本技術(shù)要求于2022年2月21日提交的韓國(guó)專利申請(qǐng)第10-2022-0022559號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。本發(fā)明涉及一種用于促進(jìn)膠原蛋白生成的組合物，其包含酰胺化氨基酸，更具體地涉及一種促進(jìn)例如成纖維細(xì)胞、毛囊細(xì)胞、真皮乳頭細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞的各種細(xì)胞中膠原蛋白產(chǎn)生的組合物，并從而預(yù)防、改善或治療可能因皮膚、毛發(fā)、血管、軟骨、肌腱、結(jié)締組織、肌肉、骨骼、牙齒和牙周組織中的膠原蛋白減少而導(dǎo)致的各種疾病和病變。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、膠原蛋白是動(dòng)物體內(nèi)最豐富的蛋白質(zhì)，占皮膚干重的30％。膠原蛋白以三螺旋結(jié)構(gòu)存在，其主要氨基酸序列重復(fù)為甘氨酸-脯氨酸-x或甘氨酸-x-羥脯氨酸，其中x可以是除甘氨酸、脯氨酸或羥脯氨酸以外的任何氨基酸。迄今為止，已鑒定出總共28種不同類型的膠原蛋白，其中i型膠原蛋白最為常見(jiàn)，占人體膠原蛋白的90％以上。正常人體皮膚包含各種類型的膠原蛋白，具體為80-90％的i型膠原蛋白、8-12％的iii型膠原蛋白和5％的v型膠原蛋白。膠原蛋白是真皮層細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)的主要成分，提供結(jié)構(gòu)支撐并維持皮膚的緊致度和彈性。

2、真皮膠原蛋白不足或過(guò)量與各種皮膚疾病和美容問(wèn)題有關(guān)。當(dāng)由于遺傳原因?qū)е履z原蛋白生成和成熟出現(xiàn)缺陷、由于缺乏抗壞血酸(aa)導(dǎo)致膠原蛋白生成不足或由于自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致膠原蛋白生成過(guò)度增加時(shí)，就會(huì)發(fā)生膠原蛋白病癥。

3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(tgf-β1)可增加細(xì)胞膠原蛋白的生成，并促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化?？箟难?維生素c)作為脯氨酰羥化酶和賴氨酰羥化酶的必需輔因子，在膠原蛋白的翻譯后階段起著至關(guān)重要的作用?？箟难徇€能刺激細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。

4、包含膠原蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白具有偏向性的氨基酸組成，因此細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白受到特定氨基酸可用性的影響。根據(jù)現(xiàn)有的研究報(bào)告，外部供應(yīng)脯氨酸可增加成纖維細(xì)胞中的膠原蛋白生成，并且已知與脯氨酸、賴氨酸和其他氨基酸相比，甘氨酸對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中膠原蛋白生成的影響更大。

5、然而，現(xiàn)有的包括tgf-β1、抗壞血酸和游離氨基酸的方法不足以促進(jìn)膠原蛋白的生成，因此需要開(kāi)發(fā)能夠更有效地刺激細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白合成的新型物質(zhì)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、待解決的問(wèn)題

2、因此，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種能夠安全且非常有效地促進(jìn)各種細(xì)胞中膠原蛋白生成的物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了酰胺化氨基酸可以呈現(xiàn)出這種效果。

3、因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于促進(jìn)膠原蛋白生成的藥物組合物、化妝品組合物或食品組合物，其包含一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺(asparaginamide)、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺(glutaminamide)、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

4、此外，本發(fā)明的目的還在于提供一種用于促進(jìn)膠原蛋白生成的藥物組合物、化妝品組合物或食品組合物，其由一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸組成：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

5、此外，本發(fā)明的目的是提供一種用于促進(jìn)膠原蛋白生成的藥物組合物、化妝品組合物或食品組合物，其基本上由一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸組成：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

6、本發(fā)明的目的是提供選自以下的一種或多種酰胺化氨基酸在制備促進(jìn)膠原蛋白生成的組合物中的用途：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺、酪氨酰胺。

