本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并且涉及雙特異性抗cd3×抗cd20抗體的給藥方案，其減輕了接受免疫療法的患者中細(xì)胞因子釋放綜合征或輸注相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞因子釋放綜合征(crs)是一種全身性炎癥反應(yīng)，可由包括某些藥物在內(nèi)的多種因素引發(fā)。t細(xì)胞活化癌癥免疫療法發(fā)生crs的風(fēng)險(xiǎn)特別高，這通常是由于雙特異性抗體或嵌合抗原受體(car)t細(xì)胞與其抗原結(jié)合，隨后活化旁觀者免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞(諸如內(nèi)皮細(xì)胞)，從而誘導(dǎo)在靶效應(yīng)。旁觀者細(xì)胞的活化導(dǎo)致一系列細(xì)胞因子的大量釋放。il-6、il-10和干擾素(ifn)-γ是crs患者血清中持續(xù)升高的核心細(xì)胞因子。對(duì)于針對(duì)腫瘤細(xì)胞的t細(xì)胞活化療法，活化的t細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞本身會(huì)大量釋放ifn-γ，從而引發(fā)crs。分泌的ifn-γ會(huì)誘導(dǎo)活化其他免疫細(xì)胞，最重要的是巨噬細(xì)胞，這反過(guò)來(lái)又會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的其他細(xì)胞因子，諸如il-6、tnf-α和il-10。il-6尤其會(huì)導(dǎo)致crs的許多主要癥狀，包括血管滲漏、補(bǔ)體活化和誘導(dǎo)彌散性血管內(nèi)凝血的凝血級(jí)聯(lián)。此外，il-6可能通過(guò)促進(jìn)心肌功能障礙而導(dǎo)致心肌病。shimabukaro-vornhagen等人,journal?for?immunotherapy?of?cancer,6:56,第1-14頁(yè),2018。在一些情況下，如果與crs相關(guān)的癥狀在輸注開始后不到六小時(shí)出現(xiàn)，則稱為輸注相關(guān)反應(yīng)(irr)，如果在輸注開始后六小時(shí)后出現(xiàn)，則稱為crs。

2、癌癥免疫療法的毒性管理是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床問題。減輕crs或irr是施用某些治療模式(例如car?t細(xì)胞和靶向t細(xì)胞的雙特異性抗體)的標(biāo)志。低級(jí)別crs通常根據(jù)癥狀用抗組胺藥、退熱藥和輸液治療。嚴(yán)重crs可能代表危及生命的不良事件，需要及時(shí)和積極的治療。腫瘤負(fù)荷的減輕、對(duì)施用的療法的劑量的限制、類固醇的預(yù)先用藥以及抗細(xì)胞因子治療的使用都降低了嚴(yán)重crs的發(fā)生率。托珠單抗是一種抗il-6抗體，在一些情況下已經(jīng)成為嚴(yán)重crs的標(biāo)準(zhǔn)初始治療。仍然需要替代策略來(lái)減輕crs可能危及生命的作用，而不負(fù)面影響免疫療法的治療益處。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)方面，本公開提供了一種用于向受試者施用抗cd3×抗cd20雙特異性抗體以治療b細(xì)胞惡性腫瘤的給藥方案，該給藥方案包括：(a)向受試者施用0.7mg雙特異性抗體的初始劑量，其中初始劑量被分成包含0.2mg雙特異性抗體的第一劑量部分和包含0.5mg雙特異性抗體的第二劑量部分，其中在給藥方案的第1周期間的兩天內(nèi)向受試者施用第一劑量部分，接著施用第二劑量部分；(b)向受試者施用4mg雙特異性抗體的第一中間劑量，其中第一中間劑量被分成兩個(gè)相等的部分(第一部分和第二部分)，每個(gè)部分包含2mg雙特異性抗體，其中在給藥方案的第2周期間的兩天內(nèi)施用第一中間劑量的兩個(gè)部分；(c)向受試者施用20mg雙特異性抗體的第二中間劑量，其中第二中間劑量被分成兩個(gè)相等的部分(第一部分和第二部分)，每個(gè)部分包含10mg雙特異性抗體，其中在給藥方案的第3周期間的兩天內(nèi)施用第二中間劑量的兩個(gè)部分；(d)在給藥方案的第4至12周期間，每周向受試者施用雙特異性抗體的完全劑量；以及(e)在給藥方案的第14周向受試者施用雙特異性抗體的維持劑量，其中雙特異性抗體包含結(jié)合人cd20的第一抗原結(jié)合區(qū)和結(jié)合人cd3的第二抗原結(jié)合區(qū)，其中第一抗原結(jié)合區(qū)包含分別含有seq?id?no:7、8和9的氨基酸序列的三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分別含有seq?id?no:13、14和15的氨基酸序列的三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3，并且其中第二抗原結(jié)合區(qū)包含分別含有seq?id?no:10、11和12的氨基酸序列的三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分別含有seq?idno:13、14和15的氨基酸序列的三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3。在一些實(shí)施方案中，初始劑量(0.7mg)可被分成其他部分，例如0.1mg和0.6mg、0.15mg和0.55mg、0.25mg和0.45mg、或0.3mg和0.4mg。

