專(zhuān)利名稱(chēng)：Il-1結(jié)合蛋白的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及IL-I結(jié)合蛋白，且具體而言涉及其在預(yù)防和/或治療IL-I介導(dǎo)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
細(xì)胞因子例如白細(xì)胞介素-I (IL-I)和腫瘤壞死因子(TNF)，是由多種細(xì)胞例如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的分子，其為炎癥過(guò)程的介質(zhì)。白細(xì)胞介素-I是具有廣泛生物學(xué)和生理學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，所述生物學(xué)和生理學(xué)效應(yīng)包括發(fā)熱、前列腺素合成(在例如成纖維細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中)、T淋巴細(xì)胞活化和白細(xì)胞介素-2產(chǎn)生。白細(xì)胞介素-I超家族IL_1超家族的最初成員是IL-I a、IL_1 ^和IL_1受:體拮抗劑(IL-1RA)。IL-Ia和0是與針對(duì)感染的免疫防御有關(guān)的促炎細(xì)胞因子。IL-IRa是與IL-Ia和IL-IP競(jìng)爭(zhēng)受體結(jié)合的分子，從而阻斷其在免疫活化中的作用。近年來(lái)已見(jiàn)到其他分子加入 IL-I 超家族，包括 IL-18 (參見(jiàn) Dinarello (1994)FASEB J. 8 (15):1314 -3225 ;Huising 等人(2004)Dev. Comp. Immunol. 28(5):395 - 413)和另外六個(gè)與 IL-1 a、IL-I P或IL-IRA結(jié)構(gòu)同源的基因。將這些后六個(gè)成員命名為IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9 和 ILIFIOo 相應(yīng)地，將 IL-la、IL_1P 和 IL-1RA 分別重新命名為 IL_1F1、IL_1F2 和IL-1F3 (參見(jiàn) Sims 等人(2001) Trends Immunol. 22 (10) :536 - 537 ;Dunn 等人(2001)Trends Immunol. 22 (10):533 - 536)。被稱(chēng)為 IL-33 或 IL-1F11 的 IL-1 家族的另一個(gè)推定成員已得到描述，盡管該命名尚未得到HGNC基因家族命名法數(shù)據(jù)庫(kù)的正式接受。IL-Ia和IL-I 0都由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生。它們形成身體對(duì)感染的炎癥反應(yīng)的重要部分。這些細(xì)胞因子增加粘附因子在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)，來(lái)使得對(duì)抗病原體的細(xì)胞白細(xì)胞能夠向感染位點(diǎn)移行，并重置下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，從而導(dǎo)致其自身表現(xiàn)為發(fā)熱的體溫升高。因此將IL-I稱(chēng)為內(nèi)源性致熱原。升高的體溫幫助身體免疫系統(tǒng)對(duì)抗感染。IL-I對(duì)于血細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)也是重要的。IL-Ia是與各種免疫反應(yīng)、炎癥過(guò)程和血細(xì)胞生成有關(guān)的多效細(xì)胞因子。IL-Ia由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)誘導(dǎo)IL-2釋放、B細(xì)胞成熟和增生、以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子活性而刺激胸腺細(xì)胞增生。IL-Ia蛋白質(zhì)與炎癥反應(yīng)有關(guān)，經(jīng)鑒定為內(nèi)源性致熱原，并有報(bào)道其刺激前列腺素和膠原酶從滑膜細(xì)胞釋放。其作為蛋白原(proprotein)產(chǎn)生，由I丐激活中性蛋白酶蛋白水解加工，并以尚未得到充分研究的機(jī)制釋放。該基因以及八個(gè)其他白細(xì)胞介素I家族基因形成染色體2上的細(xì)胞因子基因簇。IL-Ia及其致病作用在Ibelgaufts, Lexikon Zytokine (CytokineDictionary),Medikon Verlag,Munich 1992以及其引用文獻(xiàn)中得到詳細(xì)描述。關(guān)于IL-1 a的不需要的作用也有參考文獻(xiàn)，例如Oppenheim等人(1986) Immunol. Today 7:45-56,Durum 等人(1985) Ann. Rev. Immunol. 3:263-287 和 Synnons 等人(1989) LymphokineRes. 8:365-372。IL-Ia最初由于其增加軟骨再吸收的作用而被稱(chēng)為“分解代謝物”，但也由于其對(duì)滑膜細(xì)胞中膠原酶和前列腺素的刺激性作用而被稱(chēng)為“單核細(xì)胞因子”(MCF)，以及對(duì)急性期反應(yīng)具有刺激性作用的“白細(xì)胞內(nèi)源性因子”(LEM)。此外，由于IL-I a由許多不同的細(xì)胞合成，例如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，并且許多細(xì)胞具有IL-I a的特異性受體，所以IL-I a具有廣譜生物學(xué)活性。因此，IL_1 a作為各種病癥和病癥癥狀的觸發(fā)物占有重要位置。這些病癥經(jīng)常是對(duì)于其存在很少治療或無(wú)治療的顯著嚴(yán)重的病癥。已有建議說(shuō)這些基因的多態(tài)性與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和阿爾茨海默氏病相關(guān)。一般而言，IL-I已牽涉于許多人類(lèi)疾病，包括關(guān)節(jié)炎、肺纖維化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病和某些心血 管疾病。IL-I 0在外周組織的產(chǎn)生也和與發(fā)熱相關(guān)的痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)疼痛的敏感性增高)有關(guān)(Morgan 等人(2004Brain Res. 1022 (1-2):96 - 100)。在很大程度上，IL-1 的這兩種形式結(jié)合相同的細(xì)胞受體。該受體由兩個(gè)相關(guān)但不相同的亞基組成，所述亞基通過(guò)通常與某些其他受體共享的通路傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。這些包括先天免疫受體的Toll家族和IL-18的受體。IL-Ia和IL-I P也具有相似的生物學(xué)性質(zhì)，包括誘導(dǎo)發(fā)熱、慢波睡眠和嗜中性白細(xì)胞增多、T和B淋巴細(xì)胞活化、成纖維細(xì)胞增生、對(duì)某些細(xì)胞的細(xì)胞毒性、誘導(dǎo)膠原酶、肝急性期蛋白的合成、以及集落刺激因子和膠原產(chǎn)生增加。編碼IL-I兩個(gè)不同形式的cDNA已得到分離和表達(dá)；這些cDNA代表兩個(gè)不同的基因產(chǎn)物，稱(chēng)為 IL-IP (Auron 等人，(1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:7909)和IL-I a (Lomedico 等人，(1984)Nature 312:458)。IL-I ^ 是由人單核細(xì)胞產(chǎn)生的、在 mRNA和蛋白質(zhì)水平的主要形式。人IL-I的兩種形式僅共享26%的氨基酸同源性。盡管其多肽序列不同,但兩種形式的IL-I具有結(jié)構(gòu)相似性(Auron等人(1985V； Mol. Cell Immunol.2:169)，這是由于氨基酸同源性被限制于IL-I分子的不連續(xù)區(qū)。IL-Ia和IL-I 0作為前體肽產(chǎn)生。換言之，它們作為長(zhǎng)蛋白質(zhì)產(chǎn)生，然后進(jìn)行加工以釋放較短的活性分子，稱(chēng)為成熟蛋白質(zhì)。例如，成熟的IL-IP是由蛋白質(zhì)胱天蛋白酶家族的特定成員(稱(chēng)為胱天蛋白酶-I或白細(xì)胞介素-I轉(zhuǎn)變酶(ICE))切割后從IL-I ^原釋放的。人IL-I超家族各成員成熟形式的三維結(jié)構(gòu)由產(chǎn)生桶狀蛋白質(zhì)的12-14 ￠-鏈組成。本領(lǐng)域需要結(jié)合IL-I ^的改良抗體，用于在針對(duì)IL-I ^相關(guān)疾病的新療法中使用和用于在檢測(cè)樣品和組織中的IL-I P中使用。發(fā)明概述
本發(fā)明提供了能夠結(jié)合IL-I ^、以高親和力結(jié)合、以及結(jié)合并中和IL-I ^的結(jié)合蛋白的新家族，包括單克隆抗體(mAbs)、CDR移植的抗體、人源化抗體、親和力成熟的抗體及其片段。本發(fā)明提供了抑制人IL-I P的治療手段，并提供了治療與IL-I P水平升高有關(guān)的疾病和病癥特別是炎性病癥的組合物和方法。本發(fā)明還提供了能夠結(jié)合IL-I 3的抗體或其抗原結(jié)合部分，其中能夠結(jié)合IL-I P的所述抗體或其抗原結(jié)合部分包含選自SEQ ID NO:28、SEQ ID NO :29、SEQ ID NO :30、SEQ ID NO :31、SEQ ID NO :32、SEQ ID NO :33、SEQ IDNO 34,SEQ ID NO :35、SEQ ID NO 36,SEQ ID NO 37,SEQ ID NO 38,SEQ ID NO :39 和 SEQID NO :40的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于檢測(cè)和/或測(cè)量樣品、混合物和組織中的人IL-1 P的方法。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，分離的結(jié)合蛋白能夠結(jié)合人IL-I P，并且包含至少一個(gè)CDR，其包含選自下述的氨基酸序列SEQ ID N0:26的殘基31-35 (CDR-Hl) ;SEQ ID NO:26的殘基 50-65 (CDR-H2) ;SEQ ID NO:26 的殘基 98-111 (CDR-H3) ;SEQ ID N0:27 的殘基24-34 (CDR-Ll) ;SEQ ID NO:27 的殘基 50-56 (CDR-L2);和 SEQ ID NO:27 的殘基 89-97(CDR-L3)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)合蛋白包含選自可變結(jié)構(gòu)域⑶R組的至少3個(gè)⑶Rs，其中可變結(jié)構(gòu)域⑶R組選自VH⑶R組和VL⑶R組，所述VH⑶R組包含SEQ ID NO: 26的殘基31-35 (CDR-Hl) ;SEQ ID NO:26 的殘基 50-65 (CDR-H2);和 SEQ ID NO:26 的殘基 98-111(CDR-H3);所述 VL CDR 組包含 SEQ ID NO:27 的殘基 24-34 (CDR-Ll) ;SEQ ID N0:27 的殘基 50-56 (CDR-L2);和 SEQ ID NO: 27 的殘基 89-97 (CDR-L3)。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)合蛋白包含3個(gè)⑶Rs的可變重鏈(VH)組并且還包含3個(gè) CDRS的可變輕鏈(VL)組。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，包含一個(gè)或多個(gè)上述⑶Rs的IL-I 0結(jié)合蛋白進(jìn)一步包含相應(yīng)人重鏈?zhǔn)荏w構(gòu)架序列(用于CDR-Hl、CDR-H2和CDR-H3序列)和/或相應(yīng)人輕鏈?zhǔn)荏w構(gòu)架序列(用于⑶R-L1、⑶R-L2和⑶R-L3序列)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)合蛋白的人重鏈?zhǔn)荏w構(gòu)架序列選自表3的任何人重鏈?zhǔn)荏w構(gòu)架序列，并且本發(fā)明的結(jié)合蛋白的人輕鏈?zhǔn)荏w構(gòu)架序列選自表4的任何人輕鏈?zhǔn)荏w構(gòu)架序列。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合蛋白的人受體構(gòu)架序列選自SEQ ID NOS :10-17(其為人重鏈?zhǔn)荏w構(gòu)架序列)和SEQ ID NOS 18-25 (其為人輕鏈?zhǔn)荏w構(gòu)架序列)。在一個(gè)實(shí)施方案中，人受體構(gòu)架序列選自 SEQ ID NOS 10-13 (重鏈)、14_17 (重鏈)、18_21 (輕鏈)和 22-25 (輕鏈)。IL-I P結(jié)合蛋白可以包括包含至少一個(gè)構(gòu)架區(qū)(FR)氨基酸置換的人受體構(gòu)架，其中構(gòu)架的氨基酸序列與所述人受體構(gòu)架的序列至少65%等同，并且包含與所述人受體構(gòu)架等同的至少70個(gè)氨基酸殘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的IL-I 0結(jié)合蛋白包含人受體構(gòu)架，其中所述受體構(gòu)架包含在關(guān)鍵殘基上的至少一個(gè)構(gòu)架區(qū)氨基酸置換，所述關(guān)鍵殘基選自
