專利名稱：:治療炎性疾病的藥物組合療法和藥用組合物的制作方法治療炎性疾病的藥物組合療法和藥用組合物發(fā)明領域本發(fā)明涉及用CCR2拮抗劑和他汀類藥物的組合治療和預防炎性疾病的新方法和組合物。發(fā)明背景已知包括CCR2(及亞型CCR2A和CCR2B)在內的趨化因子受體是炎癥及免疫調節(jié)障礙和疾病的重要介質。關于趨化因子在疾病中的作用的全面綜述由Gerard和Rollins.在NatureImmunol..2(2),108-115(2001)中提供。趨化因子亞型對于單核細胞和巨噬細胞是有效的趨化誘引劑(cl]emoattractants)。這些亞型中最具有特征的是MCP-1(單核細胞趨化蛋白-l),其主要受體是CCR2。炎性刺激物使各物種(包括嚙齒類動物和人)內多種類型細胞反應性產生MCP-l,刺激單核細胞和淋巴細胞亞群的趨化性。具體來講，MCP-1的產生與單核細胞和巨噬細胞在炎癥部位浸潤相關。通過小鼠同源重組使MCP-1或CCR2缺失，導致巰基乙酸鹽(thioglycollate)注射和單核細胞增多性李司忒氏菌(丄Wenamwoqytoge"^)感染引起的反應性單核細胞募集顯著減弱(Lu等，J.Exp.Med"187,601-608(1998);Kurihara等，J.Exp.Med"186，1757-1762(1997);Boring等，J.Clin.Invest.:100，2552-2561(1997);Kuziel等，Proc.Natl.Acad.Sci"94，12053-12058(1997)》而且，在這些動物中注射血吸蟲或分枝桿菌抗原誘發(fā)的單核細胞在肉芽肺病變內的浸潤減少(Boring等，.T.Clin.Invest.，100,2552-2561(1997);Warmington等，Am.T.Path"154,1407-1416(1999》。因此，相信MCP-1誘發(fā)的CCR2活化在單核細胞向炎癥部位的募集中發(fā)揮重要作用，拮抗該活性可足以抑制免疫反應，在炎性疾病和病癥中產生治療效應。因此，拮抗趨化因子受體如CCR2受體的藥物可用于治療這樣的炎性疾病和病癥。他汀類藥物家族(HMG-CoA還原酶抑制劑)主要通過它們已得到公認的降低血漿LDL膽固醇水平的能力而被廣泛用于治療心血管疾病。雖然他汀類藥物在動脈粥樣石更化和心血管疾病中的有利作用主要在于降低血脂，但顯然附加的免疫調節(jié)作用可促進它們的有效性。因此，他汀類藥物可對多種炎性疾病有益(如參見LiaoInt.J.Cardiol.:86,5-18(2000》。與此符合的是，Vollmer等，Laneet,363,1607-1608(2004),在28名確診的復發(fā)好轉型多發(fā)性硬化患者的非盲(openlabel)臨床研究中，證明口服辛伐他汀(80mg)治療的同時釓增強損害的數目減少44%。對于他汀類藥物非降脂優(yōu)點的更早期提示來自對普伐他汀的研究，證明不管其降膽固醇效果如何，都可增加心臟移植接受者的存活(Kobashigawa等，NewEngl.J.Med"333,621-627(1995))。后來，已有大量關于他汀類藥物對炎癥和免疫功能方面作用的報道。例如，已顯示洛伐他汀抑制誘導型一氧化氮合成酶(i-NOS)和小神經膠質細胞和星形細胞的細胞因子TNFot(Pahan等，J.Clin.Invest..100,2671-2679(1997));已報道洛伐他汀和辛伐他汀可抑制人外周血單核細胞或培養(yǎng)的內皮細胞產生單核細胞趨化蛋白1(MCP1)。而且，還報道他汀類藥物具有體內抗炎作用，包括抑制小鼠對角叉菜膠的急性水腫反應(Sparrow等，Artedoscler.Thromb.Vase.誕,21,115-121(2000》，抑制小鼠中膠原誘發(fā)的關節(jié)炎的發(fā)展或建立,(Leung等，J.Immunol"170,1524-1530(2003))。因為他汀類藥物不降低小鼠LDL膽固醇水平，所以這些作用在小鼠中特別重要(Endo等，Biochim.Biophys.Acta.:575,266-276(1979),Sparrow等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol..21,115-121(2000))。因此，任何抗炎作用都不依賴對血漿LDL水平的作用。他汀類藥物降低LDL膽固醇的作用歸因于這些化合物抑制酶3-羥基-3-曱基戊二酰(glutaryl)輔酶A(HMG-CoA)還原酶的能力，該酶將乙酰乙?；?CoA轉化為曱羥戊酸。接著曱羥戊酸通過多步途徑轉化為膽固醇。