhèn)痛藥是全球發(fā)展最快的藥物之一，目前已有百余個品種。受 “萬絡事件”的影響，昔布類藥物銷售曲線曾急轉直下，抗炎藥市場也一波三折。另外，許多 產品專利也陸續(xù)失效，通用名藥物已成為這類藥物的主體。因此，開發(fā)新型結構的、更安全 有效的非留體抗炎藥有著廣泛的社會效用和市場效益。另據文獻報道，非留體抗炎藥還可以抑制多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移，與其他抗 腫瘤藥物有協(xié)同作用。與對乙酰氨基酚，阿司匹林和萘普生相比，布洛芬可以更有效的預防 和治療前列腺癌(Andrews，Djakiew et al. 2002)，布洛芬還可以在不影響細胞活性的前提 下減少抑制胃癌細胞MKN-45增殖，減少細胞的數(shù)量(Bonelli, Tuccillo et al. 2010)。布 洛芬可以顯著抑制小鼠結腸癌細胞株MC46和人結腸癌細胞株HT-29的增殖，體外血管細 胞生成實驗也證實，布洛芬可以抑制內皮細胞血管的生成；在低于人治療劑量的峰濃度的 平均血漿濃度時，布洛芬對腫瘤生長的抑制率達40 82% ；與對照組相比，布洛芬組腫瘤 的肝臟轉移率更低，布洛芬聯(lián)合5-氟尿嘧啶或伊立替康使用，對腫瘤體積的抑制作用比單 獨使用5-氟尿嘧啶或伊立替康更佳(Ya0，Zh0U et al. 2005)。有文獻報道，抑制cox-1可以抑制腫瘤生長(Park, Lee et al. 2005)。由于甲基的引入，芳基丙酸類抗炎藥羧基的α-碳原子為手性碳原子，各對映異 構體之間的生理活性、毒性、體內分布及代謝等方面均有差異。體內外試驗結果都表明， (S)-布洛芬在抑制前列腺素生成上優(yōu)于(R)-布洛芬，大約有30 60%的(R)-布洛芬 在體內可以通過形成輔酶A硫脂轉化為(S)-布洛芬；而酮洛芬在體內的構型轉化作用則 不太明顯，口服后僅有10%的(R)-酮洛芬轉化為(S)-酮洛芬，以消旋體形式給藥時，藥 物的有效利用率低。由于患者在種屬、年齡及性別等方面的個體差異，芳基丙酸類藥物的 (R)-異構體體內的轉化過程差異較大，消旋體形式給藥存在一定安全風險，不利于患者有 效合理用藥。此外，當以消旋體形式給藥時，無論(R)-布洛芬還是(S)-布洛芬，其消除率 均比單獨給藥時大，原因在于兩個對映體與血漿蛋白競爭性結合，致使游離狀態(tài)的對映體 濃度升高，藥物消除加劇。另有研究報道，(S)-布洛芬比布洛芬消旋體的消炎止痛作用更 強，而且，對胃腸道的副作用也較小(Bonabello, Galmozzi et al. 2003)。然而，由于手性 不對稱合成或拆分工藝的限制，市售的產品中仍多數(shù)為消旋體形式。對氟代雙苯磺?；?烷(f luorobis (phenylsulfonyl)methane，F(xiàn)BSM)在銥催化下與烯丙基碳酸酯發(fā)生區(qū)域選 擇性和立體選擇性的烯丙基取代反應已有了成熟的方法學研究(Liu，Zheng et al. 2009), 將具有端烯烴結構的光學活性中間體進一步轉化，就可得到羧基的α -碳原子被單氟代的 (S)-氟甲基布洛芬以及(S)-氟甲基萘普生，ee值可達95%。這一根據生物電子等排原理 對芳基丙酸類抗炎藥的結構修飾為抗炎藥物的研究提供了新的方向和方法。游書力等人已 申請中國專利(CN200910052377. 0)。

發(fā)明內容
本發(fā)明解決的技術問題在于，提供一種(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的醫(yī)藥 用途，可以用于制備消炎鎮(zhèn)痛或抗腫瘤的藥物，(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的可作為 消炎鎮(zhèn)痛藥物或抗腫瘤藥物的活性成分。而且，(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸與布洛 芬相比，在動物實驗中表現(xiàn)出更高的胃腸道安全性質。動物實驗證實，(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的消炎活性與布洛芬相當， 鎮(zhèn)痛活性優(yōu)于布洛芬；由于胃腸道副作用是限制非留體抗炎藥長期使用的主要原因， (S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸在動物實驗中表現(xiàn)出的胃腸道安全性一旦在臨床試驗中 得到驗證，(幻-3_氟-2-(4-異丁基苯)丙酸將獲得廣闊的市場前景。(S)-3-氟-2-(4-異 丁基苯)丙酸對于腫瘤細胞增殖的影響與布洛芬相當，對于cox-I的抑制活性強于布洛 芬，由于已有臨床報道了布洛芬的抗腫瘤活性，結合cox-1抑制與抗腫瘤之間的關系， (S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸還可用于抗腫瘤。


附圖l(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸對角叉菜膠誘導的大鼠足腫脹急性炎癥 模型的影響(足腫脹-時間曲線)。附圖2(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸對角叉菜膠誘導的大鼠足腫脹急性炎癥 模型的影響(足腫抑制率-時間曲線)。符號說明
附圖中，Paw oedema表示足趾腫脹體積inhibiting表示抑制；time表示時間； model表示未用藥的對照組；受試藥物表示(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸；足腫脹=時 間點足容積-初始足容積；* :p < 0. 05與model之間的對比，# :p < 0. 05與布洛芬之間的對比；** φ < 0. 01 與 model 之間的對比。具體實施方法通過以下具體實施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內容。實施例1 (S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的合成
權利要求
1.一種(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的用途，其特征是所述的(S)-3-氟-2-(4-異 丁基苯)丙酸用于制備消炎鎮(zhèn)痛或抗腫瘤的藥物。
2.一種如權利要求1所述的用途，其特征是所述的消炎鎮(zhèn)痛或抗腫瘤的藥物指含有有 效治療量的(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，及藥 學上可接受的載體。
3.如權利要求1或2所述的用途，其特征是所述的藥物為口服或腸胃外給藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的醫(yī)藥用途。進一步說是用于制備含有(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸或其藥學上可接受的鹽的鎮(zhèn)痛消炎或抗腫瘤的藥物。
文檔編號A61P29/00GK102068422SQ20111003203
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月28日 優(yōu)先權日2011年1月28日
發(fā)明者劉文博, 游書力, 蘇紅, 謝雨禮 申請人:中國科學院上海有機化學研究所, 揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司