接近⑶R的殘基；
糖基化位點(diǎn)殘基；
稀有殘基；
能夠與人IL-I ^相互作用的殘基；
能夠與CDR相互作用的殘基；
規(guī)范殘基；
重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)之間的接觸殘基；
Vernier區(qū)內(nèi)的殘基；和
Chothia定義的可變重鏈⑶Rl和Kabat定義的第一個(gè)重鏈構(gòu)架之間重疊的區(qū)域中的殘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，IL_1 0結(jié)合蛋白可以包含關(guān)鍵殘基，其中所述關(guān)鍵殘基選自1H、12H、24H、27H、29H、37H、48H、49H、67H、71H、73H、76H、78H、94H、1L、2L、3L、4L、43L、49L、64L、83L (都是Kabat編號(hào)的)。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的IL-I 0結(jié)合蛋白包含其為本文描述的共有人可變結(jié)構(gòu)域的共有人可變結(jié)構(gòu)域。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含至少一個(gè)可變結(jié)構(gòu)域的IL-I 0結(jié)合蛋白，所述可變結(jié)構(gòu)域包含選自下述的氨基酸序列SEQ ID NO 28,SEQ ID NO :29、SEQ ID NO :30、SEQID NO :31、SEQ ID NO :32、SEQ ID NO :33、SEQ ID NO :34、SEQ ID NO :35、SEQ ID NO :36、SEQ ID NO :37、SEQ ID NO :38、SEQ ID NO 39 和 SEQ ID NO :40。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含可變重鏈多肽的IL-I 0結(jié)合蛋白，所述可變重鏈多肽包含選自 SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33的氨基酸序列，其中結(jié)合蛋白能夠結(jié)合人IL-I P。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含可變輕鏈多肽的IL-I P結(jié)合蛋白，所述可變輕鏈多肽包含選自SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID N0:39和SEQ ID NO:40的氨基酸序列，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合人IL-I ^。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含可變重鏈多肽和可變輕鏈多肽的結(jié)合蛋白， 所述可變重鏈多肽包含選自 SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID N0:32和SEQ ID NO:33的氨基酸序列，所述可變輕鏈多肽包含選自SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID N0:39和 SEQ ID NO:40的氨基酸序列，其中所述結(jié)合蛋白能夠結(jié)合人IL-I ^。在另外一個(gè)方面，結(jié)合蛋白包含選自SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:36 ；SEQ IDNO:30 和 SEQ ID NO:37 ；SEQ ID NO:30 和 SEQ ID NO:39;以及 SEQ ID NO:30 和 SEQ ID
NO:40的可變重鏈多肽和可變輕鏈多肽。在另外一個(gè)方面，結(jié)合蛋白包含選自SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:36 ；SEQ IDNO:33 和 SEQ ID NO:37 ；SEQ ID NO:33 和 SEQ ID NO:39;以及 SEQ ID NO:33 和 SEQ IDNO:40的可變重鏈多肽和可變輕鏈多肽。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白是免疫球蛋白分子、二硫鍵連接的Fv、單克隆抗體、scFv、嵌合抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體、CDR移植的抗體、雙抗體、人源化抗體、多特異性抗體、Fab、雙重特異性抗體、DVD-Ig 結(jié)合蛋白、Fab’、雙特異性抗體、F (ab，)2 或 Fv。在另一個(gè)方面，上述結(jié)合蛋白包含選自下述的重鏈免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域人IgM恒定結(jié)構(gòu)域、人IgG4恒定結(jié)構(gòu)域、人IgGl恒定結(jié)構(gòu)域、人IgE恒定結(jié)構(gòu)域、人IgG2恒定結(jié)構(gòu)域、人IgG3恒定結(jié)構(gòu)域、以及人IgA恒定結(jié)構(gòu)域。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明的結(jié)合蛋白另外包含重鏈恒定區(qū)，所述重鏈恒定區(qū)具有選自下述的氨基酸序列SEQ ID N0:2和SEQ IDN0:3 ;以及另外的輕鏈恒定區(qū)，所述輕鏈恒定區(qū)具有選自下述的氨基酸序列SEQ ID N0:4 和 SEQ ID NO:5。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的結(jié)合蛋白能夠調(diào)節(jié)人IL-I 0的生物學(xué)功能并另外能夠中和人IL-I 3。在本發(fā)明的一個(gè)方面，如通過(guò)表面等離振子共振測(cè)量的，本發(fā)明的結(jié)合蛋白具有的對(duì)于所述祀的結(jié)合速率(on rate)常數(shù)(Kon)選自至少約IO2IVr1S4 ;至少約IO^T1S4 ;至少約IO4MY1 ;至少約IO5MY1 ;和至少約IO6IT1S'在另一個(gè)方面，如通過(guò)表面等離振子共振測(cè)量的，本發(fā)明的IL-I 0結(jié)合蛋白具有的對(duì)于所述靶的解離速率(off rate)常數(shù)(Koff)選自至多約lO、—1 ;至多約lO、—1 ;至多約IO^T1 ;和至多約KT6S'在另外一個(gè)方面，本發(fā)明的IL-I ^結(jié)合蛋白具有的對(duì)于所述IL-I ^靶分子的解離常數(shù)(KD)選自:至多約Kr7 M ;至多約Kr8 M ;至多約Kr9 M ;至多約10, M ;至多約KT11M;至多約10_12 M;和至多10_13M。另外，結(jié)合蛋白具有的對(duì)于IL-IP的解離常數(shù)(KD)選自約 I. 31 X KT10M ;約 I. 47 X KT10M ;約 I. 61 X KT10M ;約 I. 86 X KTiciM ;約 2. 02 X KTiciM ;約2. 06 X KT10M ;約 2. 3 X KT10M ;和約 2. 84 X IO-10Mo在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的結(jié)合蛋白另外包含選自下述的試劑免疫粘附分子、顯像劑、治療劑和細(xì)胞毒劑。顯像劑可以是本領(lǐng) 域已知的任何顯像劑，包括但不限于放射性標(biāo)記(包括但不限于 3H、14C、35S、90Y、99Tc、lllIn、125I、131I、177Lu、166Ho 和153Sm)、酶、熒光標(biāo)記、發(fā)光標(biāo)記、生物發(fā)光標(biāo)記、磁性標(biāo)記或生物素分子。治療劑或細(xì)胞毒劑可以是抗代謝物、烷化劑、抗生素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、抗血管生成劑、抗有絲分裂劑、蒽環(huán)類(lèi)、毒素和細(xì)胞凋亡劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的IL-I 0結(jié)合蛋白是糖基化的。在一個(gè)實(shí)施方案中，糖基化是人糖基化模式。在本發(fā)明的一個(gè)方面，IL-I 0結(jié)合蛋白是晶體。在一個(gè)實(shí)施方案中，該晶體是無(wú)載體的藥學(xué)控釋晶體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶的結(jié)合蛋白具有比其可溶性配對(duì)物更長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶的結(jié)合蛋白在結(jié)晶后保持生物學(xué)活性。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及編碼以上公開(kāi)的任何一種結(jié)合蛋白或其抗原結(jié)合部分的分離的核酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了編碼選自下述的多肽的分離的核酸包含重鏈可變結(jié)構(gòu)域(VH)的多肽，其中所述重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含本文描述的CDR-H1、CDR-H2和/或CDR-H3 ;包含輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(VL)的多肽，其中所述輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含本文描述的CDR-Ll、CDR-L2和/或CDR-L3，或兩種多肽的組合。本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案提供了包含以上公開(kāi)的分離的核酸的載體，其中所述載體選自 pcDNA、pTT (Durocher 等人(2OO2) Nucl. Acids Res. 30 (2e9) :1-9), pTT3 (具有另外的多克隆位點(diǎn)的 pTT)、pEFB0S (Mizushima 和 Nagata (1990)Nucl. Acids Res. 18
(17):5322)、pBV、pJV、pBJ 和 pHybE。在另一個(gè)方面，宿主細(xì)胞用本文公開(kāi)的載體轉(zhuǎn)化。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主細(xì)胞是原核細(xì)胞，包括但不限于大腸桿菌(Escherichia coli)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,宿主細(xì)胞是真核細(xì)胞，包括但不限于原生生物細(xì)胞、動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞和真菌細(xì)胞。在另一個(gè)實(shí)施方案中，，宿主細(xì)胞是哺乳動(dòng)物細(xì)胞，包括但不限于，CHO細(xì)胞和COS細(xì)胞，或真菌細(xì)胞例如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae),或昆蟲(chóng)細(xì)胞例如Sf9。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了生產(chǎn)結(jié)合IL-I 0的結(jié)合蛋白的方法，所述方法包括在足以生產(chǎn)結(jié)合IL-I P的結(jié)合蛋白的條件下，在培養(yǎng)基中培養(yǎng)如上公開(kāi)的任何一種宿主細(xì)胞。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)本文公開(kāi)的方法生產(chǎn)的結(jié)合蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于釋放結(jié)合蛋白的組合物，其中所述組合物包含制劑，所述制劑又包含本文公開(kāi)的結(jié)晶結(jié)合蛋白、結(jié)晶抗體構(gòu)建體或結(jié)晶抗體綴合物，成分，以及至少一種聚合載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合載體是選自下述的一種或多種聚合物聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b_輕基丁酸酯、聚己內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)己酮(poly (dioxanone))、聚乙二醇、聚(羥丙基)甲基丙烯酰胺、聚有機(jī)磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、馬來(lái)酐-烷基乙烯基醚共聚物、多聚醇(pluronic polyols)、清蛋白、藻酸鹽、纖維素和纖維素衍生物、膠原、血纖蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、寡糖、糖胺聚糖(glycaminoglycans)、硫酸化多糖、其摻合物和共聚物。在另一方面，成分選自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇(lactitol)、明膠、羥丙基-b_環(huán)糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的本文公開(kāi)的組合物的步驟。