一種(e)-3-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的制 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化學合成領(lǐng)域，具體涉及可作為瑞舒伐他汀鈣中間體的 (E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙烯醛的一 種制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙 烯醛是合成臨床降血脂藥物瑞舒伐他汀鈣的重要中間體。針對該中間體，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng) 公開了多種合成方法。例如：
[0003] 中國專利CN100351240A公開了利用witting反應(yīng)的制備方法，反應(yīng)式如下所示：
[0004] 1 1
【主權(quán)項】
1. 一種如式I所示的（E) -3- [4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰胺基） 嘧啶-5-基]丙烯醛的制備方法，包括以下步驟： a) 式IV所示的4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基-甲 醛與硫葉立德試劑在堿性條件下反應(yīng)生成式III所示的環(huán)氧化物，然后在金屬催化劑作用 下還原生成式II化合物，反應(yīng)式如下所示：
b) 式II所示的化合物反應(yīng)生成式I化合物，即（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙烯醛，反應(yīng)式如下所示：
其中，R選自-CN
其中RjPR2各自獨立地是H、烷基或取代烷 基、酰基或取代?；?、芳烷基或取代芳烷基、或兩者作為亞烷基或亞芳烷基彼此連接以形成 環(huán)，R3Sci-C4烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的硫葉立德試劑為 其中R'與R"各自獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、取代芳基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：步驟a)中，先將硫葉立德試劑溶 于有機溶劑中，與堿混合10-60分鐘，接著加入式IV化合物反應(yīng)2-10小時，得到式III的 環(huán)氧化物，然后在金屬催化劑作用下還原生成式II化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的有機溶劑選自醚類溶劑或非 質(zhì)子溶劑；所述的堿選自正丁基鋰、叔丁基鋰、LDA、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、堿金屬的醇鹽、堿 金屬的氫氧化物和碳酸鹽；所述的金屬催化劑選自金（Au)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的硫葉立德試劑與堿的摩爾比 為I :1_3 ;所述的硫葉立德試劑與式IV化合物的摩爾比為1-3 :1 ;所述的金屬催化劑與式 III化合物的摩爾比為0. 01-0. 1 :1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：R是-CN ;在步驟b)中，式II所示的 (E) -N- (5-氰基乙烯基-4- (4-氟苯基）-6-異丙基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺在有機溶 劑中與還原劑反應(yīng)得到式I化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述的還原劑選自二異丁基氫化鋁 或紅鋁；所述的有機溶劑選自甲苯、二甲苯、四氫呋喃等。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：R選自 其中&和R2
各自獨立地選自烷基；在步驟b)中，式II所不的（E)-Ν-(5_(3, 3-二烷氧基丙-1-稀 基）-4-(4-氟苯基）-6-異丙基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺在酸性條件下水解生成式I 化合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：R選自 在步驟b)中，式II 所示的（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙 烯酸酯在還原劑作用下生成（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺 基）嘧啶-5-基]丙烯醇，然后在氧化劑作用下氧化生成式I化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于：所述的還原劑選自DIBAL-H、四氫鋰 鋁、硼氫化鋰等；所述的氧化劑選自氯鉻酸吡啶（PCC)、DESSMARTIN氧化劑、2, 2, 6, 6-四甲 基哌啶-氧自由基（TEMPO)等。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種可作為瑞舒伐他汀鈣中間體的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的制備方法，包括：將式IV所示的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基-甲醛與硫葉立德試劑在堿性條件下反應(yīng)生成式III所示的環(huán)氧化物，然后在金屬催化劑作用下還原生成式II化合物，接著由式II化合物反應(yīng)生成產(chǎn)物。該方法工藝簡便，成本低，避免了采用價格昂貴的催化劑，可有效減少副產(chǎn)物的生成，使得后處理簡單、易于操作，且反應(yīng)收率大大提高，更為適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D239-42
【公開號】CN104744377
【申請?zhí)枴緾N201510075229
【發(fā)明人】羅煜, 丁時澄, 瞿旭東, 孫傳民
【申請人】南京博優(yōu)康遠生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年2月12日