7、本發(fā)明的目的在于提供一種促進(jìn)膠原蛋白生成的方法，包括向有此需要的對(duì)象施用有效量的促進(jìn)組合物，所述促進(jìn)組合物包含一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

8、解決問(wèn)題的手段

9、為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了一種促進(jìn)膠原蛋白生成的組合物，其包含一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

10、此外，本發(fā)明提供了一種促進(jìn)膠原蛋白生成的組合物，其由一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸組成：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

11、此外，本發(fā)明提供了一種促進(jìn)膠原蛋白生成的組合物，其基本上由一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸組成：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

12、為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸在制備促進(jìn)膠原蛋白生成的組合物中的用途：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

13、為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供一種促進(jìn)膠原蛋白生成的方法，其包括向有此需要的對(duì)象施用有效量的促進(jìn)組合物，所述促進(jìn)組合物包含一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

14、以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。

15、本發(fā)明提供了用于促進(jìn)膠原蛋白生成的藥物組合物、化妝品組合物或食品組合物，其包含一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

16、本說(shuō)明書(shū)中使用的氨基酸的單字母(三字母)縮寫(xiě)按照生物化學(xué)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)縮寫(xiě)規(guī)則由下列氨基酸組成：

17、a(ala)：丙氨酸；c(cys)：半胱氨酸；d(asp)：天冬氨酸；e(glu)：谷氨酸；f(phe)：苯丙氨酸；g(gly)：甘氨酸；h(his)：組氨酸；i(ile)：異亮氨酸；k(lys)：賴氨酸；l(leu)：亮氨酸；m(met)：甲硫氨酸；n(asn)：天冬酰胺；o(ply)：吡咯賴氨酸；p(pro)：脯氨酸；q(gln)：谷氨酰胺；r(arg)：精氨酸；s(ser)：絲氨酸；t(thr)：蘇氨酸；u(sec)：硒代半胱氨酸；v(val)：纈氨酸；w(trp)：色氨酸；y(tyr)：酪氨酸。

18、此外，本說(shuō)明書(shū)中所有肽的氨基酸序列均按照生物化學(xué)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，從氨基端(n端、氨基末端或n末端)向羧基端(c端、羧基末端或c末端)進(jìn)行描述。如果本說(shuō)明書(shū)中描述的肽的羧基端標(biāo)有氨基(-nh2)，這不是指氨基酸序列的氨基端，而是指通過(guò)肽的化學(xué)合成方法將羧基端酰胺化而在羧基端添加了氨基。

19、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺在每種的人成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、毛囊細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中促進(jìn)膠原蛋白的產(chǎn)生。

20、膠原蛋白存在于全身許多部位。體內(nèi)超過(guò)90％的膠原蛋白為i型。迄今為止，已鑒定和描述了28種膠原蛋白。最常見(jiàn)的五種膠原蛋白類型如下：

21、·膠原蛋白i：皮膚、肌腱、血管連接、器官和骨骼(骨骼有機(jī)部分的主要成分)；

22、·膠原蛋白ii：軟骨(軟骨的主要成分)；

23、·膠原蛋白iii：通常與膠原蛋白i一起發(fā)現(xiàn)，其是網(wǎng)狀纖維的主要成分；

24、·膠原蛋白iv：形成基底膜(basal?lamina)，其是基底膜(basement?membrane)的上皮分泌層；以及

25、·膠原蛋白v：細(xì)胞表面、頭發(fā)和胎盤(pán)

26、膠原蛋白對(duì)健康至關(guān)重要，因?yàn)樗诰S持皮膚、頭發(fā)、血管、軟骨、肌腱、結(jié)締組織、肌肉、骨骼、牙齒和牙周組織的健康方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，如下所述：