本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文公開(kāi)的IL-I 0結(jié)合蛋白(或其IL-I 3結(jié)合部分)和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明的此種藥物組合物可以進(jìn)一步包含至少一種另外的治療劑。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含用于治療其中IL-I 0活性是有害的病癥的至少一種另外的治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，另外的試劑選自治療劑、顯像劑、細(xì)胞毒劑、血管發(fā)生抑制劑、激酶抑制劑、共刺激分子阻斷劑、粘附分子阻斷劑、抗細(xì)胞因子抗體、抗細(xì)胞因子抗體的功能片段、氨甲蝶呤、環(huán)孢菌素、雷帕霉素、FK506、可檢測(cè)標(biāo)記或報(bào)道分子、TNF拮抗劑、抗風(fēng)濕劑、肌肉弛緩劑、麻醉藥、非類(lèi)固醇消炎 藥(NSAID)、止痛劑、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、局部麻醉劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑、抗微生物劑、抗牛皮癬齊U、皮質(zhì)類(lèi)固醇、促蛋白合成類(lèi)固醇、促紅細(xì)胞生成素、免疫接種、免疫球蛋白、免疫抑制劑、生長(zhǎng)激素、激素替代藥物、放射性藥物、抗抑郁藥、抗精神病藥、刺激劑、哮喘藥物治療、^激動(dòng)劑、吸入類(lèi)固醇、口服類(lèi)固醇、腎上腺素或其類(lèi)似物、細(xì)胞因子和細(xì)胞因子拮抗劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于抑制人IL-I 0活性的方法，包括將人IL-I @與本文公開(kāi)的結(jié)合蛋白接觸，從而抑制人IL-I P活性。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于在患有其中IL-I P活性是有害的病癥的人受試者中抑制人IL-I P活性的方法，所述方法包括給人受試者施用本文公開(kāi)的結(jié)合蛋白，從而使得人受試者中的人IL-IP活性被抑制并達(dá)到治療。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了在受試者中治療(例如治愈、遏制、改善、抑制、延遲或預(yù)防發(fā)作或預(yù)防再發(fā)或復(fù)發(fā))IL_10相關(guān)病癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括以足以治療或預(yù)防IL-I ^相關(guān)病癥的量，給受試者施用IL-I ^結(jié)合蛋白例如IL-I ^拮抗齊U，例如本文所述的抗IL-I P抗體或其片段?？梢越o受試者單獨(dú)或與本文所述的其他治療方式組合施用IL-I P拮抗劑。在本發(fā)明的一個(gè)方面，IL-I P結(jié)合蛋白或其結(jié)合部分可以用于檢測(cè)人IL-I P，使用本領(lǐng)域可獲得的多種基于抗體的免疫檢測(cè)系統(tǒng)中的任何，所述免疫檢測(cè)系統(tǒng)采用抗體以檢測(cè)所需靶抗原(或其表位)。此種免疫檢測(cè)系統(tǒng)包括但不限于免疫沉淀、免疫印跡(蛋白質(zhì)印跡、免疫斑點(diǎn)印跡)、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELI SA )、放射免疫測(cè)定(RIA )、組織免疫組織化學(xué)、表面等離振子共振(SPR)、夾心免疫測(cè)定、親和力法(例如親和珠、親和柱)、免疫競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定、免疫芯片測(cè)定(采用附著至硅片的結(jié)合蛋白)、和熒光激活細(xì)胞分選(FACS)。對(duì)于某些免疫檢測(cè)系統(tǒng)，如本文描述的IL-I P結(jié)合蛋白(或其結(jié)合部分)附著至固體基質(zhì)，使用本領(lǐng)域可獲得的方法用于將抗體分子附著至相同固體基質(zhì)，從而使得附著的結(jié)合蛋白在特定免疫檢測(cè)系統(tǒng)中使用的過(guò)程中保留其結(jié)合人IL-I P的能力。此種固體基質(zhì)包括但不限于基于纖維素的濾紙(例如纖維素、硝酸纖維素、乙酸纖維素濾器)、尼龍濾器或膜、塑料表面(例如微量滴定板或浸量尺)、玻璃基底(例如珠、載玻片、玻璃棉)、聚合物顆粒(例如瓊脂糖、聚丙烯酰胺)和硅片。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了檢測(cè)體外樣品(例如生物學(xué)樣品，例如全血、血清、血漿、尿、唾液、組織活檢)中IL-I P存在的方法。該方法可用于診斷疾病或病癥，例如免疫細(xì)胞相關(guān)病癥。該方法包括(i)將測(cè)試樣品或?qū)φ諛悠放c如本文所述的IL-Ia結(jié)合蛋白(或其結(jié)合部分)接觸；并且(ii)檢測(cè)結(jié)合蛋白或其結(jié)合部分與測(cè)試樣品或?qū)φ諛悠分g復(fù)合物的形成，其中，相對(duì)于對(duì)照樣品或相對(duì)于在較早時(shí)間點(diǎn)獲得的另一個(gè)測(cè)試樣品中的復(fù)合物形成，測(cè)試樣品中的復(fù)合物形成中的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性變化指示樣品中存在IL-I 3。在另外一個(gè)方面，本發(fā)明提供了體內(nèi)檢測(cè)IL-I 0存在的方法(例如在受試者中體內(nèi)成像)。該方法用于診斷疾病或病癥，例如IL-I P相關(guān)病癥。該方法包括(i)在允許結(jié)合蛋白或其結(jié)合部分與IL-I P結(jié)合的條件下，給測(cè)試受試者或?qū)φ帐茉囌呤┯萌绫疚乃龅腎L-IP結(jié)合蛋白或其結(jié)合部分；并且(ii)檢測(cè)結(jié)合蛋白或其結(jié)合部分與IL-IP之間復(fù)合物的形成，其中，相對(duì)于對(duì)照受試者或相對(duì)于在較早時(shí)間點(diǎn)在測(cè)試受試者中的復(fù)合物形成，測(cè)試受試者中的復(fù)合物形成中的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性變化指示存在IL-I 3。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明的結(jié)合蛋白可用于治療病癥，所述病癥選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、胰島素依賴(lài)性糖尿病、甲狀腺炎、哮喘、變應(yīng)性疾病、牛皮癬、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、與器官移植相關(guān)的急性或慢性免疫性疾病、肉狀瘤病、動(dòng)脈粥樣硬化、彌散性血管內(nèi)凝血、川崎氏病、Grave氏病、腎病綜合征、慢性疲乏綜合征、韋格納氏肉芽腫病、過(guò)敏性紫癜、腎顯微血管炎、慢性活動(dòng)性肝炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒病綜合征、惡病質(zhì)、感染病、寄生蟲(chóng)病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髓炎、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、溶血性貧血、惡性腫瘤、心力衰竭、心肌梗塞、阿狄森氏病、散發(fā)性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、秀頭、斑秀(alopecia areata)、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)病、Reiter氏病、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎性關(guān)節(jié)病、腸病性滑膜炎、衣原體、耶爾森氏菌和沙門(mén)氏菌相關(guān)性關(guān)節(jié)病、脊椎關(guān)節(jié)病、動(dòng)脈粥樣化疾病/動(dòng)脈硬化、特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性大皰性疾病、尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、類(lèi)天皰瘡、線(xiàn)性IgA疾病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽(yáng)性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年性惡性貧血、肌痛腦炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮膚念珠菌病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、原發(fā)性硬化性肝炎、隱原性自身免疫性肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關(guān)病、乙型肝炎、丙型肝炎、常見(jiàn)的各種免疫缺陷(常見(jiàn)的可變低丙種球蛋白血癥)、擴(kuò)張型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、過(guò)早卵巢衰竭、纖維化肺疾病、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、混合型結(jié)締組織病相關(guān)性肺病、全身性硬皮病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性肺病、皮肌炎/多肌炎相關(guān)性肺病、斯耶格倫氏病相關(guān)性肺病、強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)性肺病、脈管炎性彌散性肺病、含鐵血黃素沉著病相關(guān)性肺病、藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病、纖維化、放射性纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細(xì)胞性浸潤(rùn)性肺病、感染后間質(zhì)性肺病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(傳統(tǒng)自身免疫性或狼瘡樣肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗體肝炎)、自身免疫介導(dǎo)的低血糖、具有黑棘皮癥的B型胰島素抵抗、甲狀旁腺機(jī)能減退、與器官移植相關(guān)的急性免疫性疾病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)病、原發(fā)性硬化性膽管炎、I型牛皮癬、2型牛皮癬、特發(fā)性白細(xì)胞減少(leucopaenia)、自身免疫性嗜中性白細(xì)胞減少癥、腎臟病N0S、腎小球腎炎(glomerulon印hritides)、腎顯微血管炎、萊姆病、盤(pán)狀紅斑狼瘡、特發(fā)性男性不育癥或N0S、精子自身免疫性、多發(fā)性硬化(所有亞型)、交感性眼炎、結(jié)締組織病繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓、Goodpasture氏綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的肺表現(xiàn)、急性風(fēng)濕熱、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、斯耶格倫氏綜合征、高安氏病/動(dòng)脈炎、自身免疫性血小板減少癥、特發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性甲狀腺病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺腫性(goitrous)自身免疫性甲狀腺功能減退(橋本氏病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退、原發(fā)性粘液性水腫、晶狀體性(phacogenic)葡萄膜炎、原發(fā)性血管炎、白癜風(fēng)急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬變、酒精誘導(dǎo)的肝損傷、膽汁郁積(choleosatatis)、特應(yīng)性肝 病、藥物誘導(dǎo)的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、B群鏈球菌(GBS)感染、精神障礙(例如，抑郁和精神分裂癥)、Th2型和Thl型介導(dǎo)的疾病、急性和慢性痛(不同形式的疼痛)、以及癌癥例如肺、乳腺、胃、膀胱、結(jié)腸、胰、卵巢、前列腺和直腸癌以及造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、無(wú)3脂蛋白血癥、手足發(fā)紺、急性和慢性寄生或感染過(guò)程、急性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、急性或慢性細(xì)菌感染、急性胰腺炎、急性腎功能衰竭、腺癌、心房(aerial)異位搏動(dòng)、AIDS癡呆復(fù)征、酒精誘導(dǎo)的肝炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、過(guò)敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、同種異體移植物排斥、ct-I-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性側(cè)索硬化、貧血、心絞痛、前角細(xì)胞(horn