然而，曱羥戊酸也是類異戊二烯前體，包括焦磷酸法呢基酯(F-PP)和香葉草基焦磷酸香葉草基酯(G-PP)。F-PP和G-PP在重要的免疫蛋白(包括Rab、Rac、Rap、Rho和Ras)的翻譯后修飾中起決定性作用。這些蛋白是多種白細胞功能的重要細胞內介質，包括維持細胞形態(tài)、細胞分化和增殖、細胞遷移和分泌功能。因此，用他汀類藥物阻斷類異戊二烯的產生可調節(jié)多種細胞功能。通過加入L-曱羥戊酸可逆轉他汀類藥物對免疫功能的大多數作用，因此直接涉及阻斷曱羥戊酸途徑。然而，粘附分子(白細胞功能抗原1(LFAl))的抑制作用似乎是他汀類藥物通過與整聯蛋白分子上的調節(jié)位點結合的直接作用(Weitz-Schmidt等，NatureMed.:7,687-692(2001))。他汀類藥物可發(fā)揮抗炎和免疫調節(jié)作用的確切機制尚未清楚。顯而易見的是他汀類藥物的一些作用依賴于HMG-CoA還原酶的抑制，而其它作用不依賴酶抑制。然而，已累積足夠證據(體外和體內)支持他汀類藥物在免疫紊亂中的有利作用并非由于降低LDL膽固醇的^見點。發(fā)明概述現在已發(fā)現將CCR2拮抗劑與他汀類藥物聯合給藥與單獨用這些成分之一相比，可更有效地治療、預防和/或控制多種炎性疾病和病癥。因此，本發(fā)明提供在有需要的哺乳動物患者中治療、預防和/或控制炎性疾病的方法，該方法包括給予患者抗炎有效量的CCR2拮抗劑與他汀類藥物的組合。本發(fā)明還提供包含CCR2拮抗劑、他汀類藥物及其藥學上可接受的載體的藥用組合物。從下列詳細描述將清楚本發(fā)明的另外的目的。詳細描述本發(fā)明通過給予有需要的患者CCR2拮抗劑和他汀類藥物的組合，提供治療、預防炎性疾病和/或減少炎性疾病發(fā)生風險的方法，給予的所述藥物組合的量通過減少炎癥或預防炎癥足以產生抗炎作用。在本文描述的新治療方法中，可將兩種活性成分組合成單一劑型給藥或者作為兩種各自含有一種活性成分的獨立劑型給藥。因此，含有與他汀類抑制劑組合的CCR2拮抗劑的本藥物組合包括給予單一的藥用劑量制劑(其包含CCR2拮抗劑和他汀類藥物)，以及給予其自身單獨的藥用劑量制劑的每種活性劑。當使用分開的劑量制劑時，抗劑和他汀類藥物。應理解本藥物組合包括所有此類醫(yī)學上可接受的劑量方案。只要CCR2拮抗劑和他汀類藥物有利的藥學作用可在基本同一時間由患者體現出來，則這些各種途徑的給藥都適用于本發(fā)明。優(yōu)選當各活性藥物基本在同一時間維持在目標血濃度時實現這樣的有益作用。雖然優(yōu)選CCR2拮抗劑和他汀類藥物以每天一次的給藥方案同時聯合給藥；但是，本文還包括各種給藥方案，如每天一次、兩次或多次給予CCR2拮抗劑和每天一次、兩次或多次給予他汀類藥物。優(yōu)選由CCR2拮抗劑和他汀類藥物組成的單一口服劑量制劑。本發(fā)明另外的實施方案包括含有CCR2拮抗劑和他汀類藥物的組合以及一種或多種藥學上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明不限于只包含特定CCR2拮抗劑的組合。因此，可與本,((1尺,3。-3-異丙基-3-{[3-(三氟曱基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-6(5//)-基]羰基)環(huán)戊基)-N-[(3&4S)-3-曱氧基四氳-2/Z-吡喃-4-基]胺(下文"化合物r，)及其藥學上可接受的鹽；3[(3S,4R)-l-((lR,3S)-3-異丙基-2-氧代-3-([6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并噁嗪-3(4H)-基]甲基}環(huán)戊基)-3-曱基哌啶-4-基]苯曱酸(下文"化合物2")及其藥學上可接受的鹽；(3&45>//-((1&35>3-異丙基-3-{[7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1//)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-曱基四氫-2//-吡喃-4-銨3(下文"化合物3")及其藥學上可接受的鹽；3-[(3S,4R或3R,4S)-l-((lR，3S)-3畫異丙基-3-U6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并嚼嗪-3(4印-基]羰基}環(huán)戊基)-3-曱基哌啶-4-基]苯曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(下文"化合物4")及其藥學上可接受的鹽；INCB3284;Eotaxin-3;如描述于WO04/050024的那些化合物，以及描述于科學和專利文獻中的其它CCR2拮抗劑?？