本發(fā)明涉及一種治療痛經(jīng)的外用中藥組合物及其制備方法和用途，屬于藥物領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、痛經(jīng)是指行經(jīng)前后或月經(jīng)期出現(xiàn)下腹部疼痛、墜脹，伴有腰酸或其他不適。根據(jù)女性特有的生理結(jié)構(gòu)，將痛經(jīng)分成兩類，即原發(fā)性痛經(jīng)和繼發(fā)性痛經(jīng)。其中，排除生殖器官器質(zhì)性病變者稱為原發(fā)性痛經(jīng)，在全球女性中的發(fā)病率約為50%-90%。在我國(guó)，原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生率高達(dá)74.03%，占痛經(jīng)的90%以上。伴隨目前普遍存在的生活不規(guī)律、飲食不節(jié)、睡眠不足等情況，痛經(jīng)發(fā)生率越來(lái)越高。痛經(jīng)長(zhǎng)久不治會(huì)導(dǎo)致疼痛加重，引起子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜異位癥等，甚至近年來(lái)的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性痛經(jīng)患者腦功能存在異常。因此，痛經(jīng)一直以來(lái)都是婦產(chǎn)科學(xué)界關(guān)注和研究的疾病之一。

2、西醫(yī)認(rèn)為，原發(fā)性痛經(jīng)的病理生理過(guò)程是環(huán)氧酶（cox）途徑產(chǎn)生與炎癥和疼痛有關(guān)的前列腺素（pgs）。其中pgf2a和pge2是原發(fā)性痛經(jīng)的主要罪魁禍?zhǔn)?，pgf2a不僅引起子宮收縮從而限制血流，而且還直接參與弓形血管收縮。這兩種作用機(jī)制都會(huì)產(chǎn)生缺氧，導(dǎo)致無(wú)氧代謝物的積累刺激疼痛感受器。pgf2a也通過(guò)使這些神經(jīng)受體敏感來(lái)降低痛覺(jué)的閾值。前列腺素e2具有依賴于受體相互作用的雙重作用機(jī)制，可引起子宮肌收縮或松弛以及子宮血管收縮或擴(kuò)張。此外，pgs可能參與其他趨化因子和生長(zhǎng)因子的形成，也可能增加中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞向子宮內(nèi)膜的遷移。痛經(jīng)的高峰時(shí)間與pgs的最高水平相關(guān)，并伴隨pgs導(dǎo)致的胃腸道癥狀。因此，從西醫(yī)的角度，目前原發(fā)性痛經(jīng)的治療旨在通過(guò)抑制pgs的產(chǎn)生發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。中醫(yī)認(rèn)為，痛經(jīng)多由氣血、寒邪、濕邪阻滯胞宮引發(fā)，不通則痛；或由氣血不足、肝腎虧虛而致沖任空虛，胞宮失養(yǎng)，不榮則痛。一般將痛經(jīng)分為氣滯血瘀型、寒凝胞宮型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、氣血虛弱型和肝腎虛損型5種類型，臨床證型以寒凝血瘀型為主。因此，中醫(yī)臨床常采用養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、行氣活血、散瘀止痛的處方治療痛經(jīng)，但中藥處方在使用和加工上較為繁瑣。目前，也有用于治療痛經(jīng)的輔助療法，如中藥貼臍療法、穴位貼敷、精油按摩療法、艾灸、中藥浴足等，但其效用大多未經(jīng)科學(xué)闡釋。因此，目前臨床治療原發(fā)性痛經(jīng)的一線藥物是激素避孕和非甾體抗炎藥。但它們的使用受到副作用的限制，例如一些女性服用非甾體類抗炎藥會(huì)出現(xiàn)胃刺激或潰瘍，長(zhǎng)期使用也易引起心血管、肝臟和腎臟問(wèn)題。同樣，口服避孕藥與出血頻率、體重增加或患者靜脈血栓栓塞的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

3、川芎為傘形科植物 ligusticum?chuanxionghort.的干燥根，是中醫(yī)臨床實(shí)踐中最重要、最常用的活血化瘀藥物之一。當(dāng)歸是傘形科植物angelica?sinensis?(oliv.)?diels的干燥根，是中醫(yī)治療婦科疾病的傳統(tǒng)藥物，臨床主要用于補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛。

