本發(fā)明涉及生物醫(yī)用敷料領(lǐng)域，具體涉及一種用于糖尿病足創(chuàng)面的敷料及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、糖尿病是一種以胰島素分泌缺陷、胰島素作用缺陷或兩者兼有引起高血糖為特征的慢性代謝性疾病，目前仍然是一個主要的嚴峻的公共衛(wèi)生問題。糖尿病足潰瘍與身體功能受損、生活質(zhì)量下降和醫(yī)療保健資源利用增加有關(guān)，全世界每年約有1860?萬人受到糖尿病足潰瘍的影響。糖尿病足患者的皮膚傷口愈合困難作為一種常見的皮膚并發(fā)癥，神經(jīng)病變、創(chuàng)傷繼發(fā)感染和動脈閉塞性疾病是其主要的病理生理機制，因其復(fù)雜發(fā)病機制和致病菌如金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等導(dǎo)致的高感染率，極大增加了治療的難度和成本，同時嚴重影響了患者的健康和舒適度。

2、氧氣在傷口愈合過程中發(fā)揮著核心作用，在傷口愈合的早期，傷口局部組織的低氧環(huán)境是多種細胞因子分泌及血管生成的重要刺激因素，但在后續(xù)階段，高氧往往發(fā)揮更為重要的作用。而對于糖尿病創(chuàng)面，損傷局部的氧分壓較低，使得膠原蛋白以及血管生成等愈合的關(guān)鍵步驟不能正常進行，創(chuàng)面經(jīng)久不愈。

3、因此，如何通過對敷料進行創(chuàng)新設(shè)計，在保證敷料良好的吸收滲出液效果基礎(chǔ)上，引入能夠持續(xù)提供氧氣的材料和結(jié)構(gòu)，使糖尿病足敷料在保證創(chuàng)面濕潤的同時，改善局部組織缺氧，成為了需要重點攻克的方向。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種用于糖尿病足創(chuàng)面的敷料及其制備方法，旨在解決糖尿病創(chuàng)面損傷局部的氧分壓較低，吸液效果不佳且缺乏氧氣供應(yīng)，使得膠原蛋白以及血管生成等愈合的關(guān)鍵步驟不能正常進行，創(chuàng)面經(jīng)久不愈的問題。

2、為達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明的第一方面，提供一種用于糖尿病足創(chuàng)面的敷料，包括依序設(shè)置的一級內(nèi)層敷料層、二級外層敷料層和外部保護層；所述一級內(nèi)層敷料層由通過同軸靜電紡絲制備的納米核殼結(jié)構(gòu)纖維構(gòu)成，所述納米核殼結(jié)構(gòu)纖維中，殼層為羧甲基纖維素-蔗糖八硫酸酯銀復(fù)合物，核層為聚乳酸-過碳酸鈉復(fù)合物；所述二級外層敷料層由ph響應(yīng)負載氧氣水凝膠（又稱為“二級外層敷料混合液”）涂覆在所述一級內(nèi)層敷料層的一側(cè)形成，所述ph響應(yīng)負載氧氣水凝膠（二級外層敷料混合液）包括水凝膠基體和負載于水凝膠基體中的載氧介孔材料；所述水凝膠基體包括烯烴二元酸、丙烯酰胺類物質(zhì)、烯烴季銨鹽類物質(zhì)和n,n-亞甲基雙丙烯酰胺；所述載氧介孔材料為介孔材料與十四氟己烷混合后超聲處理并充入氧氣而得；所述外部保護層為涂覆有聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合物的繃帶，所述外部保護層通過所述聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合物與所述二級外層敷料層（遠離所述一級內(nèi)層敷料層的一側(cè)）復(fù)合。

4、本發(fā)明所述的用于糖尿病足創(chuàng)面的敷料，通過同軸靜電紡絲制備的納米核殼結(jié)構(gòu)纖維作為一級內(nèi)層敷料層，通過涂覆的ph響應(yīng)負載氧氣水凝膠（二級外層敷料混合液）作為二級外層敷料層，并配以涂覆聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合物的繃帶作為外部保護層，多級結(jié)構(gòu)協(xié)同發(fā)揮作用，在保證敷料良好地吸收糖尿病足創(chuàng)面的滲出液效果基礎(chǔ)上，引入能夠持續(xù)提供氧氣的材料和結(jié)構(gòu)，為糖尿病足創(chuàng)面提供濕潤且富氧的環(huán)境，有利于加快創(chuàng)面愈合。

