專利名稱:通過血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(rbp)和/或血清視黃醇-rbp調(diào)節(jié)治療眼部疾病的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文所述的方法和組合物涉及眼部疾病的治療。
背景技術(shù)：
視覺循環(huán)或類視黃醇循環(huán)是一系列由光驅(qū)動(dòng)和酶催化的反應(yīng)，其中活性的視覺生色團(tuán)視紫質(zhì)被轉(zhuǎn)變成全反式異構(gòu)體，然后又隨即再生。循環(huán)的一部分發(fā)生在視桿的外節(jié)，而循環(huán)的一部分發(fā)生在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)中。該循環(huán)的組分包括各種脫氫酶和異構(gòu)酶，以及在光感受體和RPE之間運(yùn)輸中間體的蛋白質(zhì)。
與視覺循環(huán)有關(guān)的其他蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)運(yùn)輸、清除和/或處理由于視覺循環(huán)的類視黃醇例如全反式視黃醛(atRAL)的過量產(chǎn)生而蓄積的化合物和毒性產(chǎn)物。例如，N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)來(lái)源于全反式視黃醛和磷脂酰乙醇胺的縮合。盡管光感受器和RPE對(duì)一定水平的發(fā)射橙色的熒光團(tuán)是耐受的，但如果過量仍會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，包括脂褐素的產(chǎn)生，和在黃斑下可能出現(xiàn)玻璃撫。參見,例如Finnemann, S.C., Proc.Natl.Acad.Sci,99 =3842-47(2002)。此外，A2E對(duì)RPE可能是有細(xì)胞毒性的，這會(huì)導(dǎo)致對(duì)視網(wǎng)膜的損害和破壞。玻璃疣是細(xì)胞外沉著物，其蓄積于RPE下面，是發(fā)展成與年齡相關(guān)的黃斑變性的危險(xiǎn)因子。參見，例如 Crabb ，J.W.，等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.,99:14682-87 (2002)。因此，清除和處理來(lái)自于視覺循環(huán)副反應(yīng)的毒性產(chǎn)物是十分重要的，因?yàn)橐恍┳C據(jù)表明，過度蓄積的毒性產(chǎn)物是與黃斑變性和視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)的癥狀的部分原因。
與年齡相關(guān)的黃斑變性一般分為兩類:濕性和干性。干性黃斑變性在所有病例中占約90%，也稱做萎縮性、非滲出性、或玻璃疣性黃斑變性。在干性黃斑變性中，玻璃疣典型地蓄積于視網(wǎng)膜的RPE組織下。然后，當(dāng)玻璃疣干擾黃斑中光感受器的功能時(shí)，就會(huì)發(fā)生視覺喪失。該型的黃斑變性導(dǎo)致在很多年中視覺逐漸喪失。
濕性黃斑變性占所有病例的約10%，也稱作脈絡(luò)膜新血管生成，視網(wǎng)膜下新生血管形成，滲出性、或盤狀變性。在濕性黃斑變性中，在黃斑下可以形成異常的血管生長(zhǎng)；這些血管可以滲漏出血液和液體進(jìn)入黃斑中并損害感光細(xì)胞。研究表明，干性黃斑變性可以導(dǎo)致濕性黃斑變性。濕性黃斑變性可快速發(fā)展，導(dǎo)致對(duì)中央視覺的嚴(yán)重?fù)p害。
Stargardt病，也稱作Stargardt黃斑營(yíng)養(yǎng)不良或黃點(diǎn)狀眼底,是最頻繁遇到的青少年發(fā)作型的黃斑營(yíng)養(yǎng)不良。研究表明，該病癥作為常染色體隱性遺傳性狀在ABCA4基因(也稱作ABCR基因)中傳遞。該基因是基因的ABC超家族中的一員，其編碼與廣譜物質(zhì)的能量依賴性跨膜傳輸有關(guān)的跨膜蛋白質(zhì)。
Stargardt病的癥狀包括中央視覺的減退和暗適應(yīng)困難，這些問題一般隨著年齡的增大而惡化，使得許多受到Stargardt病困擾的人視力喪失了 20/100到20/400。由于全反式視黃醛過度產(chǎn)生的潛在可能，通常要求患有Stargardt病的人避開亮光。
診斷Stargardt病的方法包括觀測(cè)黃斑中出現(xiàn)的衰退的萎縮性或“青銅鉬”外觀，以及在出現(xiàn)萎縮的中央黃斑損害區(qū)周圍的視網(wǎng)膜內(nèi)發(fā)生的大量淡黃白色斑的存在。其他診斷檢測(cè)包括使用視網(wǎng)膜電流圖、眼電圖、和暗適應(yīng)測(cè)試。另外，可以用熒光素血管造影片來(lái)確認(rèn)該診斷。在后一個(gè)測(cè)試中觀測(cè)到的“暗”或“沉默”脈絡(luò)膜的出現(xiàn)，與脂褐素在患者視網(wǎng)膜色素上皮中的蓄積有關(guān)，這正是黃斑變性的早期癥狀之一。
當(dāng)前，對(duì)于黃斑變性和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良的治療選擇是很有限的。一些患有干性AMD的患者對(duì)于高劑量的維生素和礦物質(zhì)產(chǎn)生應(yīng)答。此外，一些研究表明，玻璃疣的激光光凝術(shù)阻止或延緩了玻璃疣的發(fā)展，玻璃疣可以導(dǎo)致干性AMD更加嚴(yán)重的癥狀。最后，一些研究表明，體外電流滲法(rheophoresis)對(duì)于患有干性AMD的患者是有益的。
然而，上述的成功是很有限的，人們?nèi)匀粡?qiáng)烈地要求有新的方法和治療來(lái)對(duì)付和限制與黃斑變性和營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)的視覺喪失。
發(fā)明簡(jiǎn)述