2、在一些實(shí)施方案中，在給藥方案的第4至12周期間將完全劑量作為單劑量施用給受試者。

3、在一些實(shí)施方案中，如果在施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量時(shí)受試者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征的3級(jí)事件，則將在第4周期間施用給受試者的雙特異性抗體的完全劑量分成兩個(gè)相等的部分，并且在給藥方案的第4周期間的兩天內(nèi)施用完全劑量的兩個(gè)部分，并且其中在給藥方案的第5至12周期間將完全劑量作為單劑量施用給受試者。

4、在一些實(shí)施方案中，從給藥方案的第14周開始，每?jī)芍芟蚴茉囌呤┯镁S持劑量。

5、在一些實(shí)施方案中，從給藥方案的隨后一周開始，每四周或八周向受試者施用維持劑量，其中隨后一周至少是給藥方案的第36周。

6、在一些實(shí)施方案中，在初始劑量的第一劑量部分后18至96小時(shí)向受試者施用初始劑量的第二劑量部分。在一些實(shí)施方案中，第一中間劑量的兩個(gè)部分相隔18至96小時(shí)施用給受試者。在一些實(shí)施方案中，第二中間劑量的兩個(gè)部分相隔18至96小時(shí)施用給受試者。在一些實(shí)施方案中，完全劑量的兩個(gè)部分相隔18至96小時(shí)施用給受試者。

7、在一些實(shí)施方案中，這兩天是連續(xù)的天。在一些實(shí)施方案中，這兩天相隔不超過(guò)三天。

8、在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是b細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。在一些情況下，b細(xì)胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤或邊緣區(qū)淋巴瘤。

9、在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體的完全劑量為80mg至320mg。

10、在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體的維持劑量為160mg至320mg。

11、在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤，完全劑量為80mg，并且維持劑量為160mg或320mg。在一些情況下，濾泡性淋巴瘤為1-3a級(jí)。

12、在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤，完全劑量為160mg，并且維持劑量為320mg。在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤，完全劑量為320mg，并且維持劑量為320mg。在一些情況下，受試者先前的car-t療法失敗。

13、在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是套細(xì)胞淋巴瘤，完全劑量為160mg，并且維持劑量為320mg。在一些情況下，受試者先前的布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑療法失敗。

14、在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是邊緣區(qū)淋巴瘤，完全劑量為80mg，并且維持劑量為160mg。

15、在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是除濾泡性淋巴瘤、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤或邊緣區(qū)淋巴瘤之外的非霍奇金淋巴瘤，完全劑量為160mg，并且維持劑量為320mg。

16、在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是侵襲性淋巴瘤，完全劑量為160mg，并且維持劑量為320mg。

17、在一些實(shí)施方案中，受試者有cd20+b細(xì)胞惡性腫瘤記錄，疾病處于活動(dòng)期，對(duì)先前療法無(wú)應(yīng)答，其沒有醫(yī)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)選項(xiàng)，并且可能適合使用抗cd20抗體治療。在一些實(shí)施方案中，受試者有侵襲性b-nhl記錄，在一線療法的一年內(nèi)復(fù)發(fā)，并打算進(jìn)行自體干細(xì)胞移植(asct)。