5、所述一級內(nèi)層敷料層具備納米核殼結(jié)構(gòu)纖維，殼層為羧甲基纖維素-蔗糖八硫酸酯銀復(fù)合物，羧甲基纖維素-蔗糖八硫酸酯銀復(fù)合物中的羧甲基纖維素能在糖尿病足創(chuàng)面表面形成凝膠，有效吸收滲出液，防止?jié)B出液回流，在保持濕潤環(huán)境的同時也起到了隔離細菌、抗感染的作用；羧甲基纖維素-蔗糖八硫酸酯銀復(fù)合物中蔗糖八硫酸酯銀，在所述一級內(nèi)層敷料層吸收滲出液的過程中，蔗糖八硫酸酯銀會釋放出來與糖尿病足創(chuàng)面接觸，降低基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，穩(wěn)定生長因子，防止其被基質(zhì)金屬蛋白酶降解，從而減少傷口愈合時間。核層為聚乳酸-過碳酸鈉復(fù)合物，聚乳酸-過碳酸鈉復(fù)合物中的聚乳酸在敷料用于糖尿病足創(chuàng)面的使用過程中會逐步降解，將過碳酸鈉暴露出來，而過碳酸鈉接觸到殼層吸收的滲出液后，能夠在傷口附近緩慢分解并釋放氧氣，通過氧釋放改善愈合皮膚組織中表皮和真皮的再上皮化和結(jié)構(gòu)，促進傷口愈合。

6、所述二級外層敷料層的水凝膠基體能夠交聯(lián)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，有效吸附滲出液，提高材料整體的平均吸液速率。所述載氧介孔材料中的十四氟己烷溶解有大量的氧，作為氧的載體具有良好的生物相容性和較高的氧親和力，將運載氧氣的十四氟己烷與介孔材料結(jié)合在一起，構(gòu)建出氧氣釋放的開關(guān)，能精準控制氧氣的釋放。所述二級外層敷料層能夠通過ph響應(yīng)來實現(xiàn)持續(xù)提供氧氣，所述二級外層敷料層在弱堿性的條件下，水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的羧基在堿性條件下發(fā)生電離，導(dǎo)致二級外層敷料層中的水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中斥力增大，從緊密的水凝膠網(wǎng)絡(luò)變?yōu)槭杷啥嗫椎木W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而有利于載氧介孔材料中的十四氟己烷釋放氧氣，通過ph響應(yīng)來實現(xiàn)所述二級外層敷料層持續(xù)提供氧氣。

7、而本發(fā)明為了便于通過ph響應(yīng)來實現(xiàn)所述二級外層敷料層持續(xù)提供氧氣，通過巧妙設(shè)計，將涂覆有聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合物的繃帶作為外部保護層復(fù)合在二級外層敷料層上，一方面繃帶能夠為糖尿病足創(chuàng)面提供機械性保護，維持敷料固定。另一方面，聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合物中的聚乙二醇具有良好的粘接性，可以很好地將繃帶粘附在二級外層敷料層上，起到保護作用；同時聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合物中的碳酸氫鈉吸水能夠創(chuàng)造弱堿性環(huán)境，促進所述二級外層敷料層形成疏松多孔的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，推動氧氣的釋放。

8、綜上，本發(fā)明所述的用于糖尿病足創(chuàng)面的敷料，通過所述一級內(nèi)層敷料層、所述二級外層敷料層和所述外部保護層共同發(fā)揮作用，利用持續(xù)輸送氧氣調(diào)節(jié)細胞增殖、遷移和新血管形成，并能在糖尿病足創(chuàng)面表面形成凝膠，有效吸收滲出液，防止?jié)B出液回流，保持濕潤環(huán)境。

9、進一步地，所述ph響應(yīng)負載氧氣水凝膠（二級外層敷料混合液）還包括陽離子抗菌藥物，所述陽離子抗菌藥物為聚六亞甲基胍鹽酸鹽。聚六亞甲基胍鹽酸鹽能夠提供抑菌性能。

10、進一步地，所述水凝膠基體還包括引發(fā)劑和促進劑。優(yōu)選地，所述引發(fā)劑為過硫酸銨；所述促進劑為四甲基乙二胺。通過加入引發(fā)劑和促進劑有利于加速形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

11、優(yōu)選地，所述水凝膠基體中，所述烯烴二元酸為衣康酸、所述丙烯酰胺類物質(zhì)為丙烯酰胺，所述烯烴季銨鹽類物質(zhì)為烯丙基三甲基氯化銨。衣康酸、丙烯酰胺、烯丙基三甲基氯化銨、n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺能夠引發(fā)劑和促進劑的作用下交聯(lián)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

12、優(yōu)選地，所述載氧介孔材料為載氧介孔二氧化硅，所述介孔材料為介孔二氧化硅。本發(fā)明優(yōu)選采用介孔二氧化硅制成載氧介孔二氧化硅，以作為載氧介孔材料。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以及根據(jù)實際需求選擇其他載氧介孔材料或其他介孔材料。