cell)變性、抗CD3治療、抗磷脂綜合征、抗受體超敏反應(yīng)、主動(dòng)脈和周?chē)詣?dòng)脈瘤(aneuryisms)、主動(dòng)脈壁夾層形成、高動(dòng)脈壓、動(dòng)脈硬化、動(dòng)靜脈瘺、共濟(jì)失調(diào)、心房纖維顫動(dòng)(持續(xù)性或陣發(fā)性)、心房撲動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、B細(xì)胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支傳導(dǎo)阻滯、Burkitt氏淋巴瘤、燒傷、心律失常、心臟震暈綜合征、心臟腫瘤、心肌病、心肺分流術(shù)炎癥應(yīng)答、軟骨移植排斥、小腦皮質(zhì)變性、小腦病癥、紊亂性或多源性房性心動(dòng)過(guò)速、化學(xué)療法相關(guān)病癥、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理學(xué)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、慢性水楊酸鹽中毒、結(jié)腸直腸癌、充血性心力衰竭、結(jié)膜炎、接觸性皮炎、肺源性心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病、克雅氏病、培養(yǎng)物陰性膿毒病、囊性纖維化、細(xì)胞因子療法相關(guān)病癥、拳擊員癡呆、脫髓鞘病、登革出血熱、皮炎、皮膚病學(xué)狀況、多尿癥(diabetes)、糖尿病、糖尿病性動(dòng)脈硬化性疾病、彌漫性L(fǎng)ewy小體病、擴(kuò)張性充血性心肌病、基底神經(jīng)節(jié)病癥、中年唐氏綜合征、由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘導(dǎo)的藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙、藥物敏感性、濕疹、腦脊髓炎、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌病、會(huì)厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛病、錐體外束和小腦病癥、家族性嗜血性(hematophagocytic )淋巴組織細(xì)胞增多癥、胎兒胸腺移植排斥、Friedreich氏共濟(jì)失調(diào)、功能性外周性動(dòng)脈病癥、真菌性膿毒病、氣性壞疽病、胃潰瘍、腎小球腎炎、任何器官或組織的移植物排斥、革蘭氏陰性膿毒病、革蘭氏陽(yáng)性膿毒病、由于細(xì)胞內(nèi)生物的肉芽腫、毛細(xì)胞性白血病、Hal Iervorden-Spatz病、橋本氏甲狀腺炎、枯草熱、心臟移植排斥、血色素沉著癥、血液透析、溶血性尿毒性綜合征/血栓溶解性血小板減少性紫癜、出血、甲型肝炎、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神經(jīng)病、何杰金氏病、運(yùn)動(dòng)過(guò)度性運(yùn)動(dòng)障礙、超敏反應(yīng)、超敏感性肺炎、高血壓、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性運(yùn)動(dòng)障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評(píng)價(jià)、特發(fā)性阿狄森氏病、特發(fā)性肺纖維化、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、虛弱、嬰兒型脊髓性肌萎縮、主動(dòng)脈炎癥、甲型流行性感冒、電離輻射照射、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、缺血性再灌注損傷、缺血性中風(fēng)、青少年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(JRA)、青少年脊髓性肌萎縮、卡波西氏肉瘤、腎移植排斥、軍團(tuán)桿菌、利什曼病、麻風(fēng)病、皮層脊髓系統(tǒng)損傷、脂肪水腫、肝移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增多癥、惡性黑素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血癥、代謝性/特發(fā)性、偏頭痛、線(xiàn)粒體多系統(tǒng)病癥、混合型結(jié)締組織病、單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、多系統(tǒng)變性(MencelDejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)、重癥肌無(wú)力、鳥(niǎo)胞內(nèi)分支桿菌、結(jié)核分支桿菌、骨髓異常增生綜合征、心肌梗塞、心肌缺血性病癥、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎變病、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)原性I肌萎縮、嗜中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、非何杰金淋巴瘤、腹主動(dòng)脈及其分支閉塞、閉塞性動(dòng)脈病癥、0KT3 治療、睪丸炎/附睪炎(印idydimitis)、睪丸炎/輸精管切除術(shù)逆轉(zhuǎn)術(shù)、器官巨大癥、骨質(zhì)疏松癥、胰移植排斥、胰癌、惡性腫瘤的腫瘤相關(guān)綜合征/高鈣血癥、甲狀旁腺移植排斥、盆腔炎癥性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性動(dòng)脈粥樣硬化疾病、外周血管病癥、腹膜炎、惡性貧血、卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎、肺炎、POEMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病和皮膚變化綜合征)、灌注后綜合征、泵后綜合征、MI心切開(kāi)術(shù)后綜合征、先兆子癇、進(jìn)行性核上(supranucleo)麻痹、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、放射治療、Raynaud氏現(xiàn)象、Raynaud氏病、Refsum氏病、常規(guī)狹 窄QRS心動(dòng)過(guò)速、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小體型老年性癡呆、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、中風(fēng)、鐮狀細(xì)胞貧血、皮膚同種異體移植物排斥、皮膚變化綜合征、小腸移植排斥、實(shí)體瘤、特殊心律失常、脊髓性共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦變性、鏈球菌肌炎、小腦結(jié)構(gòu)損傷、亞急性硬化性全腦炎、暈厥、心血管系統(tǒng)梅毒、全身性過(guò)敏反應(yīng)(anaphalaxis)、全身炎癥反應(yīng)綜合征、全身發(fā)作性青少年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、T細(xì)胞或FAB ALL、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少癥、毒性、移植物、創(chuàng)傷/出血、III型超敏反應(yīng)、IV型超敏反應(yīng)、不穩(wěn)定心絞痛、尿毒癥、尿膿毒病、蕁麻疹、心臟瓣膜疾病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖維性顫動(dòng)、病毒和真菌感染、病毒性腦炎/無(wú)菌性腦膜炎、病毒相關(guān)性曬紅細(xì)胞(hemaphagocytic)綜合征、Wernicke-Korsakoff綜合征、Wilson氏病、任何器官或組織的異種移植排斥、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病、急性缺血、成人St i 11氏病、斑禿、過(guò)敏反應(yīng)、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、動(dòng)脈硬化、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性皮炎、與鏈球菌感染相關(guān)的自身免疫性病癥、自身免疫性腸病、自身免疫性聽(tīng)力喪失、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性過(guò)早卵巢衰竭、瞼炎、支氣管擴(kuò)張、大皰性類(lèi)天皰瘡、心血管病、災(zāi)變性抗磷脂綜合征、乳糜瀉、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、慢性缺血、疤痕性類(lèi)天皰瘡、具有多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)的臨床孤立綜合征(CIS)、結(jié)膜炎、兒童期發(fā)病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、淚囊炎、皮肌炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病、椎間盤(pán)突出、盤(pán)脫垂、藥物誘導(dǎo)的免疫性溶血性貧血、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜異位、眼內(nèi)炎、鞏膜外層炎、多形性紅斑、重型多形性紅斑、妊娠期類(lèi)天皰瘡、格林巴利綜合征(GBS)Jfi草熱、Hughes綜合征、特發(fā)性帕金森氏病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)、免疫性溶血性貧血、內(nèi)含體肌炎、感染性眼炎性疾病、炎性脫髓鞘疾病、炎性心臟病、炎性腎病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、網(wǎng)狀青斑、黃斑變性、顯微鏡下多脈管炎、白赫鐵列夫癥(Morbus Bechterev)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病癥、粘膜類(lèi)天皰瘡、多器官衰竭、重癥肌無(wú)力、脊髓異常增生綜合征、心肌炎、神經(jīng)根障礙、神經(jīng)病、非甲非乙型肝炎、視神經(jīng)炎、骨質(zhì)溶解、少關(guān)節(jié)的JRA、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病(PAOD)、周?chē)芗膊?PVD)、外周動(dòng)脈疾病(PAD)、靜脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(或結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎)、多軟骨炎、風(fēng)濕性多肌痛、白發(fā)癥、多關(guān)節(jié)的JRA、多發(fā)性?xún)?nèi)分泌缺陷綜合征、多肌炎、風(fēng)濕性多肌痛(PMR)、泵后綜合征、原發(fā)性帕金森綜合征、前列腺炎、單純紅細(xì)胞再生障礙、原發(fā)性腎上腺機(jī)能不足、復(fù)發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎、再狹窄、風(fēng)濕性心臟病、SAPHO (滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、繼發(fā)性淀粉樣變性、休克肺、鞏膜炎、坐骨神經(jīng)痛、繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不足、聚硅氧烷相關(guān)的結(jié)締組織病、Sneddon-ffi Ikinson皮膚病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、顳動(dòng)脈炎、弓形體視網(wǎng)膜炎、中毒性表皮壞死松解、橫貫性脊髓炎、TRAPS (腫瘤壞死因子受體I型(TNFR)相關(guān)周期性綜合征；B型胰島素抵抗伴黑棘皮癥；1型變態(tài)反應(yīng)、II型糖尿病、蕁麻疹、普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、脈管炎、春季結(jié)膜炎、病毒性視網(wǎng)膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征(VKH綜合征)、濕黃斑變性和傷口愈合。在一個(gè)方面，本發(fā)明的結(jié)合蛋白用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、多發(fā)性硬化、胰島素依賴(lài)性糖尿病和牛皮癬。在另一方面，本發(fā)明的結(jié)合蛋白也用于治療患有自身免疫性疾病的人，所述疾病具體為與炎癥相關(guān)的那些疾病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎。 