18、在一些實(shí)施方案中，受試者先前未接受全身性抗淋巴瘤療法的治療。在一些實(shí)施方案中，受試者患有復(fù)發(fā)性或難治性疾病。

19、在一些實(shí)施方案中，受試者在先前至少2線全身性療法(包括抗cd20抗體和烷化劑)后已復(fù)發(fā)或?qū)@些全身性療法難治。

20、在一些實(shí)施方案中，受試者對(duì)先前任何線療法中的抗cd20抗體是難治的。

21、在一些實(shí)施方案中，受試者對(duì)先前任何線療法中的烷化劑和抗cd20抗體是雙重難治的。

22、在一些實(shí)施方案中，受試者是年齡≥18歲的人。

23、在本公開的上述方面中討論的各種實(shí)施方案中的任何實(shí)施方案中，可靜脈內(nèi)施用雙特異性抗體。

24、在一個(gè)方面，本公開提供了一種用于向受試者施用抗cd3×抗cd20雙特異性抗體以治療b細(xì)胞惡性腫瘤的給藥方案，該給藥方案包括：在給藥方案的第1周期間向受試者施用1mg或2mg雙特異性抗體的初始劑量；在給藥方案的第2周期間向受試者施用10mg或26mg雙特異性抗體的第一中間劑量；在給藥方案的第3周期間向受試者施用50mg或100mg雙特異性抗體的第二中間劑量；以及在給藥方案的第4周期間和隨后一周期間向受試者施用雙特異性抗體的完全劑量，其中雙特異性抗體包含結(jié)合人cd20的第一抗原結(jié)合區(qū)和結(jié)合人cd3的第二抗原結(jié)合區(qū)，其中第一抗原結(jié)合區(qū)包含分別含有seq?id?no:7、8和9的氨基酸序列的三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分別含有seq?id?no:13、14和15的氨基酸序列的三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3，并且其中第二抗原結(jié)合區(qū)包含分別含有seq?id?no:10、11和12的氨基酸序列的三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分別含有seq?id?no:13、14和15的氨基酸序列的三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3。

25、在一些實(shí)施方案中，初始劑量為2mg。在一些實(shí)施方案中，第一中間劑量為26mg。在一些實(shí)施方案中，第二中間劑量為100mg。在一些實(shí)施方案中，完全劑量為200mg、400mg或600mg。在一些情況下，完全劑量為400mg。在一些情況下，完全劑量為600mg。

26、在一些實(shí)施方案中，每三周向受試者施用一次完全劑量。在一些實(shí)施方案中，每周向受試者施用完全劑量。在一些情況下，每周向受試者施用完全劑量，持續(xù)三周，然后每三周向受試者施用一次完全劑量。

27、在一些實(shí)施方案中，受試者患有復(fù)發(fā)性或難治性疾病。在一些實(shí)施方案中，受試者對(duì)先前任何線療法中的抗cd20抗體是難治的。

28、在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤。在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤。