4、申請(qǐng)?zhí)枺篶n200610078969.6，發(fā)明名稱：一種治療痛經(jīng)的外用中藥組合物及其制備方法公開(kāi)一種治療痛經(jīng)的外用中藥組合物及其制備工藝。該組合物主要由當(dāng)歸揮發(fā)油、延胡索總堿制成，其中當(dāng)歸揮發(fā)油采用氣相色譜法測(cè)定，含量以藁本內(nèi)酯計(jì)大于20％；延胡索總堿采用紫外分光光度法測(cè)定，含量以延胡索乙素計(jì)大于50％。其口服制劑的制備工藝為：取原料藥當(dāng)歸揮發(fā)油用β-?環(huán)糊精/hp-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，所得包合物與延胡索總堿混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)方法制成口服制劑；其注射液的制備工藝為：當(dāng)歸揮發(fā)油用β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，所得包合物與延胡索總堿用注射用水溶解，加活性炭攪拌，濾過(guò)，調(diào)節(jié)ph值，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。本發(fā)明還提供了該外用中藥組合物在制備治療痛經(jīng)藥物中的用途。申請(qǐng)?zhí)?201210171840.5，發(fā)明名稱：一種防治經(jīng)期疾病的外用中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用，涉及一種防治經(jīng)期疾病的外用中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用，其活性成分由以下重量份的成分制成：當(dāng)歸揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油合計(jì)40-70份、紫草滲漉液5-40份和小檗堿0.01-3份。

5、目前報(bào)道的制劑多是通過(guò)口服或注射給藥。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用川芎揮發(fā)油可能會(huì)對(duì)消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響（管詠梅，等，川芎揮發(fā)油化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展，中成藥，2024-03-20）。

6、延胡索乙素是一種存在于中藥植物延胡索塊莖中的生物堿，具有顯著的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用。它在治療因慢性持續(xù)性疼痛而無(wú)法入眠的病人、胃潰瘍及十二指腸潰瘍引起的疼痛、月經(jīng)痛、分娩后的宮縮痛以及緊張性失眠等方面都有很好的療效。延胡索乙素的化學(xué)性質(zhì)包括不溶于水，溶于氯仿，能與各種無(wú)機(jī)酸生成結(jié)晶鹽。cn02156854.5，發(fā)明名稱：治療痛經(jīng)的延胡索乙素分散片及其制備方法，公開(kāi)了將延胡索乙素分散片治療痛經(jīng)?？诜雍饕宜?，會(huì)出現(xiàn)副作用，偶見(jiàn)眩暈、乏力、惡心等；大劑量使用可能對(duì)呼吸中樞有抑制作用，且有時(shí)可引起錐體外系癥狀；部分患者在服用較大劑量（如每次10克以上）時(shí)，可能出現(xiàn)食欲不振、腹脹、嗜睡、心率減慢等。在極少數(shù)情況下，可能導(dǎo)致心電圖變化（如t波增寬、升高）（見(jiàn)“硫酸延胡索乙素片”產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)）。

7、微乳凝膠劑是近年來(lái)興起的一種新劑型，是將由油相、水相、表面活性劑、助表面活性劑組成的微乳加入到凝膠基質(zhì)中，形成的透明、均一、穩(wěn)定的凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可促進(jìn)藥物滲透，提高藥物穩(wěn)定性，安全性強(qiáng)，局部藥物濃度高，有效解決微乳黏附性差、滯留時(shí)間短、皮膚涂展性差等問(wèn)題。已有研究制備布洛芬經(jīng)皮給藥凝膠用于治療痛經(jīng)的報(bào)道，結(jié)果表明布洛芬凝膠通過(guò)腹部經(jīng)皮給藥具有良好的皮膚滲透性和緩釋效果，藥物主要進(jìn)入子宮，少量藥物進(jìn)入血液循環(huán)，具有一定的靶向能力。近年來(lái)，中藥揮發(fā)油常被用作油相制備成微乳凝膠劑。如紫蘇、陳皮、香附、佛手、枳殼、小茴香、花椒、香櫞等揮發(fā)油根據(jù)不同的目的被制作為微乳凝膠使用。微乳凝膠劑近年來(lái)在內(nèi)科、婦科、兒科等臨床疾病中的應(yīng)用也日趨廣泛，如婦科醫(yī)用抗菌水凝膠、康復(fù)馨抗菌凝膠、兒童退熱凝膠等。