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療患有其中人IL-I 0是有害的病癥的患者的方法，所述方法包括在如上討論的第二種試劑施用之前、同時(shí)或之后，施用本文描述的任何一種結(jié)合蛋白的步驟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以與一種或多種IL-IP拮抗劑(例如抗IL-I ^抗體或其片段)共同施用和/或共同配制的另外的治療劑包括但不限于TNF拮抗劑；TNF受體的可溶性片段；ENBREL (依那西普)；TNF酶拮抗劑；TNF轉(zhuǎn)換酶(TACE)抑制劑；毒蕈堿性受體拮抗劑；TGF-0拮抗劑；干擾素Y ；perfenidone ;化療劑,氨甲蝶呤；來(lái)氟洛米；西羅莫司(sirolimus)(雷帕霉素)或其類(lèi)似物CCI-779 ；C0X2或cPLA2抑制劑；NSAIDs ;免疫調(diào)諧劑；p38抑制劑；TPL-2，MK-2和NFkB抑制劑；布地萘德；表皮生長(zhǎng)因子；皮質(zhì)類(lèi)固醇；環(huán)孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水楊酸鹽；6_巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制劑；美沙拉秦；奧沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化劑；血栓烷抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗IL-I ^抗體；抗IL-6抗體；生長(zhǎng)因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；TNF、LT,IL-I a ,IL-I^、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18, IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-II、GM-CSF、FGF 或 PDGF 的抗體或激動(dòng)劑；CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90 或其配體的抗體；FK506 ;雷帕霉素；霉酌'fe酷；布洛分；強(qiáng)的松龍；憐酸_■酷酶抑制劑；腺昔激動(dòng)劑；抗凝劑；補(bǔ)體抑制劑；腎上腺素能藥；IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑；IL_1 ^轉(zhuǎn)換酶抑制劑；TNFa轉(zhuǎn)換酶抑制劑；T細(xì)胞發(fā)信號(hào)抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；6_巰基嘌呤；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；可溶性細(xì)胞因子受體；可溶性P55 TNF受體；可溶性p75 TNF受體；sIL-lRI ；sIL-lRII ；sIL-6R ;抗炎細(xì)胞因子;IL_4 ;IL_10 ;IL_11 ;和 TGF3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的藥物組合物經(jīng)由選自下述的至少一種模式給受試者施用腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、推注(bolus)、陰道、直腸、口腔含化、舌下、鼻內(nèi)和經(jīng)皮途徑。本發(fā)明的一個(gè)方面提供針對(duì)本發(fā)明的至少一種IL-IP結(jié)合蛋白的至少一種IL-I 3抗獨(dú)特型抗體?？躬?dú)特型抗體包括包含分子的任何蛋白或肽，所述分子包含至少部分免疫球蛋白分子，例如但不限于，重或輕鏈的至少一個(gè)互補(bǔ)性決定區(qū)(CDR)或其配體結(jié)合部分，重鏈或輕鏈可變區(qū)，重鏈或輕鏈恒定區(qū)，構(gòu)架區(qū)，或其可以摻入本發(fā)明的結(jié)合蛋白內(nèi)的任何部分。發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及IL-IP結(jié)合蛋白，具體而言，涉及結(jié)合IL-IP的抗IL-IP抗體或其抗原結(jié)合部分。本發(fā)明的各個(gè)方面涉及抗體和抗體片段、及其藥物組合物、以及用于制備此種抗體及其IL-I P結(jié)合蛋白的核酸、重組表達(dá)載體和宿主細(xì)胞。本發(fā)明還包含了使用本發(fā)明的結(jié)合蛋白在體外或體內(nèi)檢測(cè)人IL-I ^、抑制人IL-I ^活性、并調(diào)節(jié)基因表達(dá)的方法。除非本文另有定義，連同本發(fā)明使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語(yǔ)應(yīng)具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。術(shù)語(yǔ)的含義和范圍應(yīng)當(dāng)清晰，然而，在任何潛在不明確性的情況下，本文提供的定義優(yōu)先于任何字典或外來(lái)定義。此外，除非上下文另有要求，單數(shù)術(shù)語(yǔ)應(yīng)包括復(fù)數(shù)，且復(fù)數(shù)術(shù)語(yǔ)應(yīng)包括單數(shù)。在本申請(qǐng)中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“或”包括“和/或”。此外，術(shù)語(yǔ)“包括”及其他形式的使用是非限制性的。同樣，除非另有具體說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)例如“元件”或“組分”涵蓋包含一個(gè)單位的元件和組分以及包含超過(guò)一個(gè)亞單位的元件和組分。一般地，連同本文描述的細(xì)胞和組織培養(yǎng)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)、蛋白和核酸化學(xué)和核酸雜交使用的命名法和其技術(shù)是本領(lǐng)域眾所周知和通常使用的那些。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明的方法和技術(shù)一般根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知，且如各種一般和更具體的參考文獻(xiàn)中所述的常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行，所述參考文獻(xiàn)在本說(shuō)明書(shū)自始至終引用和討論。酶促反應(yīng)和純化技術(shù)根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)、如本領(lǐng)域通常實(shí)現(xiàn)的或如本文所述來(lái)進(jìn)行。連同本文描述的分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)以及醫(yī)學(xué)和藥物化學(xué)使用的命名法、以及其實(shí)驗(yàn)室程序和技術(shù)是本領(lǐng)域眾所周知和通常使用的那些。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用于化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、配制和遞送、以及患者治療。為了本發(fā)明可以更容易地理解，選擇的術(shù)語(yǔ)在下文定義。術(shù)語(yǔ)“多肽”意指氨基酸的任何聚合鏈。術(shù)語(yǔ)“肽”和“蛋白”可與術(shù)語(yǔ)多肽互換使用，且同樣指氨基酸的聚合鏈。術(shù)語(yǔ)“多肽”包含天然或人工蛋白、蛋白片段和蛋白序列的多肽類(lèi)似物。多肽可以是單體或聚合的。術(shù)語(yǔ)“分離的蛋白”或“分離的多肽”意指這樣的蛋白或多肽，其由于其起源或衍生來(lái)源不與天然結(jié)合的組分結(jié)合，所述天然結(jié)合的組分在其天然狀態(tài)下與其伴隨，基本上不含來(lái)自相同物種的其他蛋白；由來(lái)自不同物種的細(xì)胞表達(dá)，或在自然界中不存在。因此，化學(xué)合成或在不同于其天然起源的細(xì)胞的細(xì)胞系統(tǒng)中合成的多肽將是與其天然結(jié)合的組分“分離的”。還可以通過(guò)分離，使用本領(lǐng)域眾所周知的蛋白純化技術(shù)，使得蛋白基本上不含天然結(jié)合的組分。術(shù)語(yǔ)“回收”意指通過(guò)分離，例如使用本領(lǐng)域眾所周知的蛋白純化技術(shù)，使得化學(xué)種類(lèi)例如多肽基本上不含天然結(jié)合的組分的過(guò)程。
術(shù)語(yǔ)“人IL-I P ”(本文縮寫(xiě)為hIL-1 P或IL-I P )包括與各種免疫反應(yīng)、炎癥過(guò)程和血細(xì)胞生成有關(guān)的多效細(xì)胞因子。術(shù)語(yǔ)人IL-I 3包括可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)重組表達(dá)方法制備的重組人IL-I P (rhIL-13)。表I:人IL-I P的序列
權(quán)利要求
1.ー種能夠結(jié)合IL-I P的抗體或其抗原結(jié)合部分，其中能夠結(jié)合IL-I P的所述抗體或其抗原結(jié)合部分包含選自下述的氨基酸序列SEQ ID NO 28,SEQ ID NO 29,SEQ ID NO 30、SEQ ID NO :31、SEQ ID NO :32、SEQ ID NO :33、SEQ ID NO :34、SEQ ID NO :35、SEQ IDNO 36, SEQ ID NO 37, SEQ ID NO :38、SEQ ID NO :39 和 SEQ ID NO :40。
2.ー種能夠結(jié)合IL-I P的抗體或其抗原結(jié)合部分，其中所述抗體或其抗原結(jié)合部分包含至少ー個(gè)⑶R，所述⑶R包含選自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:26的殘基31-35(CDR-H1);SEQ ID NO:26 的殘基 50-65 (CDR_H2);SEQ ID NO:26 的殘基 98-111 (CDR-H3);SEQ ID NO:27 的殘基 24-34 (CDR-Ll) ;SEQ ID NO:27 的殘基 50-56 (CDR-L2);和 SEQ IDNO:27 的殘基 89-97 (CDR-L3)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含至少3個(gè)CDRs。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的結(jié)合蛋白，其中所述至少3個(gè)CDRs選自可變結(jié)構(gòu)域CDR組，其中所述可變結(jié)構(gòu)域⑶R組選自VH⑶R組和VL⑶R組，所述VH⑶R組包含SEQ ID NO: 26的殘基 31-35 (CDR-H1);SEQ ID NO: 26 的殘基 50-65 (CDR-H2);和 SEQ ID NO: 26 的殘基 98-111(CDR-H3);所述 VL CDR 組包含 SEQ ID NO:27 的殘基 24-34 (CDR-Ll) ;SEQ ID NO:27 的殘基 50-56 (CDR-L2);和 SEQ ID NO: 27 的殘基 89-97 (CDR-L3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的結(jié)合蛋白，其包含至少2個(gè)可變結(jié)構(gòu)域⑶R組。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的結(jié)合蛋白，其中所述至少2個(gè)可變結(jié)構(gòu)域⑶R組是VH⑶R組和VL CDR 組，所述 VH CDR 組包含 SEQ ID NO: 26 的殘基 31-35 (CDR_H1);SEQ ID NO:26 的殘基 50-65 (CDR-H2);和 SEQ ID NO: 26 的殘基 98-111 (CDR-H3);所述 VL CDR 組包含 SEQ IDNO:27 的殘基 24-34 (CDR_L1);SEQ ID NO:27 的殘基 50-56 (CDR-L2);和 SEQ ID NO:27 ^殘基 89-97 (CDR-L3)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的結(jié)合蛋白，其進(jìn)ー步包含人受體構(gòu)架。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的結(jié)合蛋白，其中所述人受體構(gòu)架包含選自SEQID N0S:10-17和SEQ ID NOS: 18-25的氨基酸序列。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的結(jié)合蛋白，其中所述人受體構(gòu)架包含至少ー個(gè)構(gòu)架區(qū)氨基酸置換，其中所述構(gòu)架的氨基酸序列與所述人受體構(gòu)架的序列至少65%等同，并且包含與所述人受體構(gòu)架等同的至少70個(gè)氨基酸殘基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的結(jié)合蛋白，其中所述人受體構(gòu)架包含在關(guān)鍵殘基上的至少ー個(gè)構(gòu)架區(qū)氣基酸置換，其中所述關(guān)鍵殘基選自接近CDR的殘基、糖基化位點(diǎn)殘基、稀有殘基、能夠人IL-I P相互作用的殘基、能夠與CDR相互作用的殘基、規(guī)范殘基、重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)之間的接觸殘基、Vernier區(qū)內(nèi)的殘基、和Chothia定義的可變重鏈⑶Rl和Kabat定義的第一個(gè)重鏈構(gòu)架之間重疊的區(qū)域中的殘基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的結(jié)合蛋白，其中所述關(guān)鍵殘基選自可以包含關(guān)鍵殘基，其中所述關(guān)鍵殘基選自1H、12H、24H、27H、29H、37H、48H、49H、67H、71H、73H、76H、78H、94H、1L、2L、3L、4L、43L、49L、64L 和 83L。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含共有人受體。