捎糜诒景l(fā)明的他汀類藥物的實例包括但不限于下列藥物的內酯化(lactonized)和二羥基開環(huán)酸形式及其藥學上可接受的鹽和酯洛伐他汀(MEVACOR氣參見美國專利號4,342,767);辛伐他汀(ZOCOR⑧;參見美國專利號4,444,784);普伐他汀，特別是其鈉鹽(PRAVACHOL^'，參見美國專利號4,346,227);氟伐他汀，特別是其鈉鹽(LESCOL⑧；參見美國專利號5,354,772);阿托伐他汀，特別是其鈣鹽(LIPITOR⑧；參見美國專利號5,273,995);羅蘇伐他汀，特別是其鈣鹽(CRESTOR,參見美國專利號Re37314);和也稱為NK-104的匹伐他汀(見PCT國際公開號WO97/23200)。幾種這些他汀類藥物和另外的HMG-CoA還原酉爭凈中制劑的結構式描述于M.Yalpani,"CholesterolLoweringDrugs",Chemistry&Industry,85-89，87頁(1996年2月5日)。優(yōu)選用于本發(fā)明的他汀類藥物是辛伐他汀。在本文中，術語"藥學上可接受的鹽"應指用于本發(fā)明的化合物的非毒性鹽，它們通常用合適的有機或無機堿與游離酸反應制備，特別是用陽離子如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四曱銨形成的那些鹽，以及用胺(如氨、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N'-二千基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-千基苯乙胺、l-對氯卡基-2-吡咯烷-l，-基-曱基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、嗎啉、2,4,4-三曱基-2-戊胺和三(羥曱基)-氨基曱烷)形成的那些鹽。術語"患者"在本文意欲指攝取CCR2拮抗劑與他汀類藥物組合用于本文描述的任何用途的人或動物。將藥物組合給予患者包括患者自行給予和由另一個人給予患者。術語"治療有效量"意指將引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學或醫(yī)學反應的藥物或藥用制劑的量，所述量為研究者、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他醫(yī)生所尋求。術語"預防有效量"意指將預防生物學或醫(yī)學事件發(fā)生或減少其發(fā)生危險的藥物的量，該事件是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他醫(yī)生尋求的防止在組織、系統(tǒng)、動物或人中發(fā)生的事件。用于本發(fā)明的化合物可具有一個或多個手性中心，本化合物可作為外消旋體、外消旋混合物以及作為各非對映體或對映體出現，所有此類異構形式及其混合物都包括在本發(fā)明范圍之內。而且，一些本發(fā)明化合物的晶型可作為多晶型存在，這些多晶型意欲包括在本發(fā)明之內。此外，一些本發(fā)明化合物可以與水或常用的有機溶劑形成溶劑合物。此類溶劑合物和水合物，以及無水組合物都包括在本發(fā)明范圍之內。一些本文描述的化合物可含有烯烴雙鍵，除非另有說明，否則意欲包括E和Z幾何異構體。在本發(fā)明的一方面，公開在需要這樣治療的哺乳動物患者中治療或預防炎性疾病的方法，它包括給予患者足量治療或預防炎癥的CCR2拮抗劑和他汀類藥物或其鹽或水合物。本發(fā)明包括其中將他汀類藥物和CCR2拮抗劑組合在單一劑型內給藥的方法，以及其中將他汀類藥物和CCR2拮抗劑作為分開的劑型基本上同時給藥的方法。本發(fā)明還包括一種藥用組合物，它由與藥學上可接受的載體組合的他汀類藥物和CCR2拮抗劑或其鹽或水合物組成。更具體來講，本文描述的組合物中的他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和羅蘇伐他汀，CCR2抑制劑選自化合物l、化合物4和INCB3284。甚至更具體來講，本文描述的組合物中的他汀類藥物是辛伐他汀或其鹽，而CCR2拮抗劑選自化合物l和化合物4。用他汀類藥物與CCR2拮抗劑組合的劑量方案根據多種因素選擇，包括患者類型、種族、年齡、體重、性別和疾??