本技術(shù)屬于醫(yī)藥制劑，尤其涉及一種艾司唑侖口腔速溶膜劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、艾司唑侖（estazolam）是一種苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥，該類藥物通過結(jié)合γ-氨基丁酸(gaba)a受體，以增強γ-氨基丁酸的突觸傳導(dǎo)抑制效應(yīng)，從而達到抗焦慮和催眠作用。隨著劑量的增加，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、遺忘、抗驚厥以及骨骼肌松弛作用，因此臨床廣泛用于抗焦慮、失眠，也用于緊張、恐懼，緩解手術(shù)前緊張、焦慮以及抗癲癇、抗驚厥等方面，還可以用于肌緊張性頭痛。其口服吸收良好，食物對其吸收速率無影響，口服后2小時可達血漿濃度峰值，主要在肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄。

2、艾司唑侖為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭味，味苦澀，熔點為228℃~229℃，易溶于氯仿，稍溶于甲醇，難溶于丙酮、乙醇、乙酸乙酯和苯，幾乎不溶于乙醚和水，無臭，味苦。其化學名稱為：6-苯基-8-氯-4h-[1，2，4]三氮唑-[4，3α][1，4]苯并二氮雜卓，結(jié)構(gòu)式如下所示：

3、

4、艾司唑侖最早由武田藥品工業(yè)株式會社研究開發(fā)，片劑于1975年在日本上市(商品名：eurodin)，其規(guī)格有兩種，分別為1mg/片和2mg/片。1990年經(jīng)fda批準在美國上市（商品名：prosom），并因其有效的治療效果而被廣泛應(yīng)用于全球各地。20世紀80年代初，湖北制藥廠開發(fā)了艾司唑侖原料及其片劑，以商品名“舒樂安定”在國內(nèi)上市銷售，隨著中國市場的不斷擴大和需求的增加，國內(nèi)許多藥企也開始生產(chǎn)和銷售艾司唑侖。

5、目前，艾司唑侖在臨床上通常以片劑和注射液的形式使用。然而，這兩種制劑都存在一定的局限性。作為一種常用的抗焦慮和治療失眠的藥物，艾司唑侖往往需要患者在家自行服用，而注射液形式則必須由專業(yè)醫(yī)護人員進行給藥，這給患者的治療帶來了極大的不便。此外，由于艾司唑侖本身幾乎不溶于水，因此其注射液中加入了大量的助溶劑，這種做法可能會帶來一定的靜脈注射安全風險。

6、艾司唑侖長期服用會產(chǎn)生耐藥性和依賴性，久服后突然停藥會產(chǎn)生嚴重的戒斷癥狀，所以患者在剛使用艾司唑侖片時，應(yīng)從小劑量（0.5mg，起始）逐漸遞增至有效劑量，需要停藥時，應(yīng)逐漸遞減。停藥方案為：每周的日用劑量比上周的日用劑量減少0?.25mg(四分之一片)，每周減量1次，當日用劑量減至每日0.25mg(四分之一片)時，患者可按該劑量繼續(xù)用藥1周，然后停藥。

7、針對艾司唑侖片臨床使用的特點，目前的市售片劑仍存在一些未被滿足的地方：（1）目前市售片劑最小規(guī)格為1mg，無法滿足臨床上從小劑量遞增或者從有效劑量遞減的需求，另因本品為直徑7.0mm的小片，分片困難，容易產(chǎn)生劑量差異，造成服用劑量不準確，影響藥效；（2）對于一些吞咽困難或者特殊患者而言，難以服用片劑，臨床給藥困難；（3）片劑在服用后2~3h才能到血藥濃度峰值，對于失眠和焦慮等癥狀而言，起效時間偏長，不利于臨床治療。

8、目前為止，已有部分專利就艾司唑侖片用藥依從性低，分劑量困難等問題提出解決方案。專利cn1274298c公開了一種有效掩味的口腔崩解片及制備方法，其中包含艾司唑侖口崩片，可在口腔內(nèi)45s崩解溶出，相比普通片劑，可提高患者用藥依從性，起效時間也有所縮短，但其仍為片劑，無法解決靈活給藥和特殊患者的服藥問題，同時片劑制備工藝復(fù)雜，粉塵飛揚致使生產(chǎn)環(huán)境惡劣。專利cn114848650b提出了一種艾司唑侖納米混懸液，通過微粉化縮小原料藥粒徑，提高其口服生物利用度?？诜嚎梢葬槍Σ煌挠梅ㄓ昧窟M行靈活調(diào)節(jié)，可以按照臨床需求給予不同的給藥體積，從而滿足多種小劑量、劑量變化大的給藥要求。但該制劑制備工藝復(fù)雜，且溶液劑給藥體積往往不易把控，容易造成劑量不準確，同時使用了較多表面活性劑，容易引起其他副作用。

9、口腔速溶膜(oral?dispersible?film，odf)，遇唾液后即可快速崩解、溶出，隨吞咽動作進入消化道，患者不需要用水就能服用；具有崩解時間短、溶出迅速、服用方便、生物利用度高等優(yōu)點，是一種可以很好地改善患者依從性的劑型；特別適合有吞咽困難的老人、小孩及特殊患者服用。