29、在一些實(shí)施方案中，受試者是年齡≥18歲的人。

30、在本公開的上述方面中討論的各種實(shí)施方案中的任何實(shí)施方案中，可皮下施用雙特異性抗體。

31、在一個(gè)方面，本公開提供了一種用于向受試者施用抗cd3×抗cd20雙特異性抗體以治療b細(xì)胞惡性腫瘤的給藥方案，該給藥方案包括：向受試者施用雙特異性抗體的初始劑量，其中初始劑量被分成雙特異性抗體的第一劑量部分和雙特異性抗體的第二劑量部分，其中在給藥方案的第1周期間的兩天內(nèi)向受試者施用第一劑量部分，接著施用第二劑量部分；向受試者施用雙特異性抗體的第一中間劑量，其中第一中間劑量被分成雙特異性抗體的兩個(gè)相等的部分(第一部分和第二部分)，其中在給藥方案的第2周期間的兩天內(nèi)施用第一中間劑量的兩個(gè)部分；向受試者施用雙特異性抗體的第二中間劑量，其中第二中間劑量被分成雙特異性抗體的兩個(gè)相等的部分(第一部分和第二部分)，其中在給藥方案的第3周期間的兩天內(nèi)施用第二中間劑量的兩個(gè)部分；在給藥方案的第4至12周期間，每周向受試者施用雙特異性抗體的完全劑量；以及在給藥方案的第14周向受試者施用雙特異性抗體的維持劑量，其中初始劑量、第一中間劑量、第二中間劑量、完全劑量和維持劑量取決于受試者的體重：(i)如果受試者的體重為40kg至小于165kg(例如，40-164kg)，則初始劑量為0.7mg，初始劑量的第一劑量部分為0.2mg，初始劑量的第二劑量部分為0.5mg，第一中間劑量為4mg，第一中間劑量的兩個(gè)相等部分各包含2mg，第二中間劑量為20mg，第二中間劑量的兩個(gè)相等部分各包含10mg，完全劑量為160mg，并且維持劑量為320mg；(ii)如果受試者的體重為20kg至小于40kg(例如，20-39kg)，則初始劑量為0.4mg，初始劑量的第一劑量部分為0.1mg，初始劑量的第二劑量部分為0.3mg，第一中間劑量為2mg，第一中間劑量的兩個(gè)相等部分各包含1mg，第二中間劑量為12mg，第二中間劑量的兩個(gè)相等部分各包含6mg，完全劑量為90mg，并且維持劑量為150mg；(iii)如果受試者的體重為10kg至小于20kg(例如，10-19kg)，則初始劑量為0.3mg，初始劑量的第一劑量部分為0.1mg，初始劑量的第二劑量部分為0.2mg，第一中間劑量為1.6mg，第一中間劑量的兩個(gè)相等部分各包含0.8mg，第二中間劑量為8mg，第二中間劑量的兩個(gè)相等部分各包含4mg，完全劑量為60mg，并且維持劑量為100mg；或(iv)如果受試者的體重為6kg至小于10kg(例如，6-9kg)，則初始劑量為0.24mg，初始劑量的第一劑量部分為0.07mg，初始劑量的第二劑量部分為0.17mg，第一中間劑量為1.2mg，第一中間劑量的兩個(gè)相等部分各包含0.6mg，第二中間劑量為6mg，第二中間劑量的兩個(gè)相等部分各包含3mg，完全劑量為45mg，并且維持劑量為75mg；并且其中雙特異性抗體包含結(jié)合人cd20的第一抗原結(jié)合區(qū)和結(jié)合人cd3的第二抗原結(jié)合區(qū)，其中第一抗原結(jié)合區(qū)包含分別含有seq?id?no:7、8和9的氨基酸序列的三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分別含有seq?id?no:13、14和15的氨基酸序列的三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3，并且其中第二抗原結(jié)合區(qū)包含分別含有seq?id?no:10、11和12的氨基酸序列的三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分別含有seq?id?no:13、14和15的氨基酸序列的三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3。

32、在一些實(shí)施方案中，在給藥方案的第4至12周期間將完全劑量作為單劑量施用給受試者。在一些實(shí)施方案中，從給藥方案的第14周開始，每?jī)芍芟蚴茉囌呤┯镁S持劑量。

33、在一些實(shí)施方案中，在初始劑量的第一劑量部分后18至96小時(shí)向受試者施用初始劑量的第二劑量部分。在一些實(shí)施方案中，第一中間劑量的兩個(gè)部分相隔18至96小時(shí)施用給受試者。在一些實(shí)施方案中，第二中間劑量的兩個(gè)部分相隔18至96小時(shí)施用給受試者。

34、在一些實(shí)施方案中，這兩天是連續(xù)的天。在一些實(shí)施方案中，這兩天相隔不超過(guò)三天。

35、在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是b細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。在一些實(shí)施方案中，b細(xì)胞惡性腫瘤是濾泡性淋巴瘤、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤或邊緣區(qū)淋巴瘤。