13、本發(fā)明的第二個方面，提供一種上述任一所述的用于糖尿病足創(chuàng)面的敷料的制備方法，包括以下步驟：

14、s1：將羧甲基纖維素-蔗糖八硫酸酯銀復(fù)合溶液作為殼層紡絲液，將聚乳酸-過碳酸鈉復(fù)合溶液作為核層紡絲液，通過同軸靜電紡絲獲得納米核殼結(jié)構(gòu)纖維，干燥，得到一級內(nèi)層敷料層；

15、s2：在s1得到的所述一級內(nèi)層敷料層的一側(cè)涂覆所述ph響應(yīng)負載氧氣水凝膠（二級外層敷料混合液），干燥后，在所述一級內(nèi)層敷料層的一側(cè)形成二級外層敷料層，即得到兩級復(fù)合敷料；

16、s3：將聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合液涂覆在繃帶的一側(cè)，然后將s2得到的所述兩級復(fù)合敷料中的二級外層敷料層的一側(cè)與繃帶上涂覆有聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合液的一側(cè)復(fù)合，干燥后得到所述用于糖尿病足創(chuàng)面的敷料。

17、進一步地，所述羧甲基纖維素-蔗糖八硫酸酯銀復(fù)合溶液的制備方法為：將8-12重量份蔗糖八硫酸酯鈉溶于120-180重量份去離子水中，通過離子交換樹脂洗脫得到蔗糖八硫酸酯酸性溶液；將16-24重量份羧甲基纖維素鈉溶于160-240重量份去離子水中，得到羧甲基纖維素鈉溶液；將0.8-1.2重量份硝酸銀溶于160-240重量份去離子水中，得到硝酸銀溶液；將25-35重量份蔗糖八硫酸酯酸性溶液、45-55重量份羧甲基纖維素鈉溶液、5-15重量份硝酸銀溶液混合，調(diào)節(jié)ph至12后反應(yīng)得到羧甲基纖維素-蔗糖八硫酸酯銀復(fù)合溶液。

18、作為上述方案的一種優(yōu)選的方案，所述羧甲基纖維素-蔗糖八硫酸酯銀復(fù)合溶液的制備方法為：稱取10重量份蔗糖八硫酸酯鈉溶于150重量份去離子水中，通過ir-120h離子交換樹脂進行洗脫，收集洗脫液得到蔗糖八硫酸酯酸性溶液；稱取20重量份羧甲基纖維素鈉加入200重量份去離子水中，在50℃的溫度下磁力攪拌8h，冷卻至室溫，得到羧甲基纖維素鈉溶液；稱取1重量份硝酸銀固體溶于200重量份去離子水中，充分溶解得到硝酸銀溶液；將30重量份蔗糖八硫酸酯酸性溶液、50重量份羧甲基纖維素鈉溶液、10重量份硝酸銀溶液混合，再加入1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph到12，然后在60℃的溫度下反應(yīng)1h，得到羧甲基纖維素-蔗糖八硫酸酯銀復(fù)合溶液。

19、進一步地，所述聚乳酸-過碳酸鈉復(fù)合溶液的制備方法為：將16-24重量份聚乳酸和8-12重量份過碳酸鈉加入到80-120重量份二氯甲烷中，攪拌得到聚乳酸-過碳酸鈉復(fù)合溶液。

20、作為上述方案的一種優(yōu)選的方案，所述聚乳酸-過碳酸鈉復(fù)合溶液的制備方法為：將20重量份聚乳酸、10重量份過碳酸鈉加入到100重量份二氯甲烷中，常溫磁力攪拌12h，得到聚乳酸-過碳酸鈉復(fù)合溶液。

21、進一步地，s1中，同軸靜電紡絲的條件為：殼層紡絲液的注射器推進速度為0.5-1.0ml/h，核層紡絲液的注射器推進速度為0.1-0.3ml/h，針頭電壓為18-25kv，接收距離為15-18cm，溫度為30-40℃，濕度為35-45%，紡絲時間為1-2h。

22、進一步地，所述ph響應(yīng)負載氧氣水凝膠（二級外層敷料混合液）的制備方法為：將8-12重量份烯烴二元酸加入240-360重量份的質(zhì)量濃度分數(shù)為1.5-2.0%的強堿溶液中進行處理；然后加入40-60重量份載氧介孔材料、40-60重量份丙烯酰胺類物質(zhì)、16-24重量份烯烴季銨鹽類物質(zhì)、0.32-0.48重量份n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺（還可以加入0.48-0.72重量份引發(fā)劑、0.24-0.36重量份促進劑、0.16-0.24重量份陽離子抗菌藥物），超聲振蕩反應(yīng)得到ph響應(yīng)負載氧氣水凝膠（二級外層敷料混合液）。