27、皮膚健康：膠原蛋白在皮膚健康中起著至關(guān)重要的作用。與其他類型的膠原蛋白相比，膠原蛋白i和膠原蛋白iii在皮膚中的形成比例更高，并且在正常皮膚組織中保持固定比例。膠原蛋白i約占皮膚膠原蛋白的70％，而膠原蛋白iii約占10％。膠原蛋白iv、膠原蛋白v、膠原蛋白vi和膠原蛋白vii各自構(gòu)成皮膚中的微量膠原蛋白。膠原蛋白保持皮膚的緊致度和彈性。水解膠原蛋白形式的膠原蛋白有助于保持皮膚水合。隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)膠原蛋白水平下降，導(dǎo)致皮膚下垂、出現(xiàn)細(xì)紋、皺紋、缺乏張力和彈性以及傷口愈合延遲。

28、傷口愈合：膠原蛋白是結(jié)締組織中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，并在傷口愈合和修復(fù)疤痕形成過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。與年齡相關(guān)的傷口愈合延遲是由于膠原蛋白生成受損和降解增加造成的。

29、骨骼：骨骼的有機(jī)部分約95％為膠原蛋白，主要是膠原蛋白i。堅(jiān)硬的礦物質(zhì)和柔韌的膠原蛋白的組合可防止骨骼太容易斷裂，并使骨骼比軟骨更堅(jiān)硬。膠原蛋白和水的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在關(guān)節(jié)中形成堅(jiān)固而光滑的墊，在肌肉運(yùn)動(dòng)期間為關(guān)節(jié)內(nèi)骨末端提供緩沖。

30、軟骨、肌腱、韌帶：細(xì)長(zhǎng)的纖維狀膠原蛋白主要存在于纖維組織中，例如肌腱和韌帶。這種柔韌而有彈性的蛋白質(zhì)被人體用來(lái)支撐組織，從而在軟骨、肌腱和韌帶的維護(hù)中發(fā)揮著重要作用。正常的肌腱由致密的膠原纖維束組成，并被肌腱鞘包圍，形成柔軟的纖維結(jié)締組織。膠原蛋白ii是軟骨的主要成分。

31、肌肉：在肌肉組織中，膠原蛋白是肌內(nèi)膜的主要成分。

32、牙齒組織：牙本質(zhì)和牙髓的有機(jī)部分主要由膠原蛋白組成，主要是膠原蛋白i，還有少量的膠原蛋白iii和膠原蛋白iv。牙骨質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的主要膠原蛋白是膠原蛋白i，而在牙周韌帶中則由膠原蛋白i、膠原蛋白iii和膠原蛋白xii組成。

33、基底膜(basement?membrane)：上皮基底膜由膠原蛋白iv和膠原蛋白vii組成。

34、膠原蛋白相關(guān)病癥最常見(jiàn)的原因是遺傳缺陷或營(yíng)養(yǎng)缺陷，影響正常膠原蛋白生成的生物合成、組裝、翻譯后修飾、分泌或其他過(guò)程。各種膠原蛋白相關(guān)病癥如下所述：

35、成骨不全癥是一種顯性常染色體疾病，由膠原蛋白i突變引起。成骨不全癥會(huì)導(dǎo)致骨骼脆弱和結(jié)締組織不規(guī)則。在某些情況下，它可能很輕微，但在嚴(yán)重的情況下，它可能是致命的。輕度病例的特征在于是膠原蛋白i水平降低，而嚴(yán)重病例的特征在于是膠原蛋白的結(jié)構(gòu)缺陷。

36、由膠原蛋白ii突變引起的軟骨發(fā)育不良是一種骨骼疾病，據(jù)信是正在進(jìn)行的研究的主題。

37、骨質(zhì)疏松癥是隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)的，而不是遺傳的，并且它與皮膚和骨骼中膠原蛋白水平降低有關(guān)。生長(zhǎng)激素注射正在被研究作為一種潛在的骨質(zhì)疏松癥治療方法，以抵消膠原蛋白的任何流失。