13.根據(jù)權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其包含可變重鏈多肽和可變輕鏈多肽，所述可變重鏈多肽包含選自 SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32和SEQ ID NO: 33的氨基酸序列，所述可變輕鏈多肽包含選自SEQ ID NO: 34,SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39 和 SEQ ID NO:40 的氨基酸序列。
14.權(quán)利要求13的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含可變重鏈多肽和可變輕鏈多肽，所述可變重鏈多肽和可變輕鏈多肽包含選自下述的各自氨基酸序列SEQ ID N0:30和SEQID NO 36 ；SEQ ID NO 30 和 SEQ ID NO 37 ；SEQ ID NO 30 和 SEQ ID NO 39 ；SEQ ID NO 30 和 SEQ ID NO 40 ；SEQ ID NO :33 和 SE Q ID NO 36 ;和 SEQ ID NO 33 和 SEQ ID NO 37 ；SEQ ID NO 33 和 SEQ ID NO 39 ；SEQ ID NO :33 和 SEQ ID NO :40。
15.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白選自免疫球蛋白分子、ニ硫鍵連接的Fv、單克隆抗體、scFv、嵌合抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體、CDR移植的抗體、雙抗體、人源化抗體、多特異性抗體、Fab、雙重特異性抗體、DVD-Ig蛋白、Fab’、雙特異性抗體、F (ab’)2和Fv。
16.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白包含選自下述的重鏈免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域人IgM恒定結(jié)構(gòu)域、人IgG4恒定結(jié)構(gòu)域、人IgGl恒定結(jié)構(gòu)域、人IgE恒定結(jié)構(gòu)域、人IgG2恒定結(jié)構(gòu)域、人IgG3恒定結(jié)構(gòu)域、以及人IgA恒定結(jié)構(gòu)域。
17.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其進(jìn)ー步包含具有選自SEQID NO 2和SEQ ID NO 3的氨基酸序列的重鏈恒定區(qū)。
18.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其進(jìn)ー步包含具有選自SEQID NO 4和SEQ ID NO 5的氨基酸序列的輕鏈恒定區(qū)。
19.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠調(diào)節(jié)人IL-IP的生物學(xué)功能。
20.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白能夠中和人IL-I3。
21.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中如通過(guò)表面等離振子共振測(cè)量的，所述結(jié)合蛋白具有的對(duì)于所述靶的結(jié)合速率常數(shù)(Kon)選自至少約IO2M-1JT1 ;至少約IO3M-1JT1 ;至少約IO4IT1S-1 ;至少約 IO5IT1S-1 ;和至少約 IO6IT1S'
22.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中如通過(guò)表面等離振子共振測(cè)量的，所述結(jié)合蛋白具有的對(duì)于所述靶的解離速率常數(shù)(Koff)選自至多約KT35T1 ;至多約KT45T1 ;至多約KT55T1 ；和至多約KT6S'
23.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白具有的對(duì)于所述靶的解離常數(shù)(KD)選自:至多約10_7 M;至多約10_8 M;至多約10_9 M ;至多約10_1Q M;至多約10_n M;至多約10_12M ;和至多IO^13Mo
24.權(quán)利要求23的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白具有的對(duì)于IL-Ia的解離常數(shù)(KD)選自約 I. 31 X KT10M ;約 I. 47 X KT10M ;約 I. 61 X KT10M ;約 I. 86 X KTiciM ;約 2. 02 X KTiciM ;約2.06 X KT10M ;約 2. 3 X KT10M ;和約 2. 84 X IO-10Mo
25.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白進(jìn)ー步包含選自下述的試劑免疫粘附分子、顯像劑、治療劑和細(xì)胞毒劑。
26.權(quán)利要求25的結(jié)合蛋白，其中所述試劑是選自放射性標(biāo)記、酶、熒光標(biāo)記、發(fā)光標(biāo)記、生物發(fā)光標(biāo)記、磁性標(biāo)記和生物素的顯像劑。
27.權(quán)利要求25的結(jié)合蛋白，其中所述顯像劑是選自下述的放射性標(biāo)記3H、14C、35S、90Y、99Tc、lllIn、125I、131I、177Lu、166Ho 和 153Sm。
28.權(quán)利要求25的結(jié)合蛋白，其中所述試劑是選自抗代謝物、烷化劑、抗生素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、抗血管生成劑、抗有絲分裂劑、蒽環(huán)類(lèi)、毒素和細(xì)胞凋亡劑的治療劑或細(xì)胞毒齊IJ。
29.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白具有人糖基化模式。
30.權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白是結(jié)晶的結(jié)合蛋白。
31.權(quán)利要求30的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)晶的結(jié)合蛋白是無(wú)載體的藥學(xué)控釋結(jié)晶的結(jié)合蛋白。
32.權(quán)利要求31的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白具有比可溶性配對(duì)物更長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期。
33.權(quán)利要求31的結(jié)合蛋白，其中所述結(jié)合蛋白保持生物學(xué)活性。
34.一種分離的核酸，其編碼權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白氨基酸序列。
35.ー種載體，其包含編碼權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白氨基酸序列的分離的核酸。
36.權(quán)利要求35的載體，其中所述載體選自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pHybE和 PBJ0
37.ー種宿主細(xì)胞，其包含權(quán)利要求35的載體。
38.權(quán)利要求37的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是原核細(xì)胞。
39.權(quán)利要求38的宿主細(xì)胞,其中所述宿主細(xì)胞是大腸桿菌(Escherichiacoli)。
40.權(quán)利要求37的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是真核細(xì)胞。
41.權(quán)利要求40的宿主細(xì)胞，其中所述真核細(xì)胞選自原生生物細(xì)胞、動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞和真菌細(xì)胞。
42.權(quán)利要求40的宿主細(xì)胞，其中所述真核細(xì)胞是選自哺乳動(dòng)物細(xì)胞、禽類(lèi)細(xì)胞和昆蟲(chóng)細(xì)胞的動(dòng)物細(xì)胞。
43.權(quán)利要求40的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是CHO或COS細(xì)胞。
44.權(quán)利要求41的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是HEK293-6E細(xì)胞。
45.權(quán)利要求40的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是酵母細(xì)胞。
46.權(quán)利要求45的宿主細(xì)胞，其中所述酵母細(xì)胞是釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)。
47.權(quán)利要求40的宿主細(xì)胞，其中所述宿主細(xì)胞是昆蟲(chóng)Sf9細(xì)胞。
48.一種生產(chǎn)能夠結(jié)合IL-IP的蛋白質(zhì)的方法，所述方法包括在足以生產(chǎn)能夠結(jié)合IL-I ^的結(jié)合蛋白的條件下，在培養(yǎng)基中培養(yǎng)權(quán)利要求37所述的宿主細(xì)胞的步驟。
49.ー種蛋白質(zhì)，其根據(jù)權(quán)利要求48的方法生產(chǎn)。
50.一種用于釋放結(jié)合蛋白的組合物，所述組合物包含 Ca)制劑，其中所述制劑包含權(quán)利要求30的結(jié)晶結(jié)合蛋白和成分；和 (b)至少ー種聚合載體。
51.權(quán)利要求50的組合物，其中所述聚合載體是選自下述的聚合物聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-こ醇酸共聚物或PLGA、聚b-羥基丁酸酷、聚己內(nèi)酷、聚ニ氧雜環(huán)己酮、聚こニ醇、聚(羥丙基)甲基丙烯酰胺、聚有機(jī)磷腈、聚原酸酷、聚こ烯醇、聚こ烯吡咯烷酮、馬來(lái)酐-烷基こ烯基醚共聚物、多聚醇、清蛋白、藻酸鹽、纖維素和纖維素衍生物、膠原、血纖蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、寡糖、糖胺聚糖和硫酸化多糖、及其摻合物和共聚物。
52.權(quán)利要求50的組合物，其中所述成分選自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明膠、羥丙基-b-環(huán)糊精、甲氧基聚こニ醇和聚こニ醇。
53.ー種用于治療哺乳動(dòng)物的方法，其包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求50的組合物的步驟。
54.ー種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白和藥學(xué)可接受的載體。
55.權(quán)利要求54的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的載體充當(dāng)用于增加所述結(jié)合蛋白的吸收或分散的佐劑。
56.權(quán)利要求55的藥物組合物，其中所述佐劑是透明質(zhì)酸酶。
57.權(quán)利要求54的藥物組合物，其進(jìn)ー步包含用于治療其中IL-IP活性是有害的病癥的至少ー種另外的試劑。
58.權(quán)利要求57的藥物組合物，其中所述另外的試劑選自治療劑；顯像劑；細(xì)胞毒劑；血管發(fā)生抑制劑；激酶抑制劑；共刺激分子阻斷劑；粘附分子阻斷劑；抗細(xì)胞因子抗體或其功能片段；氨甲蝶呤；環(huán)孢菌素；雷帕霉素；FK506 ;可檢測(cè)標(biāo)記或報(bào)道分子；TNF拮抗劑；抗風(fēng)濕劑；肌肉弛緩劑；麻醉藥；非類(lèi)固醇消炎藥(NSAID);止痛劑；麻醉劑；鎮(zhèn)靜劑；局部麻醉劑；神經(jīng)肌肉阻斷劑；抗微生物劑；抗牛皮癬劑；皮質(zhì)類(lèi)固醇；促蛋白合成類(lèi)固醇；促紅細(xì)胞生成素；免疫接種；免疫球蛋白；免疫抑制劑；生長(zhǎng)激素；激素替代藥物；放射性藥物；抗抑郁藥；抗精神病藥；刺激剤；哮喘藥物治療；P激動(dòng)劑；吸入類(lèi)固醇；ロ服類(lèi)固醇；腎上腺素或其類(lèi)似物；細(xì)胞因子；和細(xì)胞因子拮抗劑。