36、在一些實(shí)施方案中，受試者是年齡<18歲的人。

37、在本公開的上述方面中討論的各種實(shí)施方案中的任何實(shí)施方案中，可靜脈內(nèi)施用雙特異性抗體。

38、在一個(gè)方面，本公開提供了一種用于向受試者施用抗cd3×抗cd20雙特異性抗體以治療濾泡性淋巴瘤的給藥方案，該給藥方案包括：(a)向受試者施用0.7mg雙特異性抗體的初始劑量，其中初始劑量被分成包含0.2mg雙特異性抗體的第一劑量部分和包含0.5mg雙特異性抗體的第二劑量部分，其中在給藥方案的第1周期間的兩天內(nèi)向受試者施用第一劑量部分，接著施用第二劑量部分；(b)向受試者施用4mg雙特異性抗體的第一中間劑量，其中第一中間劑量被分成兩個(gè)相等的部分(第一部分和第二部分)，每個(gè)部分包含2mg雙特異性抗體，其中在給藥方案的第2周期間的兩天內(nèi)施用第一中間劑量的兩個(gè)部分；(c)向受試者施用20mg雙特異性抗體的第二中間劑量，其中第二中間劑量被分成兩個(gè)相等的部分(第一部分和第二部分)，每個(gè)部分包含10mg雙特異性抗體，其中在給藥方案的第3周期間的兩天內(nèi)施用第二中間劑量的兩個(gè)部分；(d)在給藥方案的第4至12周期間，每周向受試者施用40mg或80mg雙特異性抗體的完全劑量；以及(e)在給藥方案的第14周向受試者施用80mg或160mg雙特異性抗體的維持劑量，其中雙特異性抗體包含結(jié)合人cd20的第一抗原結(jié)合區(qū)和結(jié)合人cd3的第二抗原結(jié)合區(qū)，其中第一抗原結(jié)合區(qū)包含分別含有seq?id?no:7、8和9的氨基酸序列的三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分別含有seq?id?no:13、14和15的氨基酸序列的三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3，并且其中第二抗原結(jié)合區(qū)包含分別含有seq?id?no:10、11和12的氨基酸序列的三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分別含有seq?id?no:13、14和15的氨基酸序列的三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3。在一些實(shí)施方案中，初始劑量(0.7mg)可被分成其他部分，例如0.1mg和0.6mg、0.15mg和0.55mg、0.25mg和0.45mg、或0.3mg和0.4mg。

39、在一個(gè)方面，本公開提供了一種用于向受試者施用抗cd3×抗cd20雙特異性抗體以治療彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤的給藥方案，該給藥方案包括：(a)向受試者施用0.7mg雙特異性抗體的初始劑量，其中初始劑量被分成包含0.2mg雙特異性抗體的第一劑量部分和包含0.5mg雙特異性抗體的第二劑量部分，其中在給藥方案的第1周期間的兩天內(nèi)向受試者施用第一劑量部分，接著施用第二劑量部分；(b)向受試者施用4mg雙特異性抗體的第一中間劑量，其中第一中間劑量被分成兩個(gè)相等的部分(第一部分和第二部分)，每個(gè)部分包含2mg雙特異性抗體，其中在給藥方案的第2周期間的兩天內(nèi)施用第一中間劑量的兩個(gè)部分；(c)向受試者施用20mg雙特異性抗體的第二中間劑量，其中第二中間劑量被分成兩個(gè)相等的部分(第一部分和第二部分)，每個(gè)部分包含10mg雙特異性抗體，其中在給藥方案的第3周期間的兩天內(nèi)施用第二中間劑量的兩個(gè)部分；(d)在給藥方案的第4至12周期間，每周向受試者施用80mg或160mg雙特異性抗體的完全劑量；以及(e)在給藥方案的第13周或第14周向受試者施用160mg或320mg雙特異性抗體的維持劑量，其中雙特異性抗體包含結(jié)合人cd20的第一抗原結(jié)合區(qū)和結(jié)合人cd3的第二抗原結(jié)合區(qū)，其中第一抗原結(jié)合區(qū)包含分別含有seq?id?no:7、8和9的氨基酸序列的三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分別含有seq?idno:13、14和15的氨基酸序列的三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3，并且其中第二抗原結(jié)合區(qū)包含分別含有seq?id?no:10、11和12的氨基酸序列的三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，以及分別含有seq?id?no:13、14和15的氨基酸序列的三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3。在一些實(shí)施方案中，初始劑量(0.7mg)可被分成其他部分，例如0.1mg和0.6mg、0.15mg和0.55mg、0.25mg和0.45mg、或0.3mg和0.4mg。

40、在一些實(shí)施方案中，在給藥方案的第4至12周期間將完全劑量作為單劑量施用給受試者。

41、在一些實(shí)施方案中，從給藥方案的第13周開始，每?jī)芍芟蚴茉囌呤┯镁S持劑量。在一些實(shí)施方案中，從給藥方案的第14周開始，每?jī)芍芟蚴茉囌呤┯镁S持劑量。

42、在一些實(shí)施方案中，完全劑量為40mg。在一些實(shí)施方案中，完全劑量為80mg。在一些實(shí)施方案中，完全劑量為160mg。在一些實(shí)施方案中，維持劑量為80mg。在一些實(shí)施方案中，其中維持劑量為160mg。在一些實(shí)施方案中，其中維持劑量為320mg。