38、真皮乳頭細(xì)胞位于頭皮皮下層毛根的最底部，對(duì)頭發(fā)的發(fā)育和生長(zhǎng)至關(guān)重要。在實(shí)踐中，當(dāng)從頭皮采集真皮乳頭細(xì)胞、培養(yǎng)及然后移植時(shí)，可以出現(xiàn)新毛發(fā)生長(zhǎng)。然而，使用真皮乳頭細(xì)胞治療脫發(fā)存在幾個(gè)挑戰(zhàn)。首先，很難從頭皮中分離這些細(xì)胞，培養(yǎng)條件嚴(yán)格，且培養(yǎng)足夠數(shù)量的細(xì)胞具有挑戰(zhàn)性。此外，當(dāng)大量培養(yǎng)時(shí)，這些細(xì)胞的毛發(fā)再生能力顯著下降。值得注意的是，在生長(zhǎng)期，真皮乳頭細(xì)胞中表達(dá)大量的膠原蛋白，但在退行期，這些細(xì)胞中的膠原蛋白表達(dá)降低。因此，促進(jìn)真皮乳頭細(xì)胞中膠原蛋白生成可以改善脫發(fā)。

39、膠原蛋白也是血管和腸道的組成部分，其合成會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減少或惡化，從而導(dǎo)致各種疾病。當(dāng)缺乏抗壞血酸時(shí)，膠原蛋白合成不正常，導(dǎo)致血管壁受損，引起特征在于全身出血的壞血病。如果血管(血管壁)中的膠原蛋白缺乏或惡化，血管就會(huì)失去彈性，妨礙順利擴(kuò)張和收縮，從而導(dǎo)致高血壓。特別是動(dòng)脈壁中的膠原蛋白惡化時(shí)，會(huì)引起動(dòng)脈硬化，從而導(dǎo)致心肌梗塞或腦梗塞。

40、膠原蛋白是機(jī)體傷口愈合所必需的。它不僅對(duì)皮膚傷口的縫合很重要，而且對(duì)內(nèi)臟傷口的愈合也很重要。對(duì)于胃來(lái)說(shuō)，胃是一個(gè)消化器官，經(jīng)常暴露在高酸性的胃液中，缺乏膠原蛋白很容易導(dǎo)致胃炎，使胃部傷口難以愈合。

41、隨著年齡的增長(zhǎng)，膠原蛋白的缺乏和降解會(huì)加速所有器官的衰老，皮膚膠原蛋白的減少尤其明顯，這是皮膚衰老的主要原因。皮膚由三層組成：表皮、真皮和皮下組織。真皮中富含膠原蛋白，膠原蛋白在保持皮膚彈性方面發(fā)揮著作用。此外，角質(zhì)層和脂質(zhì)膜保護(hù)皮膚表面并保持水分，但這些功能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱。因此，隨著年齡的增長(zhǎng)，人們的皮膚會(huì)變得干燥、粗糙和起皺。攝入膠原蛋白有助于恢復(fù)皮膚彈性和水分，減少皺紋。

42、頭皮中膠原蛋白不足會(huì)導(dǎo)致脫發(fā)。雖然膠原蛋白不是頭發(fā)本身的組成部分，但頭發(fā)根部延伸到真皮層。因此，真皮層缺乏膠原蛋白會(huì)阻礙頭發(fā)健康生長(zhǎng)。相反，膠原蛋白充足則頭發(fā)更濃密、更健康，頭發(fā)數(shù)量也增加。

43、關(guān)節(jié)軟骨的主要成分是膠原蛋白。隨著年齡的增長(zhǎng)，膠原蛋白的流失會(huì)削弱軟骨的功能，使其無(wú)法在關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)吸收沖擊力。這會(huì)導(dǎo)致骨之間相互摩擦，引起關(guān)節(jié)炎癥，導(dǎo)致腫脹、積液，最終導(dǎo)致退行性關(guān)節(jié)炎，伴有關(guān)節(jié)變形和疼痛。