；待治療疾病的嚴重度；給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；以及使用的具體化合物或其鹽或酯。因為將兩種不同的活性劑一起用于聯合療法，所以必須要考慮藥物各自的效力以及將它們組合一起達到的相互作用。為了確定預防、對抗或阻止疾病進展需要的治療有效或預防有效劑量，這些因素都在普通臨床醫(yī)生的考慮范圍之內。組合的有效量是將緩解受治療患者的特定疾病癥狀或者預防此類癥狀的量，具體劑量水平和給藥頻率將不同，取決于多種因素，包括用于組合的具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄率、特定疾病的嚴重度以及正接受治療的患者。然而，用于新治療方法的CCR2拮抗劑的劑量水平等級為每天約0.001mg/kg至約250mg/kg體重，通常約0.005至約100mg/kg,更特別約0.01至約50mg/kg且特別為每天約0.05至約10mg/kg。用于本發(fā)明的新方法的他汀類藥物的劑量水平為每天約0.1-500mg/kg體重，通常約0.5至約250mg/kg,更特別約5至約100mg/kg且特別為約5至約50mg/kg體重。在優(yōu)選的組合中，本文描述的組合物中的辛伐他汀或其鹽的量為約1至約10mg，化合物1、2、3或4中之一或其鹽的量為約0.5mg至約20mg,更優(yōu)選約1.0mg至約10mg。為了治療炎癥及其它疾病，可以以含藥學上可接受的載體的制劑經口服、局部、胃腸外、吸入、噴霧、經直腸或經陰道給予活性成分(單獨或組合)。術語胃腸外用于本文包括皮下注射、靜脈內注射、月幾內注射、腦池內注射或4ir注方法?？蓪⒘硗獾幕钚詣┡c他汀類藥物和CCR2拮抗劑組合在單一劑量制劑中使用，或者可以在允許同時或連續(xù)給藥的分開的劑量制劑中給予患者?？捎帽韭摵席煼ńo予一種或多種另外的活性劑?？捎醚仔曰蜃儜约膊『筒“Y，包括呼吸變應性疾病如哮喘、特發(fā)性支氣管哮喘、變應性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸細胞性肺炎(如Loeffler's綜合征、慢性嗜酸細胞性肺炎)、遲發(fā)型超敏反應、間質性肺病(ILD)(如特發(fā)性肺纖維化或與類風濕性關節(jié)炎有關的ILD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性硬化病、斯耶才各倫氏綜合征、多發(fā)性肌炎或皮肌炎)；全身性過敏反應或超敏反應，藥物過敏(如對青霉素、頭孢霉素類過敏)，昆蟲叮螫引起的變態(tài)反應；自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎、牛皮褲性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、青少年發(fā)病的糖尿??；腎小球腎炎、自身免疫性曱狀腺炎、貝切特氏?。灰浦参锱懦?如在移植術中)，包括同種異體移植物排斥或移植物抗宿主病；炎性腸病，如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎；脊柱關節(jié)?。籢更皮??；牛皮癬(包括T-細胞介導的牛皮痺)和炎性皮膚病如皮炎、濕滲、特應性皮炎、變應性接觸性皮炎、蕁麻滲；脈管炎(如引起壞死的、侵犯皮膚的和過敏性脈管炎);嗜酸細胞性肌炎，嗜酸細胞性筋膜炎；和癌癥，包括白細胞浸潤皮膚或器官的癌癥及其它癌癥。另外本發(fā)明的發(fā)明組合還可用于治療和預防中風、神經退行性疾病(包括但不限于阿耳茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)和帕金森氏病)、肥胖癥、II型糖尿病、神經病性和炎性疼痛以及GuillainBarre綜合征。可治療的需要抑制其中的不良炎性反應的其它疾病或病癥包括但不限于再灌注損傷、動脈粥樣硬化、某些血液惡性腫瘤、細胞因子誘發(fā)的毒性(如膿毒性休克、內毒素性休克)、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、纖維化和慢性阻塞性肺病。