43、在一些實(shí)施方案中，在初始劑量的第一劑量部分后18至96小時(shí)向受試者施用初始劑量的第二劑量部分。在一些實(shí)施方案中，第一中間劑量的兩個(gè)部分相隔18至96小時(shí)施用給受試者。在一些實(shí)施方案中，第二中間劑量的兩個(gè)部分相隔18至96小時(shí)施用給受試者。

44、在一些實(shí)施方案中，給藥方案還包括施用環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松(chop)的組合。在一些實(shí)施方案中，給藥方案還包括施用環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松(cvp)的組合。在一些情況下，chop/cvp在給藥方案的第1周之前的一周期間施用，并在給藥方案的第3、6、9、12和15周期間再次施用。在一些情況下，環(huán)磷酰胺以750mg/m2的劑量施用，多柔比星以50mg/m2的劑量施用，長(zhǎng)春新堿以1.4mg/m2的劑量施用，并且潑尼松以100mg的劑量施用，其中環(huán)磷酰胺、多柔比星和長(zhǎng)春新堿在給藥方案的第1周之前的一周施用一次并在給藥方案的第3、6、9、12、15周各施用一次，并且潑尼松在給藥方案的第1周之前的一周連續(xù)施用五天并在給藥方案的第3、6、9、12和15周各連續(xù)施用五天。

45、在一些實(shí)施方案中，受試者患有復(fù)發(fā)性或難治性疾病。在一些情況下，受試者對(duì)先前任何線療法中的抗cd20抗體是難治的。在一些情況下，受試者對(duì)烷化劑和抗cd20抗體是雙重難治的。

46、在一些實(shí)施方案中，受試者先前未接受全身性抗淋巴瘤療法的治療(即，受試者先前未經(jīng)治療)。

47、在一些實(shí)施方案中，受試者先前接受過(guò)自體干細(xì)胞移植。

48、在一些實(shí)施方案中，向受試者靜脈內(nèi)施用雙特異性抗體。

49、在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體的第一抗原結(jié)合區(qū)包含含有seq?id?no:4的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(hcvr)和含有seq?id?no:6的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(lcvr)，并且雙特異性抗體的第二抗原結(jié)合區(qū)包含含有seq?id?no:5的氨基酸序列的hcvr和含有seqid?no:6的氨基酸序列的lcvr。

50、在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體包含人igg重鏈恒定區(qū)。在一些情況下，人igg重鏈恒定區(qū)屬于同種型igg1。在一些情況下，人igg重鏈恒定區(qū)屬于同種型igg4。

51、在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體包含含有seq?id?no:16的氨基酸序列的第一重鏈恒定區(qū)和含有seq?id?no:17的氨基酸序列的第二重鏈恒定區(qū)。

52、在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體包含含有seq?id?no:18的氨基酸序列的第一重鏈恒定區(qū)和含有seq?id?no:19的氨基酸序列的第二重鏈恒定區(qū)。

53、在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體包含與含有seq?id?no:3的氨基酸序列的共同輕鏈配對(duì)的含有seq?id?no:1的氨基酸殘基1-452的第一重鏈，以及與含有seq?id?no:3的氨基酸序列的共同輕鏈配對(duì)的含有seq?id?no:2的氨基酸殘基1-448的第二重鏈。

54、在一些實(shí)施方案中，雙特異性抗體包含與含有seq?id?no:3的氨基酸序列的共同輕鏈配對(duì)的含有seq?id?no:1的氨基酸序列的第一重鏈，以及與含有seq?id?no:3的氨基酸序列的共同輕鏈配對(duì)的含有seq?id?no:2的氨基酸序列的第二重鏈。

55、在上文或本文討論的各種實(shí)施方案中的任何實(shí)施方案中，給藥方案還包括在以下時(shí)間向受試者施用一定劑量的類固醇：在施用初始劑量的第一劑量部分之前12至24小時(shí)；在施用第一中間劑量的第一部分之前12至24小時(shí)；以及在施用第二中間劑量的第一部分之前12至24小時(shí)。

56、在一些實(shí)施方案中，如果沒有連續(xù)幾天向受試者施用初始劑量的第一劑量部分和初始劑量的第二劑量部分，則給藥方案還包括在施用雙特異性抗體的初始劑量的第二劑量部分之前12至24小時(shí)向受試者施用一定劑量的類固醇。在一些實(shí)施方案中，如果沒有連續(xù)幾天向受試者施用第一中間劑量的第一部分和第一中間劑量的第二部分，則給藥方案還包括在施用雙特異性抗體的第一中間劑量的第二部分之前12至24小時(shí)向受試者施用一定劑量的類固醇。在一些實(shí)施方案中，如果沒有連續(xù)幾天向受試者施用第二中間劑量的第一部分和第二中間劑量的第二部分，則給藥方案還包括在施用雙特異性抗體的第二中間劑量的第二部分之前12至24小時(shí)向受試者施用一定劑量的類固醇。