本發(fā)明提供方法、組合物和制劑，用于(a)治療眼部病癥，和(b)控制預(yù)示(例如危險(xiǎn)因子)或與這些眼部病癥有關(guān)的癥狀，其中該組合物和制劑在用于治療眼部疾病或控制預(yù)示(例如危險(xiǎn)因子)或與這些 眼部病癥有關(guān)的癥狀的濃度下不直接抑制或拮抗任意的視覺循環(huán)蛋白。在一個(gè)方面，這些方法和制劑包含視黃基衍生物的使用。在另外的方面，該方法和制劑包括使用試劑來(lái)通過降低患者體內(nèi)的血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP水平來(lái)治療眼部疾病。在另外的方面，眼部疾病是視網(wǎng)膜病。在另外的方面，眼部疾病是基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病。在另外的方面，基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病是黃斑變性、黃斑營(yíng)養(yǎng)不良和視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良。在另外的方面，該方法和制劑用于保護(hù)哺乳動(dòng)物的眼免遭光的損害；在另外的方面，該方法和制劑用于限制哺乳動(dòng)物眼中的全反式視黃醛、N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺、N-亞視黃基-磷脂酰乙醇胺、二氫-N-亞視黃基-N-視黃基-磷脂酰乙醇胺、N-亞視黃基-N-視黃基-磷脂酰乙醇胺、二氫-N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺、N-亞視黃基-磷脂酰乙醇胺、脂褐素、地理性萎縮、暗點(diǎn)、光感受器變性和/或玻璃疣的形成。在另外的方面，這些方法和制劑包括使用可以導(dǎo)致患者中視桿占優(yōu)勢(shì)的最大ERG a波振幅減小的藥劑。在另外的方面，該方法和制劑與其他治療方式組合使用。
在另一個(gè)方面是一種治療基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病的方法，包括調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的視黃醇、RBP和/或視黃醇-RBP的血清水平，包括下列實(shí)施方案，其中(a)基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病是青少年黃斑變性，包括Stargardt??；(b)基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病是干性與年齡相關(guān)的黃斑變性；(c)基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病是視錐-視桿營(yíng)養(yǎng)不良；(d)基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性；(e)基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病是濕性與年齡相關(guān)的黃斑變性；(f)基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病是或存在地理性萎縮和/或光感受器變性；或(g)基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病是基于脂褐素的視網(wǎng)膜變性。
在另一個(gè)方面是在哺乳動(dòng)物中治療基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病的方法，包括將哺乳動(dòng)物中血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP水平降低期望的百分比。在一些實(shí)施方案中，血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP降低的期望的百分比是相對(duì)于治療前的水平；在可替代的實(shí)施方案中，血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP降低的期望的百分比是相對(duì)于預(yù)定的閾水平。在一些實(shí)施方案中，血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP降低的期望的百分比是至少約10%，至少約20%，至少約30%，至少約40%，至少約50%，至少約60 %，至少約70 %或至少約80 %。在一些實(shí)施方案中，血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP降低的期望的百分比不超過約30%，不超過約40%，不超過約50 %，不超過約60 %，不超過約70 %，不超過約80 %，不超過約85 %，不超過約90 %或不超過約95%。在一些實(shí)施方案中，血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP降低的期望的百分比是治療前基線值的約20到約75%。在一些實(shí)施方案中，血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP降低的期望的百分比維持至少I周,至少I個(gè)月，至少6個(gè)月，至少I年，哺乳動(dòng)物的終生。
在另一個(gè)方面是在哺乳動(dòng)物中治療基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病的方法，包括將哺乳動(dòng)物的血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP水平維持在期望的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP的期望的范圍是大于導(dǎo)致與維生素A缺乏有關(guān)的疾病或病癥的水平，并小于在哺乳動(dòng)物的至少一只眼中A2E蓄積增加的水平。在一些實(shí)施方案中，在哺乳動(dòng)物的至少一只眼中A2E蓄積增加時(shí)血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP的水平是治療前血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP水平的至少約10 %，至少約20 %，至少約30 %，至少約40 %，至少約50 %，至少約60 %，至少約70 %或至少約80%。在一些實(shí)施方案中， 導(dǎo)致與維生素A缺乏有關(guān)的疾病或病癥的血清視黃醇，血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP的水平是不超過治療前血清視黃醇，血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP水平的約30 %，不超過約40 %，不超過約50 %，不超過約60 %，不超過約70 %，不超過約80 %，不超過約85 %，不超過約90 %或不超過約95%。在一些實(shí)施方案中，血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP降低的期望的百分比是在治療前基線值的約20%到約75%。在一些實(shí)施方案中，血清視黃醇、血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP降低的期望的百分比維持至少I周，至少I個(gè)月，至少6個(gè)月，至少I年，哺乳動(dòng)物的終生。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物中血清視黃醇，血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP水平是以周期水平測(cè)定的，以確保血清視黃醇，血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和/或血清視黃醇-RBP水平維持在期望的范圍內(nèi)。