其它可用本發(fā)明組合治療的人或其它物種的疾病或病癥包括但不限于免疫抑制，如在免疫缺陷綜合征(如AIDS或其它病毒感染)的個體，接受放療、化療、自身免疫性疾病治療的個體，或者接受導致免疫抑制的藥物療法(如皮質類固醇療法)的個體；因受體功能先天性缺陷或其它原因導致的免疫抑制；和感染性疾病如寄生蟲病，包括但不限于蠕蟲感染，如線蟲(圓形蠕蟲)(鞭蟲病、蟯蟲病、蛔蟲病、鉤蟲病、類圓線蟲病、^:毛蟲病、絲蟲病)、吸蟲(trematodes)(吸蟲(flukes》(血吸蟲病、支睪吸蟲病)、絳蟲(帶狀蠕蟲)(包蟲病、牛帶絳蟲病(Taeniasissaginata)、嚢尾蚴病)、內臟蠕蟲、內臟幼蟲偏頭痛(如弓蛔蟲屬)、嗜酸細胞性胃腸炎(如異尖線蟲(Anisakisp)、鼠海豚線蟲(Phocanemasp),和皮月夫幼蟲偏頭痛(巴西鉤口線蟲、犬鉤蟲)。雖然本發(fā)明的組合還可用于治療、預防、緩解、控制多種炎性和免疫調節(jié)障礙和疾病、變應性疾病、特應性疾病以及自身免疫性疾病，或者減少這些疾病的危險，但在本發(fā)明的具體實施方案中，涉及用主題化合物治療、預防、緩解、控制自身免疫性疾病(如類風濕性關節(jié)炎、牛皮褲性關節(jié)炎和多發(fā)性硬化)或者減少其危險的用途。單獨的活性劑或本發(fā)明的新組合物可采用適合口服使用的形式，如片劑、含片、錠劑、水或油混懸液、可分散粉劑或粒劑、乳劑、硬膠嚢或軟膠嚢、溶液、糖漿劑和酏劑?？筛鶕幱媒M合物制備領域已知的任何方法制備意欲口服使用的組合物，為了得到精致可口的藥用制劑，此類組合物通常包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑。這些賦形劑可以是例如，稀釋劑如乳糖、碳酸鉤、碳酸鈉、磷酸釣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或者可以包衣?？砂乱匝舆t分解和在胃腸道中的吸收，從而持續(xù)作用更長的時間。例如，可使用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可用描述于美國專利號4,256,108、4,166,452和4,265,874的方法包衣，形成控制釋放的滲透性治療劑?？诜褂玫闹苿┻€可作為石更明膠膠嚢存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(如碳酸4丐、磷酸《丐或高嶺土)混合，或者作為軟明膠膠嚢存在，其中活性成分與水或可混溶性溶劑(如丙二醇、PEGs和乙醇)混合，或者與油性介質(如花生油、液狀石蠟或橄欖油)混合。水混懸液含有與適合制備水混懸液的賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑是懸浮劑，如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍力交和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然存在的磷脂(如卵磷脂)，或者是烯化氧與脂肪酸的縮合產物(如聚環(huán)氧乙烷硬脂酸酯)，或者是環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(如十七石灰亞乙基氧基(heptadecaethyleneoxy)鯨蠟醇)，或者是環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(如聚環(huán)氧乙烷山梨醇單油酸酯)，或者是環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐的偏酯的縮合產物(如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水混懸液還可包含一種或多種防腐劑(如對羥苯曱酸乙酯或對雍苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑，以及一種或多種甜味劑(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)?？赏ㄟ^使活性成分懸浮于植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或者礦物油(如液狀石蠟)中配制油性混懸液。油性混懸液可包含增稠劑(如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇)?？杉尤肷衔牧谐龅哪切┨鹞秳┖统C味劑，以得到可口的口服制劑。這些組合物中可加入抗氧化劑(如抗壞血酸)防腐。通過將水加入適合制備水混懸液的可分散粉劑和粒劑使活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑在上文已舉例說明。還可包含另外的賦形劑，如甜味劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明的各種藥物或藥用組合物還可采用水包油乳劑形式。