44、膠原蛋白代謝在整個(gè)生命期間與骨骼和牙齒的發(fā)育和健康息息相關(guān)。兒童時(shí)期缺乏膠原蛋白會(huì)限制骨骼和牙齒的發(fā)育，以及影響整體身體發(fā)育。隨著年齡增長(zhǎng)，鈣質(zhì)吸收不足，更容易患上骨質(zhì)疏松癥，而膠原蛋白的缺乏也是骨質(zhì)疏松癥的重要原因。

45、牙齒與牙槽骨(頜骨)之間的牙周膜(牙周韌帶)的主要成分是膠原蛋白。膠原蛋白缺乏，使牙周膜和牙齦脆弱，導(dǎo)致牙根暴露，食物殘?jiān)街⑶壹?xì)菌繁殖，引發(fā)牙周炎。

46、本發(fā)明提供的包含酰胺化氨基酸的組合物通過(guò)上調(diào)膠原蛋白和相關(guān)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)增強(qiáng)機(jī)體產(chǎn)生膠原蛋白的能力，從而改善皮膚、毛發(fā)、血管、軟骨、肌腱、結(jié)締組織、肌肉、骨骼、牙齒和牙周組織的健康。

47、更具體地說(shuō)，本發(fā)明的組合物可以促進(jìn)各種細(xì)胞中的膠原蛋白生成，包括成纖維細(xì)胞、毛囊細(xì)胞、真皮乳頭細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞。

48、因此，本發(fā)明的組合物可以特征在于其用于預(yù)防或治療選自以下的疾病或病變：由于衰老導(dǎo)致的皮膚彈性降低和皺紋；由于血管彈性降低導(dǎo)致的高血壓和血流減少；韌帶彈性降低；關(guān)節(jié)彈性降低；由于光老化導(dǎo)致的彈性組織變性、真皮-表皮萎縮、真皮萎縮性皮膚??；創(chuàng)傷；燒傷；皮膚病變；壓瘡；藥物施用引起的皮膚發(fā)育不全；骨和牙齒發(fā)育障礙、骨質(zhì)疏松癥；牙周疾?。幻摪l(fā)。

49、本發(fā)明的藥物組合物包含酰胺化氨基酸，具體為丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺，其可以單獨(dú)或以兩種或更多種的組合包含在所述組合物中。

50、在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含甘氨酰胺、異亮氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、脯氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺，其可以單獨(dú)或以兩種或更多種的組合包含在所述組合物中。

51、在本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以包含甘氨酰胺。

52、本發(fā)明的酰胺形式氨基酸可以以其游離形式或作為藥學(xué)上可接受的鹽使用。本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接受的”是指所述物質(zhì)在生理上可接受，在施用于人體時(shí)不會(huì)干擾活性成分的活性，并且通常不會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)或類似反應(yīng)，例如胃腸道紊亂或頭暈。優(yōu)選的鹽是由藥學(xué)上可接受的游離酸形成的酸加成鹽，所述游離酸可以是有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸。所述有機(jī)酸包括但不限于檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、馬來(lái)酸、富馬酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、谷氨酸和天冬氨酸。所述無(wú)機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。

53、包含用于促進(jìn)膠原蛋白生成的藥學(xué)上可接受的載體的本發(fā)明的藥物組合物，可根據(jù)施用途徑通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法以各種方式配制。所述載體包括所有類型的溶劑、分散介質(zhì)、水包油或油包水乳劑、水性組合物、脂質(zhì)體、微珠和微粒體。

54、本發(fā)明的藥物組合物可以以有效促進(jìn)膠原蛋白生成的量施用于患者。例如，典型的每日劑量可以為約0.01至1000mg/kg，并且優(yōu)選約50至500mg/kg。本發(fā)明的藥物組合物可以在優(yōu)選劑量范圍內(nèi)以單劑量或分劑量施用。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)施用途徑、施用對(duì)象、年齡、性別、體重、個(gè)體差異和疾病狀況適當(dāng)?shù)剡x擇本發(fā)明的藥物組合物的劑量。