8、目前尚無(wú)將當(dāng)歸揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油與延胡索乙素組合治療痛經(jīng)的報(bào)道，更沒(méi)有將其制備成相關(guān)的外用制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種治療痛經(jīng)的外用中藥組合物及其制備方法和用途。

2、本發(fā)明提供了一種治療痛經(jīng)的外用中藥組合物，它是由下述重量配比的原料制備而成的制劑：

3、延胡索乙素40份、當(dāng)歸和川芎揮發(fā)油，以當(dāng)歸、川芎原生藥材計(jì)：4000份，其中當(dāng)歸、川芎的用量配比為：1︰1；

4、其中，當(dāng)歸和川芎乙醇提取物，當(dāng)歸揮發(fā)油中藁本內(nèi)酯不低于30%w/w；川芎揮發(fā)油中洋川芎內(nèi)酯a不低于10%?w/w，藁本內(nèi)酯不低于15%?w/w。

5、本發(fā)明外用中藥組合物是由延胡索乙素、當(dāng)歸和川芎揮發(fā)油為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的外用制劑。

6、其中，所述的外用制劑是貼劑、軟膏劑、涂劑、凝膠劑、搽劑。

7、其中，所述的凝膠劑是微乳凝膠，是由油相、水相、乳化劑和助乳化劑制備成微乳，加入凝膠基質(zhì)中制備成微乳凝膠；其中所述的油相是由延胡索乙素油酸溶液、當(dāng)歸和川芎揮發(fā)油制備而成；乳化劑為：tween-80；助乳化劑為甘油、1，2-丙二醇、peg-400；

8、乳化劑與助乳化劑質(zhì)量比km值為（1-3）:（1-3）；油相與乳化劑、助乳化劑的質(zhì)量比為1:（1-9）。

9、所述的凝膠基質(zhì)為卡波姆940。

10、其中，所述的助乳化劑為peg-400；乳化劑與助乳化劑質(zhì)量比km值為1:1；油相與乳化劑、助乳化劑的質(zhì)量比為1:9。

11、本發(fā)明提供了一種治療痛經(jīng)的外用中藥組合物的制備方法，所述的微乳凝膠的制備方法包括如下步驟：

12、a、將延胡索乙素經(jīng)過(guò)超聲溶解于油酸中，與揮發(fā)油一起作為油相；

13、b、將乳化劑、助乳化劑、油相混合均勻，利用磁力攪拌器以100?r/min轉(zhuǎn)速進(jìn)行攪拌，邊攪拌邊加入去離子水，制備成w/o型微乳；

14、c、繼續(xù)滴加去離子水，體系形成凝膠相，繼續(xù)攪拌并加入去離子水，讓體系迅速渡過(guò)凝膠相，體系由渾濁重新變澄清，形成o/w型微乳；

15、d、將卡波姆940溶解到水中配制成1.5%溶液，將微乳與卡波姆溶液按照2:1充分混合，形成微乳凝膠。

16、本發(fā)明還提供了所述的外用中藥組合物在制備治療痛經(jīng)的藥物中的用途。

17、其中，所述的藥物是具有止痛作用的藥物。

18、本發(fā)明藥物的給藥方式是：取制備的微乳凝膠涂抹于肚臍以下小腹周圍或小腹局部痛點(diǎn)處，用指腹輕柔至吸收。

19、本發(fā)明的有益效果是：

20、本發(fā)明外用中藥組合物延胡索乙素、當(dāng)歸和川芎揮發(fā)油制備而成，藥效試驗(yàn)證明，治療痛經(jīng)作用藥效明顯，原料能發(fā)揮協(xié)同增效的作用，減少了臨床給藥劑量，降低用藥成本，直接外用給藥，臨床使用更方便、安全，為臨床治療痛經(jīng)提供了一種新的選擇。