本技術(shù)要求于2023年3月22日提交且申請(qǐng)?zhí)枮榈?0-2022-0035142號(hào)的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，上述說(shuō)明書(shū)的全文為本技術(shù)的參考文獻(xiàn)。本發(fā)明涉及誘導(dǎo)抗老化基因klotho的表達(dá)的新型化合物。

背景技術(shù)：

1、在1981年報(bào)告的快速老化小鼠(senescence-accelerated?mice，sam)中了解到可能存在能夠調(diào)節(jié)動(dòng)物的老化的基因。在交配akr/j系列的大鼠的過(guò)程中，偶然生產(chǎn)的該大鼠與相同系列的大鼠相比更加快速老化，經(jīng)確認(rèn)，該大鼠具有多個(gè)基因變異。之后，于1990年代報(bào)告了一組與老化相關(guān)的基因。報(bào)告的基因?qū)儆趓ecq家族(recq?family)，是一種表達(dá)稱(chēng)為dna解旋酶(helicase)的基因。據(jù)報(bào)告，若在該基因中產(chǎn)生變異，則導(dǎo)致早衰或癌癥，已知其影響dna的修復(fù)而產(chǎn)生。與老化相關(guān)的單一基因?yàn)橛?997年報(bào)告的klotho基因。klotho基因在制造高血壓大鼠的轉(zhuǎn)化動(dòng)物模型時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，在無(wú)法表達(dá)該基因的大鼠中，發(fā)生早衰現(xiàn)象，壽命縮短。更有趣的是，后來(lái)增加該基因的表達(dá)的雄性大鼠的壽命延長(zhǎng)了20.0％～30.8％，雌性的壽命延長(zhǎng)了18.8％～19.0％。這是第一次向世界通報(bào)大鼠的壽命可根據(jù)單一基因的表達(dá)延長(zhǎng)或縮短的事實(shí)。并且，klotho基因的堿基序列在動(dòng)物之間非常相似，據(jù)報(bào)告，大鼠和人的98％相同。這表示，人也可根據(jù)klotho基因的表達(dá)調(diào)節(jié)壽命。

2、在人類(lèi)中，klotho基因位于第13個(gè)染色體中，生產(chǎn)堿基序列與β-葡萄糖苷酶(β-glucosidase)相似的膜蛋白。據(jù)報(bào)告，klotho蛋白主要在腎小管上皮細(xì)胞和腦脈絡(luò)叢(choroid?plexus)中表達(dá)，在一些甲狀旁腺中表達(dá)。klotho基因?yàn)榕c各種老化的表型相關(guān)的基因，在缺乏klotho基因的大鼠中，發(fā)生壽命縮短、活動(dòng)減少、生長(zhǎng)遲緩、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈鈣化、骨質(zhì)疏松、生殖器不成熟、不孕不育、皮膚萎縮、肺氣腫等的與老化過(guò)程相似的綜合癥。在klotho變異大鼠中，從主動(dòng)脈至小動(dòng)脈為止的所有動(dòng)脈中均觀察到與人類(lèi)老化引起的monckeberg型的動(dòng)脈硬化癥相似的動(dòng)脈硬化癥，在血管新生(angiogenesis)和血管生成(vasculogenesis)中發(fā)生障礙。