55、所述施用途徑可以是口服或胃腸外施用。胃腸外施用方法包括但不限于經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、骨內(nèi)、鞘內(nèi)、心內(nèi)、透皮、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、腸道、局部、舌下或直腸施用。

56、本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)口服施用時(shí)，可按照本領(lǐng)域已知的方法，與適當(dāng)?shù)目诜┯幂d體一起配制成例如粉劑、顆粒劑、片劑、丸劑、糖衣片、膠囊、液體、凝膠、糖漿、混懸劑、薄片劑等劑型。適當(dāng)?shù)妮d體的實(shí)例包括糖類，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇和麥芽糖醇；淀粉類，包括玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉；纖維素類，包括纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素；填充劑，例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮。此外，還可根據(jù)需要加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或海藻酸鈉作為崩解劑。此外，所述藥物組合物還可以含有抗結(jié)塊劑、潤(rùn)滑劑、保濕劑、調(diào)味劑、乳化劑、防腐劑等。

57、此外，當(dāng)胃腸外施用時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物可以采用本領(lǐng)域熟知的方法與合適的胃腸外載體一起配制成注射劑、透皮遞送系統(tǒng)和鼻吸入劑等形式。對(duì)于注射劑，其必須是無(wú)菌的并且應(yīng)防止被例如細(xì)菌和真菌等微生物污染。注射劑的合適載體可以包括但不限于溶劑或分散介質(zhì)，包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其混合物、和/或植物油。更優(yōu)選地，合適的載體可以包括等滲溶液，例如hank's溶液、ringer's溶液、含有三乙醇胺的磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)，或無(wú)菌注射用水、10％乙醇、40％丙二醇和5％葡萄糖。為了防止注射劑受到微生物污染，可以另外包括各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞。此外，在大多數(shù)情況下，所述注射劑還可以包含等滲劑，例如糖或氯化鈉。

58、在透皮施用的情況下，包括例如軟膏、乳膏、洗劑、凝膠、外用溶液、糊劑、搽劑和氣霧劑等形式?！巴钙な┯谩笔侵竿ㄟ^(guò)將藥物組合物局部應(yīng)用于皮膚，將所述藥物組合物中所含的有效量活性成分遞送到皮膚中。例如，本發(fā)明的藥物組合物可以制成可注射形式，并通過(guò)用細(xì)30號(hào)針輕輕刺破皮膚或直接將其涂在皮膚上來(lái)施用。這些配方在藥物化學(xué)中通常已知的處方中描述。

59、在吸入施用的情況下，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以方便地以氣霧劑噴霧的形式從加壓包或霧化器中遞送，使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。對(duì)于加壓氣霧劑，可通過(guò)提供遞送計(jì)量量的閥門(mén)來(lái)確定劑量單位。例如，吸入器或吹入器中使用的明膠膠囊和藥筒可被配制成含有所述化合物與合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。

60、其他藥學(xué)上可接受的載體可參考本領(lǐng)域已知的那些載體。

61、另外，本發(fā)明的藥物組合物還可包含一種或多種緩沖劑(例如鹽水或pbs)、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化劑、抑菌劑、螯合劑(例如edta或谷胱甘肽)、佐劑(例如氫氧化鋁)、懸浮劑、增稠劑和/或防腐劑。

62、此外，本發(fā)明的藥物組合物可采用本領(lǐng)域已知的方法配制，以在施用于哺乳動(dòng)物后提供所述活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。

63、此外，本發(fā)明的藥物組合物可以單獨(dú)施用，也可以與具有促進(jìn)膠原蛋白生成作用的已知化合物組合施用。

64、在本發(fā)明的一方面，所述已知化合物可以包括抗壞血酸、積雪草皂苷、葡糖胺或其類似物和衍生物。

65、在本發(fā)明中，所述已知化合物可以與酰胺化氨基酸組合施用，其摩爾比為酰胺化氨基酸:已知化合物＝1:0.1至5。

66、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，已經(jīng)證實(shí)酰胺化氨基酸與抗壞血酸、積雪草皂苷、葡糖胺或其類似物的組合處理在促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白生成方面獲得協(xié)同或協(xié)作作用。