油相可以是植物油(如橄欖油或花生油)或礦物油(如液狀石蠟)或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂(如大豆、卵磷脂)，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脫水山梨醇單油酸酯)，和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產物(如聚氧化乙蹄脫水山梨醇單油酸酯)。乳劑還可包含甜味劑和矯味劑?？捎锰鹞秳?如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制糖漿劑和酏劑。此類制劑還可包含濕潤劑、防腐劑、調味劑和著色劑。藥用組合物可采用無菌注射水或油混懸液的形式。可#4居已知方法，用那些上文已提出的合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制這種混懸液?？勺⑸涞慕M合物通常采用無菌溶液或混懸液形式，它將活性成分包含在胃腸外可接受的稀釋劑中。這些稀釋劑是無菌水、5%葡萄糖水溶液(D5W)、Ringer's溶液和等滲鹽水及其混合物。還可用共溶劑如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。有時在肌內注射制劑中用無菌、可注射的油作為溶劑或懸浮介質。代表性實例是花生油。另外，脂肪酸(如油酸)、防腐劑、緩沖劑和局部麻醉藥可用于肌內注射制劑?；钚猿煞值慕M合還可作為栓劑經直腸或陰道內給藥。通過使藥物與合適的非刺激性賦形劑混合制備這些栓劑，所述賦形劑在正常室溫下為固體但在提高的體溫下熔化。此類材料的實例包括可可豆油和聚乙二醇。在局部使用時，用含有化合物的霜劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液、混懸液等。(在這種用法時，局部應用包括口腔洗劑和含漱液以及經皮應用。)局部制劑由藥用載體組成，所述載體可包括如共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐劑或軟化劑。將活性成分與載體混合得到劑型。例如，意欲口服給藥的制劑每劑量可包含低至約0.1mg的新組合至高至約5g組合，與之混合的是適當且方便量的載體物質，載體物質可占總組合物的約5至約95%。用于本文時，術語"處理(treating)"或"醫(yī)治(treat)"或"治療(treatment)"不僅包括治療患者以緩解疾病或病癥的狀態(tài)和癥狀，還包括預防性治療無癥狀的患者，以預防疾病或病癥的發(fā)生或進展。以下實施例1和2說明將本發(fā)明的CCR2拮抗劑和他汀類藥物組合聯合給藥時的預期結果。實施例1將100fig在含結核分枝桿菌(4mg/kg:H37Ra株)的弗氏完全佐劑中乳化的髓磷脂少突神經膠質細胞糖蛋白肽35-55(MOGp35-55)皮下注射至雌性C57BL/6小鼠中。在免疫接種時及2天后還將百曰咳毒素(150ng)從尾靜脈靜脈內給予小鼠。用"疾病活動(diseaseactivity)"評分每天評估疾病活動的開始和進展。疾病活動評分評價個體動物的軀體行為。因此，0=無改變；1=尾部3皮行；2=步態(tài)改變；3=后月支麻痹；4=前月支麻痹；5=死亡或瀕死。通過強飼口服10mL/kg體積的測試組合物之后立即皮下注射MOGp35-55、其后在研究期間中每天都給予測試組合物，評價藥物在本模型中的作用。測試組合物包括溶媒(0.5%甲基纖維素)、低和高劑量化合物l、2和4、辛伐他汀、阿托伐他汀、與辛伐他汀聯合給藥的化合物l、與辛伐他汀聯合給藥的化合物2、與辛伐他汀聯合給藥的化合物4、與阿托伐他汀聯合給藥的化合物1、與阿托伐他汀聯合給藥的化合物2以及與阿托伐他汀聯合給藥的化合物4。實施例2潛^與接受溶媒的動物相比，在接受CCR2受體拮抗劑化合物1、化合物2或化合物4的小鼠中，疾病癥狀以劑量依賴的方式延遲出現。與對照動物相比，疾病活動的最大程度和持續(xù)時間也減少。類似地，與接受溶媒的動物相比，在接受他汀類藥物辛伐他汀或阿托伐他汀的小鼠中，疾病癥狀以劑量依賴的方式延遲出現。與對照動物相比，使用CCR2受體拮抗劑后疾病活動的最大程度和持續(xù)時間減少。然而，在聯合給予CCR2受體拮抗劑和他汀類藥物的小鼠中，由于CCR2拮抗劑或他汀類藥物各自延遲作用的疊加，使疾病癥狀的出現更加延遲。類似地，在聯合給予CCR2受體拮抗劑和他汀類藥物的小鼠中，由于CCR2拮抗劑或他汀類藥物各自延遲作用的疊加，4吏疾病活動的最大程度和持續(xù)時間減少更多。