23、作為上述方案的一種優(yōu)選的方案，所述ph響應(yīng)負載氧氣水凝膠（二級外層敷料混合液）的制備方法為：將10重量份衣康酸加入300重量份的質(zhì)量濃度分數(shù)1.7%的氫氧化鈉溶液中，冰水浴中處理1h，然后加入50重量份載氧介孔二氧化硅、50重量份丙烯酰胺、20重量份烯丙基三甲基氯化銨、0.4重量份n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺、0.6重量份過硫酸銨、0.3重量份四甲基乙二胺、0.2重量份聚六亞甲基胍鹽酸鹽，超聲振蕩反應(yīng)0.5h，均勻分散得到ph響應(yīng)負載氧氣水凝膠（二級外層敷料混合液）。

24、進一步地，所述載氧介孔材料的制備方法為：將80-120重量份介孔材料轉(zhuǎn)移入容器中，抽真空后加入100-150重量份十四氟己烷超聲；加入100-120重量份pbs緩沖液超聲，然后充入150-200重量份氧氣后真空冷凍干燥得到載氧介孔材料。

25、作為上述方案的一種優(yōu)選的方案，所述載氧介孔材料為載氧介孔二氧化硅，所述載氧介孔二氧化硅的制備方法為：將100重量份介孔二氧化硅轉(zhuǎn)移入橡膠塞瓶，抽真空后加入150重量份十四氟己烷超聲0.5h，再加入120重量份pbs緩沖液后超聲0.5h，然后向溶液充入200重量份氧氣后，真空冷凍干燥，得到載氧介孔二氧化硅。十四氟己烷能溶解大量的氧，作為氧的載體具有良好的生物相容性和較高的氧親和力，將運載氧氣的十四氟己烷與介孔二氧化硅結(jié)合在一起，構(gòu)建出氧氣釋放的開關(guān)，能精準控制氧氣的釋放。

26、作為上述方案的一種優(yōu)選的方案，所述介孔二氧化硅的制備方法為：將20重量份十六烷基三甲基氯化銨、1重量份三乙醇胺溶于200重量份去離子水中，加熱攪拌至95℃，之后加入20重量份正硅酸乙酯、10重量份雙-[3-(三乙氧基硅)丙基]-四硫化物，繼續(xù)攪拌4h，離心、水洗、醇洗，得到介孔二氧化硅。正硅酸乙酯在堿性水溶液中水解，以膠束為模板組裝形成內(nèi)層介孔結(jié)構(gòu)，加入雙-[3-(三乙氧基硅)丙基]-四硫化物作為擴孔劑，該擴孔劑繼續(xù)自組裝形成膠束，正硅酸乙酯水解產(chǎn)物會以該膠束為模板組裝形成外層介孔結(jié)構(gòu)。

27、進一步地，所述聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合液的制備方法包括：將16-24重量份聚乙二醇溶于80-120重量份三氯甲烷中，加入8-12重量份碳酸氫鈉攪拌分散均勻得到聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合液。

28、作為上述方案的一種優(yōu)選的方案，所述聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合液的制備方法為：將20重量份聚乙二醇溶于100重量份三氯甲烷，充分溶解后，加入10重量份碳酸氫鈉，攪拌分散均勻后得到聚乙二醇-碳酸氫鈉復(fù)合液。

29、進一步地，s1中的干燥溫度為40-60℃，干燥時間為4-8h；s2中的干燥溫度為50-70℃，時間為2-4h；s3中的干燥溫度為40-50℃，時間為24-48h。

30、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

31、（1）本發(fā)明的用于糖尿病足創(chuàng)面的敷料中，所述一級內(nèi)層敷料層的過碳酸鈉觸到的滲出液后，能夠在傷口附近緩慢分解并釋放氧氣，所述外部保護層通過碳酸氫鈉吸水能夠創(chuàng)造弱堿性環(huán)境，促進所述二級外層敷料在弱堿性環(huán)境形成疏松多孔的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，通過ph響應(yīng)來實現(xiàn)持續(xù)提供氧氣，所述一級內(nèi)層敷料、所述二級外層敷料和所述外部保護層共同發(fā)揮作用，利用持續(xù)輸送氧氣調(diào)節(jié)糖尿病足創(chuàng)面處的細胞增殖、遷移和新血管形成。

32、（2）本發(fā)明的用于糖尿病足創(chuàng)面的敷料中，所述一級內(nèi)層敷料層中的羧甲基纖維素能在糖尿病足創(chuàng)面表面形成凝膠，有效吸收滲出液，防止?jié)B出液回流，保持濕潤環(huán)境，同時所述二級外層敷料層的水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)也能有效吸附滲出液，提高材料整體的平均吸液速率。