67、在本發(fā)明中，所述抗壞血酸類似物可以選自抗壞血酸磷酸酯鎂、3-o-乙基抗壞血酸、抗壞血酸葡糖苷和抗壞血酸四異棕櫚酸酯。

68、本發(fā)明還提供了一種促進(jìn)膠原蛋白生成的化妝品組合物，其包含一種或多種選自丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺的酰胺化氨基酸。

69、所述化妝品組合物可用于改善皮膚皺紋、增強(qiáng)皮膚水分、改善皮膚彈性或預(yù)防皮膚老化。

70、本發(fā)明的化妝品組合物可包含選自所述組的酰胺化氨基酸的一種酰胺化氨基酸，或者可包含選自所述組的酰胺化氨基酸的兩種或更多種酰胺化氨基酸的組合。

71、本發(fā)明的化妝品組合物可以以本領(lǐng)域中通常生產(chǎn)的任何配方來(lái)制備，并且除了所述酰胺化氨基酸之外，它還可以通過(guò)包含皮膚病學(xué)可接受的介質(zhì)或基質(zhì)來(lái)配制為皮膚病學(xué)領(lǐng)域中常用的局部或全身應(yīng)用的佐劑。

72、此外，本發(fā)明的化妝品組合物除了酰胺化肽之外，還可以進(jìn)一步包含美容或皮膚科領(lǐng)域中常用的助劑，例如脂肪類物質(zhì)、有機(jī)溶劑、增溶劑、增稠劑和膠凝劑、潤(rùn)膚劑、抗氧化劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑、香料、表面活性劑、水、離子或非離子乳化劑、填充劑、金屬離子絡(luò)合劑和螯合劑、防腐劑、維生素、阻斷劑、保濕劑、精油、染料、顏料、親水性或親油性活性劑、脂質(zhì)囊泡或化妝品中常用的任何其他成分。并且，這些成分可以以皮膚科領(lǐng)域中常用的量引入。

73、所述化妝品組合物的合適配方可以包括例如溶液、凝膠、固體或糊狀無(wú)水產(chǎn)品、通過(guò)將油相分散在水相中獲得的乳液、懸浮液、微乳液、微膠囊、微粒或離子(脂質(zhì)體)或非離子形式的囊泡分散體、乳霜、護(hù)膚乳液、粉末、軟膏、噴霧劑或遮瑕棒。此外，所述化妝品組合物還可以被制成泡沫或氣溶膠組合物的形式，進(jìn)一步包含壓縮推進(jìn)劑?？梢蕴砑颖景l(fā)明的化妝品組合物的產(chǎn)品包括但不限于護(hù)膚乳液、精華、營(yíng)養(yǎng)精華、化妝包、肥皂、洗發(fā)水、清潔泡沫、清潔乳液、清潔霜、身體乳液、身體清潔劑、護(hù)理產(chǎn)品、美容液、乳液、粉餅、散粉和眼影。

74、本發(fā)明的化妝品組合物中所含的酰胺修飾氨基酸的含量包含基于所述化妝品組合物總重量的按重量計(jì)的0.0001至50％，優(yōu)選地按重量計(jì)的0.01至10％，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)例如所期望的效果、應(yīng)用程度、制劑類型、以及所述肽在化妝品組合物中的穩(wěn)定性等因素適當(dāng)確定。

75、本發(fā)明還提供了一種用于促進(jìn)膠原蛋白生成的食品組合物，其包含一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

76、所述食品組合物的特征在于其用于預(yù)防或改善選自以下的病癥或病變：由于衰老導(dǎo)致的皮膚彈性降低和皺紋；由于血管彈性降低導(dǎo)致的高血壓和血液循環(huán)不良；韌帶彈性降低；關(guān)節(jié)彈性降低；由于光老化導(dǎo)致的彈性組織變性、真皮-表皮萎縮、真皮萎縮性皮膚病；創(chuàng)傷；燒傷；皮膚病變；壓瘡；藥物施用引起的皮膚發(fā)育不全；骨骼和牙齒發(fā)育障礙、骨質(zhì)疏松癥、牙周疾病和脫發(fā)。