在另一個(gè)方面是在哺乳動(dòng)物中治療基于脂褐素的視網(wǎng)膜疾病的方法，包括在哺乳動(dòng)物的至少一個(gè)RPE中將視黃醇水平降低期望的百分比。在一些實(shí)施方案中，視黃醇降低的期望的百分比是相對(duì)于治療前的水平；在可替代的實(shí)施方案中，視黃醇降低的期望的百分比是相對(duì)于預(yù)定的閾水平。在一些實(shí)施方案中，視黃醇降低的期望的百分比是至少約10 %，至少約20 %，至少約30 %，至少約40 %，至少約50 %，至少約60 %，至少約70 %或至少約80%。在一些實(shí)施方案中，視黃醇降低的期望的百分比不超過約30%，不超過約40 %，不超過約50 %，不超過約60 %，不超過約70 %，不超過約80 %，不超過約85 %，不超過約90%或不超過約95%。在一些實(shí)施方案中，RPE視黃醇降低的期望的百分比是治療前基線的約20%到約75%。在一些實(shí)施方案中，視黃醇降低的期望的百分比維持至少I周，至少I個(gè)月，至少6個(gè)月，至少I年，哺乳動(dòng)物的終生。
血清視黃醇、血清RBP和血清視黃醇-RBP的水平是相關(guān)的。這些生物學(xué)物質(zhì)任一的水平降低將導(dǎo)致另外兩種生物學(xué)物質(zhì)的水平降低。因此，在下文中，“血清視黃醇”指血清視黃醇、血清RBP和血清視黃醇-RBP中的任一種或全部。
在另外的一個(gè)方面，通過下列方法調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)血清視黃醇水平，包括給哺乳動(dòng)物施用至少一次有效量的具有式(I)結(jié)構(gòu)的第一化合物:
權(quán)利要求
1.有效量的N-(4-羥基苯基)視黃酰胺(HPR)或N-(4-甲氧基苯基)視黃酰胺(MPR)在制備用于治療人類個(gè)體Stargardt病的藥物中的用途，其中所述藥物使得該人類個(gè)體的血清視黃醇水平相對(duì)于治療前水平降低至少20%。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的用途，其中所述人類個(gè)體攜帶突變的ABCA4基因。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述血清視黃醇水平相對(duì)于治療前水平降低至少50%。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述血清視黃醇水平降低保持至少6個(gè)月。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述血清視黃醇水平降低保持至少I年。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的用途，其中N-(4-羥基苯基)視黃酰胺(HPR)被用來(lái)制備所述藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1-6中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物是一種適于全身性地施用于人的劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的用途，其中所述藥物是一種適于經(jīng)口服施用于人的劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8所述的用途，其中所述藥物的劑型為片劑、粉末、丸劑、糖錠、膠囊、凝膠、糖漿、酏劑、漿液或懸浮液。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9所述的用途，其中所述藥物通過多次給藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求
9所述的用途，其中所述藥物還包含溶血磷脂膽堿、甘油一酯和脂肪酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求
9所述的用途，其中所述藥物還包含玉米油和非離子表面活性劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1-6中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物還包含至少一種選自降低人的RBP水平的試劑、降低人的TTR水平的試劑、一氧化氮誘導(dǎo)物、抗炎劑、生理可接受的抗氧化劑、生理可接受的礦物質(zhì)、帶負(fù)電荷的磷脂、類胡蘿卜素、抗血管生成藥、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、和13-順式維甲酸的另外試劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求
13所述的用途，其中所述一氧化氮誘導(dǎo)物是他汀類藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求
13所述的用途，其中所述抗血管生成藥是白藜蘆醇或其他反式二苯乙烯化合物。
專利摘要
降低血清視黃醇、血清RBP和/或血清視黃醇-RBP水平的化合物，可以用于治療與在視覺循環(huán)過程中蓄積的廢物的過度產(chǎn)生有關(guān)的疾病。本發(fā)明描述了方法和組合物，其中使用這些化合物和它們的衍生物來(lái)治療例如黃斑變性和營(yíng)養(yǎng)不良，或減輕與這些眼部疾病有關(guān)的癥狀。這些化合物和它們的衍生物可以作為單藥劑治療使用，或者與其他藥劑或治療聯(lián)合使用。
文檔編號(hào)A01N31/04GKCN101252924 B發(fā)布類型授權(quán) 專利申請(qǐng)?zhí)朇N 200680031233
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2006年7月10日
發(fā)明者K·威德, J·利希特, N·L·馬塔 申請(qǐng)人:矯正診療公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (5), 非專利引用 (3),