10、口腔速溶膜類似郵票大小，進入口腔可迅速溶化崩解，沒有常規(guī)口服固體制劑堵塞口腔或窒息的風險，提高了患者的用藥安全性。同時無需借助水或額外容器服用，對于失眠、焦慮患者而言，這可以簡化用藥過程，迅速減輕內(nèi)心的煩躁感；并且口腔膜劑通過口腔粘膜和舌下的豐富血管網(wǎng)絡(luò)被迅速吸收進入血液循環(huán)，能在一定程度上規(guī)避藥物的肝臟首過效應(yīng)，提高生物利用度，快速發(fā)揮藥效，緩解癥狀。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本技術(shù)的目的在于提供一種艾司唑侖口腔速溶膜劑及其制備方法，旨在解決現(xiàn)有艾司唑侖片用藥依從性低，分劑量困難的問題。本發(fā)明提供了一種制備過程簡單，劑量調(diào)整靈活且起效迅速的艾司唑侖口腔速溶膜劑。該制劑在口腔中30s內(nèi)崩解溶出，無需吞咽，提高了患者的用藥依從性和安全性，而且制劑機械性質(zhì)優(yōu)良，利于儲存、運輸和使用。

2、本技術(shù)具體通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

3、一種艾司唑侖口腔速溶膜劑，由包括如下重量份的組分制備得到：100份成膜溶劑、0.3~2.0份艾司唑侖原料藥、12~25份成膜材料、0.5g~9份增塑劑、0~0.5份矯味劑和0~0.015份著色劑。

4、優(yōu)選的，艾司唑侖口腔速溶膜劑，由包括如下重量份的組分制備得到：100份成膜溶劑、1.2~1.75份艾司唑侖原料藥，15~20份成膜材料、3.0g~8.76份增塑劑，0.2~0.5份矯味劑和0.002~0.01份著色劑。

5、優(yōu)選的，成膜溶劑為水、乙醇或乙醇水溶液。

6、優(yōu)選的，成膜材料為甲基纖維素、羥丙甲基纖維素（hpmc）、羥丙基纖維素(hpc)、聚乙烯醇（pva）、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮（pvp）、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、黃原膠、西黃耆膠、海藻酸鈉和普魯蘭多糖中的至少一種，更優(yōu)選的，為羥丙甲基纖維素和聚乙烯醇中的至少一種。

7、在一些實施例中，羥丙甲基纖維素的型號為hpmc-e5；聚乙烯醇的型號為pva?588。當hpmc-e5和pva?588中的至少一種作成膜材料時，其與成膜溶劑的質(zhì)量比優(yōu)選為17.5%。

8、優(yōu)選的，增塑劑為聚乙二醇400、甘油、1，2-丙二醇、硅油、甘露糖醇和山梨醇中的至少一種，更優(yōu)選的為聚乙二醇400或甘油。

9、增塑劑的作用是降低膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，增加其塑性和韌性，并提高拉伸率。

10、在一些實施例中，當聚乙二醇400作增塑劑時，成膜材料與增塑劑的質(zhì)量比優(yōu)選為2：1~3：1；當甘油作增塑劑時，成膜材料與增塑劑的質(zhì)量比優(yōu)選為3：1。

11、優(yōu)選的，矯味劑為三氯蔗糖、果糖、蔗糖、木糖醇、阿司帕坦、甜菊苷、甘草甜素、檸檬酸、香精、糖精和糖精鈉中的至少一種，更優(yōu)選的為三氯蔗糖和檸檬酸。

12、矯味劑是在膜劑中添加的一種物質(zhì)，用于矯正苦味或其他不愉快的味道，以改善口感和提高患者的接受度。

13、在一些實施例中，當三氯蔗糖和檸檬酸按照3：2的質(zhì)量比混合作為矯味劑時，能有效掩蔽苦味。

14、上述艾司唑侖口腔速溶膜劑的制備方法，包括如下步驟：

15、（1）按照組分配比，取成膜材料分散到部分成膜溶劑中，加熱至溶解；然后冷卻至室溫，加入增塑劑并攪拌均勻，得到溶液a；

16、（2）將艾司唑侖原料藥、矯味劑、著色劑和剩余的成膜溶劑混合均勻，得到溶液b；

17、（3）將溶液a和溶液b混合均勻，經(jīng)消泡后進行制膜，即制備得到艾司唑侖口腔速溶膜劑。

18、優(yōu)選的，步驟（1）中，成膜材料分散到部分成膜溶劑中，這部分成膜溶劑的體積占總?cè)軇w積的2/5~3/5；并在60℃水浴加熱條件下攪拌至溶解。

19、優(yōu)選的，步驟（1）中，當成膜材料為pva?588時，先按照組分配比稱取pva?588于水中充分溶脹，再在80~90℃水浴加熱條件下攪拌至溶解。

20、優(yōu)選的，步驟（2）中，艾司唑侖原料藥在使用前經(jīng)過粉碎處理，粉碎處理后d90≤15μm。

21、優(yōu)選的，步驟（3）中，將溶液b倒入溶液a中，攪拌2~3h使其混合均勻。

22、優(yōu)選的，步驟（3）中，采用超聲或靜置的方式進行消泡。

23、優(yōu)選的?，步驟（3）中，制膜的具體操作包括：采用涂布機進行涂膜，然后在40~60℃下加熱干燥1~2h，放涼脫膜后裁剪得到所需制劑。

24、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本技術(shù)的有益效果包括：

25、（1）本發(fā)明所提供的制備方法及處方工藝具有工藝簡單、可重復(fù)性高的特點，并且在生產(chǎn)過程中能有效控制粉塵飛揚，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，該制劑服用便捷，無需借助水或二次容器，極大地提升了患者的用藥依從性。

26、（2）本發(fā)明提供的口腔速溶膜可根據(jù)給藥面積來確定給藥劑量，使患者能夠根據(jù)自身癥狀靈活調(diào)整劑量，從而解決了傳統(tǒng)片劑難以精確分割的問題。此外，該制劑在口腔中可迅速水合并溶解，通過口腔黏膜下的血管直接進入體循環(huán)，避免了肝臟的首過效應(yīng)，實現(xiàn)快速起效，提高了生物利用度。