57、在一些實(shí)施方案中，給藥方案還包括：在以下時(shí)間向受試者施用一定劑量的類固醇：在施用初始劑量的第一劑量部分之前1至3小時(shí)；在施用初始劑量的第二劑量部分之前1至3小時(shí)；以及在施用第一中間劑量和第二中間劑量的每個(gè)部分之前1至3小時(shí)，并且在以下時(shí)間向受試者施用一定劑量的抗組胺藥：在施用初始劑量的第一劑量部分之前30至60分鐘；在施用初始劑量的第二劑量部分之前30至60分鐘；以及在施用第一中間劑量和第二中間劑量的每個(gè)部分之前30至60分鐘。

58、在一些實(shí)施方案中，給藥方案還包括在以下時(shí)間向受試者施用一定劑量的對(duì)乙酰氨基酚：在施用初始劑量的第一劑量部分之前30至60分鐘；在施用初始劑量的第二劑量部分之前30至60分鐘；以及在施用第一中間劑量和第二中間劑量的每個(gè)部分之前30至60分鐘。

59、在一些實(shí)施方案中，給藥方案還包括在以下時(shí)間向受試者施用一定劑量的類固醇：在施用初始劑量的第二劑量部分結(jié)束后20至28小時(shí)；在施用第一中間劑量的第二部分結(jié)束后20至28小時(shí)；以及在施用第二中間劑量的第二部分結(jié)束后20至28小時(shí)。

60、在一些實(shí)施方案中，給藥方案還包括：在給藥方案的第4周期間施用完全劑量之前1至3小時(shí)，向受試者施用一定劑量的類固醇，并且在給藥方案的第4周期間施用完全劑量之前30至60分鐘，向受試者施用一定劑量的抗組胺藥。

61、在一些實(shí)施方案中，給藥方案還包括在給藥方案的第4周期間施用完全劑量之前30至60分鐘，向受試者施用一定劑量的對(duì)乙酰氨基酚。

62、在一些實(shí)施方案中，給藥方案還包括在給藥方案的第4周期間施用完全劑量結(jié)束后20至28小時(shí)，向受試者施用一定劑量的類固醇。

63、在一些實(shí)施方案中，如果在施用初始劑量、第一中間劑量或第二中間劑量時(shí)受試者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征的3級(jí)事件，則將在第4周期間施用給受試者的雙特異性抗體的完全劑量分成兩個(gè)相等的部分(第一部分和第二部分)，并且在給藥方案的第4周期間的兩天內(nèi)施用完全劑量的兩個(gè)部分，并且其中給藥方案還包括在施用完全劑量的第一部分之前12至24小時(shí)向受試者施用一定劑量的類固醇。在一些情況下，如果沒有連續(xù)幾天向受試者施用完全劑量的第一部分和完全劑量的第二部分，則給藥方案還包括在施用雙特異性抗體的完全劑量的第二部分之前12至24小時(shí)向受試者施用一定劑量的類固醇。在一些情況下，給藥方案還包括：在施用完全劑量的第一部分之前1至3小時(shí)，向受試者施用一定劑量的類固醇，并且在施用完全劑量的第一部分之前30至60分鐘，向受試者施用一定劑量的抗組胺藥。在一些情況下，給藥方案還包括在施用完全劑量的第一部分之前30至60分鐘，向受試者施用一定劑量的對(duì)乙酰氨基酚。在一些情況下，給藥方案還包括：在給藥方案的第5周期間施用完全劑量之前1至3小時(shí)，向受試者施用一定劑量的類固醇，并且在給藥方案的第5周期間施用完全劑量之前30至60分鐘，向受試者施用一定劑量的抗組胺藥。在一些情況下，給藥方案還包括在給藥方案的第5周期間施用完全劑量之前30至60分鐘，向受試者施用一定劑量的對(duì)乙酰氨基酚。在一些情況下，給藥方案還包括在給藥方案的第5周期間施用完全劑量結(jié)束后20至28小時(shí)，向受試者施用一定劑量的類固醇。