實施例3和4,層務如下制備含5mg和10mg辛伐他汀及5mg化合物1的片劑<table>complextableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>將所有活性成分、纖維素和一部分玉米淀粉混合及?；?0%玉米淀粉糊。將所得的顆粒過篩、干燥，與剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂混合。然后將所得顆粒壓成片劑。雖然已參考某些具體實施方案描述和說明本發(fā)明，但本領域技術人員應該理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對方法和方案進行各種變更、改變、修飾、取代、刪除或添加。例如，哺乳動物的反應不同，所以除了上文列出的特定劑量之外的有效劑量也可以是適用的。同樣，觀察到的具體藥理學反應可根據和取決于選擇的特定活性化合物或是否存在藥用載體，以及使用的制劑類型和給藥方式而不同，構思結果中的這樣意料之內的變更或差異符合本發(fā)明的目的和實踐。因此，本發(fā)明意欲通過下列權利要求的范圍限定，并盡可能合理地廣泛解釋這樣的權利要求。權利要求1.一種治療或預防需要這樣的治療或預防的哺乳動物患者的炎性疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效治療或預防炎癥的量的CCR2拮抗劑或其鹽或水合物，以及他汀類藥物或其鹽或水合物。2.—種治療或預防需要這樣的治療或預防的哺乳動物患者的炎性疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效治療或預防炎癥的量的CCR2拮抗劑或其鹽或水合物，以及他汀類藥物或其鹽或水合物，其中所述CCR2拮抗劑選自AH(l凡3SH-異丙基-3-{[3-(三氟曱基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5//)-基]羰基}環(huán)戊基)-^[(3&4。-3-曱氧基四氫-2//-吡喃-4-基]胺、3[(33,411)-1-((111,33)-3-異丙基-2-氧代-3-{[6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并嗨嗪-3(4H)-基]曱基)環(huán)戊基)-3-曱基哌啶-4-基]苯甲酸、(3&45>^-((17,35)-3-異丙基-3-{[7-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-2(1//)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-曱基四氫-2//-吡喃-4-銨、3-[(3S,4R或3R,4S)小((111,33)-3-異丙基-3-{[6-(三氟曱基)-21"1-1,3-苯并嗨嗪-3(化)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯甲酸和INCB3284、Eotaxin-3及其鹽和水合物，且其中所述他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀及其鹽和水合物。3.根據權利要求2的方法，其中所述CCR2拮抗劑選自,((1^，3。-3-異丙基-3-{[3-(三氟曱基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5//)-基〗羰基)環(huán)戊基)-N-[(3&4S)-3-曱氧基四氫-2/Z-吡喃-4-基]胺、3[(3S,4R)小((111,33)-3-異丙基-2-氧代-3-{[6-(三氟曱基)-2}1-1,3-苯并嚼嗪-3(4印-基]甲基}環(huán)戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯曱酸、(3&45)-^-((1凡35)-3-異丙基-3-{[7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1//)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-曱基四氫-2//-吡喃-4-銨、3-[(3S,4R或3R,4S)-l-((lR，3S)-3-異丙基-3-([6-(三氟甲基)-2&1，3-苯并PT秦-3(4H)-基]羰基)環(huán)戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯曱酸及其鹽和水合物，且所述他汀類藥物是辛伐他汀。