59.一種用于減少人IL-IP活性的方法，其包括將人IL-I P與權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白接觸，從而減少人IL-I ^活性。
60.一種用于在患有其中IL-I P活性是有害的病癥的人受試者中減少人IL-I P活性的方法，所述方法包括給所述人受試者施用權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，從而使得所述人受試者中的人IL-I P活性減少。
61.一種就其中IL-I 3活性是有害的疾病或病癥治療受試者的方法，其通過(guò)給所述受試者施用權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白，從而使得達(dá)到治療。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述病癥選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、胰島素依賴(lài)性糖尿病、甲狀腺炎、哮喘、變應(yīng)性疾病、牛皮癬、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、與器官移植相關(guān)的急性或慢性免疫性疾病、肉狀瘤病、動(dòng)脈粥樣硬化、彌散性血管內(nèi)凝血、川崎氏病、Grave氏病、腎病綜合征、慢性疲乏綜合征、韋格納氏肉芽腫病、過(guò)敏性紫癜、腎顯微血管炎、慢性活動(dòng)性肝炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒病綜合征、惡病質(zhì)、感染病、寄生蟲(chóng)病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髄炎、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、溶血性貧血、惡性腫瘤、心カ衰竭、心肌梗塞、阿狄森氏病、散發(fā)性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、禿頭、斑禿、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)病、Reiter氏病、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎性關(guān)節(jié)病、腸病性滑膜炎、衣原體、耶爾森氏菌和沙門(mén)氏菌相關(guān)性關(guān)節(jié)病、脊椎關(guān)節(jié)病、動(dòng)脈粥樣化疾病/動(dòng)脈硬化、特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性大皰性疾病、尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、類(lèi)天皰瘡、線(xiàn)性IgA疾病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽(yáng)性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年性惡性貧血、肌痛腦炎/royal free疾病、慢性粘膜皮膚念珠菌病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、原發(fā)性硬化性肝炎、隱原性自身免疫性肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關(guān)病、こ型肝炎、丙型肝炎、常見(jiàn)的各種免疫缺陷(常見(jiàn)的可變低丙種球蛋白血癥)、擴(kuò)張型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、過(guò)早卵巢衰竭、纖維化肺疾病、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、混合型結(jié)締組織病相關(guān)性肺病、全身性硬皮病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性肺病、皮肌炎/多肌炎相關(guān)性肺病、斯耶格倫氏病相關(guān)性肺病、強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)性肺病、脈管炎性彌散性肺病、含鉄血黃素沉著病相關(guān)性肺病、藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病、纖維化、放射性纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細(xì)胞性浸潤(rùn)性肺病、感染后間質(zhì)性肺病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(傳統(tǒng)自身免疫性或狼瘡樣肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗體肝炎)、自身免疫介導(dǎo)的低血糖、具有黑棘皮癥的B型胰島素抵抗、甲狀旁腺機(jī)能減退、與器官移植相關(guān)的急性免疫性疾病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)病、原發(fā)性硬化性膽管炎、I型牛皮癬、2型牛皮癬、特發(fā)性白細(xì)胞減少、自身免疫性嗜中性白細(xì)胞減少癥、腎臟病NOS、腎小球腎炎、腎顯微血管炎、萊姆病、盤(pán)狀紅斑狼瘡、特發(fā)性男性不育癥或NOS、精子自身免疫性、多發(fā)性硬化(所有亞型)、交感性眼炎、結(jié)締組織病繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓、Goodpasture氏綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的肺表現(xiàn)、急 性風(fēng)濕熱、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、斯耶格倫氏綜合征、高安氏病/動(dòng)脈炎、自身免疫性血小板減少癥、特發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性甲狀腺病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺功能減退(橋本氏病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退、原發(fā)性粘液性水腫、晶狀體性葡萄膜炎、原發(fā)性血管炎、白癜風(fēng)急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬變、酒精誘導(dǎo)的肝損傷、膽汁郁積、特應(yīng)性肝病、藥物誘導(dǎo)的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、B群鏈球菌(GBS)感染、精神障礙(例如，抑郁和精神分裂癥)、Th2型和Thl型介導(dǎo)的疾病、急性和慢性痛(不同形式的疼痛)、以及癌癥例如肺、乳腺、胃、膀胱、結(jié)腸、胰、卵巣、前列腺和直腸癌以及造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、無(wú)3脂蛋白血癥、手足發(fā)紺、急性和慢性寄生或感染過(guò)程、急性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、急性或慢性細(xì)菌感染、急性胰腺炎、急性腎功能衰竭、腺癌、心房異位搏動(dòng)、AIDS癡呆復(fù)征、酒精誘導(dǎo)的肝炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、過(guò)敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、同種異體移植物排斥、a -I-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性側(cè)索硬化、貧血、心絞痛、前角細(xì)胞變性、抗CD3治療、抗磷脂綜合征、抗受體超敏反應(yīng)、主動(dòng)脈和周?chē)詣?dòng)脈瘤、主動(dòng)脈壁夾層形成、高動(dòng)脈壓、動(dòng)脈硬化、動(dòng)靜脈瘺、共濟(jì)失調(diào)、心房纖維顫動(dòng)(持續(xù)性或陣發(fā)性)、心房撲動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、B細(xì)胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髄移植(BMT)排斥、束支傳導(dǎo)阻滯、Burkitt氏淋巴瘤、燒傷、心律失常、心臟震暈綜合征、心臟腫瘤、心肌病、心肺分流術(shù)炎癥應(yīng)答、軟骨移植排斥、小腦皮質(zhì)變性、小腦病癥、紊亂性或多源性房性心動(dòng)過(guò)速、化學(xué)療法相關(guān)病癥、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理學(xué)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)、慢性水楊酸鹽中毒、結(jié)腸直腸癌、充血性心カ衰竭、結(jié)膜炎、接觸性皮炎、肺源性心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病、克雅氏病、培養(yǎng)物陰性膿毒病、囊性纖維化、細(xì)胞因子療法相關(guān)病癥、拳擊員癡呆、脫髓鞘病、登革出血熱、皮炎、皮膚病學(xué)狀況、多尿癥、糖尿病、糖尿病性動(dòng)脈硬化性疾病、彌漫性L(fǎng)ewy小體病、擴(kuò)張性充血性心肌病、基底神經(jīng)節(jié)病癥、中年唐氏綜合征、由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘導(dǎo)的藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙、藥物敏感性、濕疹、腦脊髄炎、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌病、會(huì)厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛病、錐體外束和小腦病癥、家族性嗜血性淋巴組織細(xì)胞增多癥、胎兒胸腺移植排斥、Friedreich氏共濟(jì)失調(diào)、功能性外周性動(dòng)脈病癥、真菌性膿毒病、氣性壞疽病、胃潰瘍、腎小球腎炎、任何器官或組織的移植物排斥、革蘭氏陰性膿毒病、革蘭氏陽(yáng)性膿毒病、由于細(xì)胞內(nèi)生物的肉芽腫、毛細(xì)胞性白血病、HalIervorden-Spatz病、橋本氏甲狀腺炎、枯草熱、心臟移植排斥、血色素沉著癥、血液透析、溶血性尿毒性綜合征/血栓溶解性血小板減少性紫癜、出血、甲型肝炎、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神經(jīng)病、何杰金氏病、運(yùn)動(dòng)過(guò)度性運(yùn)動(dòng)障礙、超敏反應(yīng)、超敏感性肺炎、高血壓、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性運(yùn)動(dòng)障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評(píng)價(jià)、特發(fā)性阿狄森氏病、特發(fā)性肺纖維化、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、虛弱、嬰兒型脊髄性肌萎縮、主動(dòng)脈炎癥、甲型流行性感冒、電離輻射照射、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、缺血性再灌注損傷、缺血性中風(fēng)、青少年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年脊髄性肌萎縮、卡波西氏肉瘤、腎移植排斥、軍團(tuán)桿菌、利什曼病、麻風(fēng)病、皮層脊髓系統(tǒng)損傷、脂肪水腫、肝移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增多癥、惡性黑素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血癥、代謝性/特發(fā)性、偏頭痛、線(xiàn)粒體多系統(tǒng)病癥、混合型結(jié)締組織病、單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、多系統(tǒng)變性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 和 Machado-Joseph)、重癥肌無(wú)力、鳥(niǎo)胞內(nèi)分支桿菌、結(jié)核分支桿菌、骨髄異常增生綜合征、心肌梗塞、心肌缺血性病癥、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎變病、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)原性I肌萎縮、嗜中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、非何杰金淋巴瘤、腹主動(dòng)脈及其分支閉塞、閉塞性動(dòng)脈病癥、0KT3 