64、在一些實(shí)施方案中，施用一定劑量的類固醇、施用一定劑量的抗組胺藥或施用一定劑量的對(duì)乙酰氨基酚包括分別指導(dǎo)受試者攝取該劑量的類固醇、該劑量的抗組胺藥或該劑量的對(duì)乙酰氨基酚。

65、在一些實(shí)施方案中，施用一定劑量的類固醇或施用一定劑量的抗組胺藥包括靜脈內(nèi)施用該劑量的類固醇或該劑量的抗組胺藥。

66、在一些實(shí)施方案中，類固醇是地塞米松。在一些情況下，類固醇的劑量為20mg。

67、在一些實(shí)施方案中，抗組胺藥是苯海拉明。在一些情況下，抗組胺藥的劑量為25mg。

68、在一些實(shí)施方案中，對(duì)乙酰氨基酚的劑量為650mg。

69、在上文或本文討論的各種實(shí)施方案中的任何實(shí)施方案中，給藥方案還包括施用抗il-6受體抗體。在一些情況下，抗il-6受體抗體是托珠單抗或沙利魯單抗。

70、在一個(gè)方面，本公開提供了一種治療受試者的b細(xì)胞癌的方法，該方法包括：選擇被診斷患有b細(xì)胞癌的受試者；以及根據(jù)上文或本文討論的給藥方案向受試者施用雙特異性抗體。

71、在治療方法的各種實(shí)施方案中：(a)受試者已被診斷患有濾泡性淋巴瘤；(b)受試者已被診斷患有1-3a級(jí)濾泡性淋巴瘤；(c)受試者在先前至少2線全身性療法后被診斷患有復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤；(d)受試者已被診斷患有濾泡性淋巴瘤，并且先前未接受全身性抗淋巴瘤療法的治療；(e)受試者已被診斷患有濾泡性淋巴瘤，并且完全劑量為80mg；和/或(f)受試者已被診斷患有濾泡性淋巴瘤，并且維持劑量為160mg或320mg。

72、在治療方法的各種實(shí)施方案中：(a)受試者已被診斷患有彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)；(b)受試者已被診斷患有dlbcl，并且其中dlbcl是新發(fā)的或由低級(jí)別腫瘤轉(zhuǎn)化而來(lái)；(c)受試者已被診斷患有dlbcl，并且對(duì)先前至少2線全身性療法難治；(d)受試者在先前至少2線全身性療法(包括car-t療法)后已被診斷患有復(fù)發(fā)性或難治性dlbcl；(e)受試者已被診斷患有dlbcl，并且先前未接受全身性抗淋巴瘤療法的治療；(f)受試者已被診斷患有dlbcl，并且完全劑量為160mg；和/或(g)受試者已被診斷患有dlbcl，并且維持劑量為320mg。

73、本公開還考慮了抗cd20×抗cd3抗體(例如，奧尼妥單抗)用于上文或本文討論的方法的用途，以及抗cd20×抗cd3抗體(例如，奧尼妥單抗)在根據(jù)上文或本文討論的方法制造用于治療受試者的b細(xì)胞癌(例如，fl或dlbcl)的藥物中的用途。

74、在一個(gè)方面，本公開提供了一種藥物試劑盒，該藥物試劑盒包含(i)含有雙特異性抗體的容器，和(ii)標(biāo)簽，該標(biāo)簽包括根據(jù)上文或本文討論的給藥方案施用雙特異性抗體的說(shuō)明。

75、在一些實(shí)施方案中，該標(biāo)簽還包括根據(jù)上文或本文討論的給藥方案施用類固醇和抗組胺藥的說(shuō)明。

76、在各種實(shí)施方案中，上文或本文討論的任何實(shí)施方案的任何特征或組件可以組合，并且此類組合涵蓋在本公開的范圍內(nèi)。上文或本文討論的任何指定值可以與上文或本文中討論的另一相關(guān)值組合，以列舉一個(gè)范圍，所述值代表所述范圍的上限和下限，并且此類范圍涵蓋在本公開的范圍內(nèi)。用于本文討論的任何方法的治療性蛋白質(zhì)，或治療性蛋白質(zhì)在制造用于本文討論的任何方法的藥物中的用途也涵蓋在本公開的范圍內(nèi)。

77、通過(guò)閱讀隨后的詳細(xì)描述，其他實(shí)施方案將變得顯而易見。