77、本發(fā)明的食品組合物包括所有形式，例如功能性食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、保健食品和食品添加劑。這些類型可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法以各種形式制備。為了以食品添加劑的形式使用本發(fā)明的食品組合物，可以將其制備成粉末或濃縮物并使用。

78、同時(shí)，本發(fā)明的食品組合物可以包括選自所述組的酰胺化氨基酸中的一種酰胺化氨基酸，或者可以包括選自所述組的酰胺化氨基酸中的兩種或更多種酰胺化氨基酸的組合。

79、作為保健食品，本發(fā)明的食品組合物可以通過(guò)將其制備成茶、果汁或飲料的形式來(lái)食用，或者通過(guò)將其制成顆粒、膠囊或粉末來(lái)食用。此外，本發(fā)明的食品組合物可以與已知促進(jìn)膠原蛋白生成的已知物質(zhì)或活性成分組合配制。

80、通過(guò)將本發(fā)明的食品組合物添加到飲料(包括酒精飲料)、水果及其加工產(chǎn)品(例如，罐裝水果、瓶裝水果、果醬、柑橘醬等)、魚(yú)、肉及其加工產(chǎn)品(例如，火腿、香腸、腌牛肉等)、面包和面條(例如，烏冬面、蕎麥面、拉面、意大利面、通心粉等)、果汁、各種飲料、餅干、太妃糖、乳制品(例如，黃油、奶酪等)、食用植物油、人造黃油、植物蛋白、蒸煮食品、冷凍食品和各種調(diào)味品(例如，大豆醬、醬油、醬汁等)中，可以生產(chǎn)功能性食品。

81、本發(fā)明的食品組合物中所述肽的優(yōu)選含量(但不限于此)優(yōu)選為最終制成的食品的按重量計(jì)的0.01至50％。

82、本發(fā)明提供了一種或多種選自以下的酰胺化氨基酸在制備促進(jìn)膠原蛋白生成的組合物中的用途：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

83、本發(fā)明提供了一種促進(jìn)膠原蛋白生成的方法，包括向有此需要的對(duì)象施用有效量的選自以下的一種或多種酰胺化氨基酸：丙氨酰胺、半胱氨酰胺、谷氨酸-α-酰胺、苯丙氨酰胺、甘氨酰胺、異亮氨酰胺、賴氨酰胺、亮氨酰胺、蛋氨酰胺、酰胺化天冬酰胺、脯氨酰胺、酰胺化谷氨酰胺、精氨酰胺、蘇氨酰胺、纈氨酰胺和酪氨酰胺。

84、本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“有效量”是指當(dāng)施用于對(duì)象時(shí)，表現(xiàn)出促進(jìn)膠原蛋白生成效果的量，其中所述“對(duì)象”可以是動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是包括人類在內(nèi)的動(dòng)物，也可以是源自動(dòng)物的細(xì)胞、組織、器官等。所述對(duì)象可以是需要上述效果的患者。

85、在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“包含”與“包括”或“特征在于”含義相同，并且在根據(jù)本發(fā)明的組合物或方法的上下文中，其不排除未明確提及的其他組分或方法步驟。此外，術(shù)語(yǔ)“由...組成”表示排除任何未明確說(shuō)明的其他元素、步驟或組分。術(shù)語(yǔ)“基本上由...組成”表示所述組合物或方法可以包括不會(huì)對(duì)所列出物質(zhì)或步驟的基本特征產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的物質(zhì)或步驟。

86、發(fā)明效果

87、包含酰胺化氨基酸的本發(fā)明組合物，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白生成，對(duì)于開(kāi)發(fā)因膠原蛋白缺乏而可能引起的各種疾病和病變的治療方法非常有用。