治療、睪丸炎/附睪炎、睪丸炎/輸精管切除術(shù)逆轉(zhuǎn)術(shù)、器官巨大癥、骨質(zhì)疏松癥、胰移植排斥、胰癌、惡性腫瘤的腫瘤相關(guān)綜合征/高鈣血癥、甲狀旁腺移植排斥、盆腔炎癥性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、夕卜周性動(dòng)脈粥樣硬化疾病、外周血管病癥、腹膜炎、惡性貧血、卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎、肺炎、POEMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病和皮膚變化綜合征)、灌注后綜合征、泵后綜合征、MI心切開(kāi)術(shù)后綜合征、先兆子癇、進(jìn)行性核上麻痹、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、放射治療、Raynaud氏現(xiàn)象、Raynaud氏病、Refsum氏病、常規(guī)狹窄QRS心動(dòng)過(guò)速、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小體型老年性癡呆、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病、中風(fēng)、錸狀細(xì)胞貧血、皮膚同種異體移植物排斥、皮膚變化綜合征、小腸移植排斥、實(shí)體瘤、特殊心律失常、脊髄性共濟(jì)失調(diào)、脊髄小腦變性、鏈球菌肌炎、小腦結(jié)構(gòu)損傷、亞急性硬化性全腦炎、暈厥、心血管系統(tǒng)梅毒、全身性過(guò)敏反應(yīng)、全身炎癥反應(yīng)綜合征、全身發(fā)作性青少年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、T細(xì)胞或FAB ALL、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少癥、毒性、移植物、創(chuàng)傷/出血、III型超敏反應(yīng)、IV型超敏反應(yīng)、不穩(wěn)定心絞痛、尿毒癥、尿膿毒病、蕁麻疹、心臟瓣膜疾病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖維性顫動(dòng)、病毒和真菌感染、病毒性腦炎/無(wú)菌性腦膜炎、病毒相關(guān)性曬紅細(xì)胞綜合征、Wernicke-Korsakoff綜合征、Wilson氏病、任何器官或組織的異種移植排斥、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病、急性缺血、成人Still氏病、斑禿、過(guò)敏反應(yīng)、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、動(dòng)脈硬化、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性皮炎、與鏈球菌感染相關(guān)的自身免疫性病癥、自身免疫性腸病、自身免疫性聽(tīng)カ喪失、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征(ALPS)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性過(guò)早卵巢衰竭、瞼炎、支氣管擴(kuò)張、大皰性類(lèi)天皰瘡、心血管病、災(zāi)變性抗磷脂綜合征、乳糜瀉、頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、慢性缺血、疤痕性類(lèi)天皰瘡、具有多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)的臨床孤立綜合征(CIS)、結(jié)膜炎、兒童期發(fā)病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(C0PD、淚囊炎、皮肌炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病、椎間盤(pán)突出、盤(pán)脫垂、藥物誘導(dǎo)的免疫性溶血性貧血、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜異位、眼內(nèi)炎、鞏膜外層炎、多形性紅斑、重型多形性紅斑、妊娠期類(lèi)天皰瘡、格林巴利綜合征(GBS)、枯草熱、Hughes綜合征、特發(fā)性帕金森氏病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)、免疫性溶血性貧血、內(nèi)含體肌炎、感染性眼炎性疾病、炎性脫髓鞘疾病、炎性心臟病、炎性腎病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、網(wǎng)狀青斑、黃斑變性、顯微鏡下多脈管炎、白赫鐵列夫癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病癥、粘膜類(lèi)天皰瘡、多器官衰竭、重癥肌無(wú)力、脊髄異常增生綜合征、心肌炎、神經(jīng)根障礙、神經(jīng)病、非甲非こ型肝炎、視神經(jīng)炎、骨質(zhì)溶解、少關(guān)節(jié)的JRA、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病(PAOD)、周?chē)芗膊?PVD)、外周動(dòng)脈疾病(PAD)、靜脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(或結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎)、多軟骨炎、風(fēng)濕性多肌痛、白發(fā)癥、多關(guān)節(jié)的JRA、多發(fā)性?xún)?nèi)分泌缺陷綜合征、多肌炎、風(fēng)濕性多肌痛(PMR)、泵后綜合征、原發(fā)性帕金森綜合征、前列腺炎、單純紅細(xì)胞再生障礙、原發(fā)性腎上腺機(jī)能不足、復(fù)發(fā)型視神經(jīng)脊髄炎、再狹窄、風(fēng)濕性心臟病、SAPHO (滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、繼發(fā)性淀粉樣變性、休克肺、鞏膜炎、坐骨神經(jīng)痛、繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不足、聚硅氧烷相關(guān)的結(jié)締 組織病、Sneddon-ffiIkinson皮膚病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、顳動(dòng)脈炎、弓形體視網(wǎng)膜炎、中毒性表皮壞死松解、橫貫性脊髄炎、TRAPS (腫瘤壞死因子受體I型(TNFR)相關(guān)周期性綜合征；B型胰島素抵抗伴黑棘皮癥；1型變態(tài)反應(yīng)、II型糖尿病、蕁麻疹、普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、脈管炎、春季結(jié)膜炎、病毒性視網(wǎng)膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征(VKH綜合征)、濕黃斑變性和傷ロ愈合。
63.一種治療患有其中IL-IP是有害的病癥的患者的方法，所述方法包括在第二種試劑施用之前、同時(shí)或之后，施用權(quán)利要求I的結(jié)合蛋白的步驟，其中所述第二種試劑選自TNF拮抗劑；TNF受體的可溶性片段；ENBREL ；TNF酶拮抗劑；TNF轉(zhuǎn)換酶(TACE)抑制劑；毒蕈堿性受體拮抗劑；TGF-0拮抗劑；干擾素Y ；perfenidone ;化療劑，氨甲蝶呤；來(lái)氟洛米；西羅莫司(雷帕霉素)或其類(lèi)似物CCI-779 ；C0X2或cPLA2抑制劑；NSAIDs ;免疫調(diào)諧劑；P38抑制劑；TPL-2，MK-2和NFkB抑制劑；布地萘德；表皮生長(zhǎng)因子；皮質(zhì)類(lèi)固醇；環(huán)孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水楊酸鹽；6_巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制劑；美沙拉秦；奧沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化劑；血栓烷抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗IL-Ib抗體；抗IL-6抗體；生長(zhǎng)因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；TNF、LT、IL-I ^、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、、IL-9、IL-10、IL-IU IL-12、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、 IL-19、 IL-20、 IL-21、 IL-22、 IL-23、 IL-24、 IL-25、 IL-26、 IL-27、 IL-28、 IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-II、GM-CSF、FGF 或 PDGF 的抗體或激動(dòng)劑；CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90 或其配體的抗體；FK506 ;雷帕霉素；霉酚酸酷；布洛分；強(qiáng)的松龍；憐酸~■酷酶抑制劑；腺昔激動(dòng)劑；抗凝劑；補(bǔ)體抑制劑；腎上腺素能藥；IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑；IL-Ib轉(zhuǎn)換酶抑制劑；TNFa轉(zhuǎn)換酶抑制劑；T細(xì)胞發(fā)信號(hào)抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；6_巰基嘌呤；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；可溶性細(xì)胞因子受體；可溶性p55 TNF受體；可溶性p75 TNF受體；sIL_lRI ；sIL-lRII ;sIL_6R ;抗炎細(xì)胞因子；和TGFb。
64.權(quán)利要求61的方法，其中對(duì)于所述受試者的所述施用通過(guò)選自下述的至少ー種模式腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、支氣管內(nèi)、腹內(nèi)、囊內(nèi)、軟骨內(nèi)、腔內(nèi)、體腔內(nèi)、小腦內(nèi)、腦室內(nèi)、結(jié)腸內(nèi)、頸內(nèi)、胃內(nèi)、肝內(nèi)、心肌內(nèi)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、腎內(nèi)、視網(wǎng)膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、推注、陰道、直腸、口腔含化、舌下、鼻內(nèi)和經(jīng)皮。
65.一種檢測(cè)樣品中的人IL-I P的方法，其包括 (i)將所述樣品與如權(quán)利要求I所述的IL-IP結(jié)合蛋白或其IL-I P結(jié)合部分接觸；和 (ii)檢測(cè)所述抗IL-IP結(jié)合蛋白或其結(jié)合部分與所述樣品中的IL-I P之間復(fù)合物的形成，其中，相對(duì)于對(duì)照樣品中的那種或相對(duì)于在較早時(shí)間點(diǎn)獲得的另ー個(gè)測(cè)試樣品中的那種，所述樣品中的復(fù)合物形成中的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性變化指示樣品中存在人IL-I ^。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述樣品選自全血、血漿、血清、尿、唾液和組織活檢。
67.—種檢測(cè)人受試者中的人IL-I P的方法，其包括 (i)在允許所述IL-I0結(jié)合蛋白或其IL-I 0結(jié)合部分與人IL-I 0結(jié)合的條件下，給測(cè)試受試者或?qū)φ帐茉囌呤┯萌鐧?quán)利要求I所述的IL-I ^結(jié)合蛋白或其IL-I ^結(jié)合部分；和 (ii)檢測(cè)所述結(jié)合蛋白或其結(jié)合部分與IL-IP之間復(fù)合物的形成，其中，相對(duì)于對(duì)照受試者或相對(duì)于在較早時(shí)間點(diǎn)在測(cè)試受試者中的復(fù)合物形成，所述測(cè)試受試者中的復(fù)合物形成中的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性變化指示存在IL-I ^。
全文摘要
本發(fā)明描述了IL-1β結(jié)合蛋白，包括結(jié)合IL-1β的嵌合、CDR嫁接的和人源化抗體。本發(fā)明的結(jié)合蛋白對(duì)于IL-1β具有高親和力且中和IL-1β活性。本發(fā)明的結(jié)合蛋白可以是全長(zhǎng)抗體或其IL-1β結(jié)合部分。還描述了制備本發(fā)明的結(jié)合蛋白的方法和使用本發(fā)明的結(jié)合蛋白的方法。本發(fā)明的IL-1β結(jié)合蛋白用于檢測(cè)IL-1β且用于抑制IL-1β活性，包括在患有其中IL-1β活性是有害的疾病或病癥的人受試者中。
文檔編號(hào)G01N33/53GK102655880SQ201080056366
公開(kāi)日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2010年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月15日
發(fā)明者吳 C., 謝 C., J. 安布羅西 D., 米勒 R. 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司