4.根據權利要求2的方法，其中所述CCR2拮抗劑是INCB3284。5.權利要求2的方法，其中所述他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和羅蘇伐他汀。6.權利要求2的方法，其中所述CCR2拮抗劑和所述他汀類藥物作為分開的劑型同時給藥。7.權利要求2的方法，其中所述CCR2拮抗劑和所述他汀類藥物組成單一劑型。8.權利要求2的方法，其中所述疾病選自多發(fā)性^漫化和類風濕性關節(jié)炎。9.權利要求2的方法，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病。10.權利要求2的方法，其中所述炎性疾病是動脈粥樣硬化。11.一種藥用組合物，它包含CCR2拮抗劑、他汀類藥物和惰性載體，其中所述CCR2拮抗劑選自1/。Q-3-異丙基-3-{[3-(三氟曱基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-6(5//)-基]羰基}環(huán)戊基)-^[(3&45>3-甲氧基四氫-2//-吡喃-4-基]胺、3[(33,411)-1-((111,38)-3-異丙基-2-氧代-3-{[6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并嗯嗪-X4H)-基]曱基)環(huán)戊基)-3-曱基哌啶-4-基]苯曱酸、(3&4。-#-((1尺,3。-3-異丙基-3-{[7-(三氟曱基)-3,4-二氳異喹啉-2(1//)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-曱基四氫-2//-吡喃-4-銨、3-[(3S,4R或3R，4S)-1-((1R^S"-異丙基-H[H三氟甲基)JH-l,^苯并噁嗪J(4H)-基]羰基〉環(huán)戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯曱酸和INCB3284、Eotaxin-3及其鹽和水合物，且其中所述他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀及其鹽和水合物。12.權利要求10的組合物，其中所述CCR2拮抗劑選自W-((1尺，36>3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(57￥)-基]羰基}環(huán)戊基)-N-[(3&4S)-3-曱氧基四氬-2/7-吡喃-4-基]胺、3[(3S,4R)-1腸((1R,3S)-3-異丙基-2-氧代-3-([6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并嗯嗪-3(4H)-基]曱基}環(huán)戊基)-3-曱基哌啶-4-基]苯曱酸、(3&4S)-AH(l尺,35)-3-異丙基-3-{[7-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-2(1^)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-曱基四氫-2//-吡喃-4-銨、3-[(3S,4R或3R,4S)-l-((lR,3S)-3-異丙基-3-([6-(三氟曱基)-2H-l,3-苯并嗯嗪-3(4H)-基]羰基)環(huán)戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯甲酸及其鹽和水合物，且所述他汀類藥物是辛伐他汀。13.權利要求10的組合物，其中所述CCR2拮抗劑是INCB3284。14.權利要求10的組合物，其中所述CCR2拮抗劑和所述他汀類藥物作為分開的劑型同時給藥。15.權利要求10的組合物，其中所述CCR2拮抗劑和所述他汀類藥物組成單一劑型。專利摘要一種用于治療和/或預防炎性疾病及其它疾病的CCR2拮抗劑和他汀類藥物的組合，以及用CCR2拮抗劑和他汀類藥物的組合治療炎性疾病及其它疾病的方法。文檔編號A61K31/44GKCN101098700SQ200680001794公開日2008年1月2日申請日期2006年1月5日發(fā)明者A·梅利安,G·J·羅馬諾,J·A·德馬蒂諾,M·J·福雷斯特,M·R·弗利克,S·坎瓦申請人:默克公司導出引文BiBTeX,EndNote,RefMan