3、klotho?mrna在腎臟組織中的表達(dá)明顯高于其他組織，但在高血壓、2型糖尿病、糖尿病腎病、慢性腎功能衰竭疾病模型的大鼠腎臟中，klotho?mrna的表達(dá)降低。klotho表達(dá)降低的大鼠中，作為血管內(nèi)皮衍生的松弛因子的一氧化氮(nitric?oxide，no)的產(chǎn)生減少，若使用病毒基因傳遞載體向同時(shí)具有許多心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素的otsuka?long-evanstokushima脂肪大鼠(otsuka?long-evans?tokushima?fatty?rat，oletf)注射klotho基因，則血管內(nèi)膜功能障礙得以改善，增加no的生產(chǎn)，抑制血管增厚和纖維化，從而降低血壓。并且，klotho基因在大鼠中影響葡萄糖和胰島素代謝，作為代表性的高膽固醇血癥治療劑他汀類(lèi)藥物(statins)在腎近端小管細(xì)胞中增加klotho?mrna的表達(dá)。在klotho表達(dá)降低大鼠中，誘發(fā)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化障礙引起的骨轉(zhuǎn)換低的骨質(zhì)減少，人類(lèi)年齡相關(guān)性骨質(zhì)流失和老年性骨質(zhì)疏松癥的特征相似。并且，在klotho突變大鼠中，觀察到骨骺區(qū)骨小梁異常伸長(zhǎng)和微型計(jì)算機(jī)斷層掃描成像中的異常的骨小梁組織，這是骨吸收過(guò)程中的障礙引起的。在人類(lèi)中觀察到的klotho基因突變引起的臨床表型變化是多種多樣的。具有klotho基因exon2的三個(gè)位點(diǎn)的突變的klotho的功能變體(functional?variant?of?klotho，kl-vs)變形與脂質(zhì)代謝、血壓、壽命、認(rèn)知功能、冠狀動(dòng)脈疾病及腦血管疾病相關(guān)，klotho基因的微衛(wèi)星(microsatellite)多態(tài)性和單核苷酸基因多態(tài)性與骨密度相關(guān)。據(jù)報(bào)告，在健康成人女性中，klotho基因的單核苷酸基因多態(tài)性還與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素及骨密度相關(guān)。近來(lái)，由多篇論文報(bào)告了klotho基因與阿爾茨海默氏癥的關(guān)聯(lián)。據(jù)報(bào)告，在阿爾茨海默氏癥和癡呆癥小鼠模型中，若過(guò)表達(dá)klotho，則小鼠的壽命延長(zhǎng)30％，并抑制認(rèn)知能力下降。同時(shí)觀察到，通過(guò)klotho的表達(dá)，大腦中的β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生減少了50％。提交了在人類(lèi)中，klotho的表達(dá)量與阿爾茨海默氏癥的進(jìn)展成反比，klotho蛋白在阿爾茨海默氏癥患者的血液中減少炎性細(xì)胞因子的量的報(bào)告。據(jù)多個(gè)研究結(jié)果的報(bào)告，klotho具有增進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮(rpe)的功能并保護(hù)rpe細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的效果。已知在去除klotho基因的(kl-/-)鼠的視網(wǎng)膜中，示出感光細(xì)胞(photoreceptor)的退化及rpe細(xì)胞中的色素生成的減少。在培養(yǎng)的rpe細(xì)胞中也確認(rèn)到表達(dá)klotho，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)到表達(dá)的klotho蛋白增加l-3,4-二羥基苯丙氨酸(l-3,4-dihydorxyphenylalanine，l-dopa)的合成，在基底膜中抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular?endothelial?growth?factor，vegf)的生成。并且，通過(guò)研究結(jié)果確認(rèn)到，klotho具有在rpe細(xì)胞中通過(guò)減少活性氧(reactive?oxygen?species，ros)的生成來(lái)保護(hù)rpe細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的功能。以患有老年性黃斑變性(amd)的患者為對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，眼球房水(aqueous?humor)中的klotho的表達(dá)減少，確認(rèn)到這種減少效果與氧化應(yīng)激及炎癥相關(guān)。

4、本發(fā)明人持續(xù)對(duì)誘導(dǎo)klotho表達(dá)的化合物進(jìn)行研究的結(jié)果，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)到本發(fā)明人開(kāi)發(fā)的新型化合物的穩(wěn)定性?xún)?yōu)秀，在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(rpe)中對(duì)氧化應(yīng)激(氧化毒性)的保護(hù)效果優(yōu)秀，從而完成本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)問(wèn)題

2、本發(fā)明的目的在于，提供由化學(xué)式1表示的新型化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

3、然而，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題不限定于上述提及的問(wèn)題，本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以通過(guò)以下記載明確理解未提及的或其他問(wèn)題。

4、技術(shù)方案

5、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供由下述化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

6、化學(xué)式1

7、

8、在上述化學(xué)式1中，r1及r2可以分別為-h、鹵素或c1-6的直鏈或支鏈烷基，r3及r4可以分別為-h或鹵素。

9、在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施例中，由上述化學(xué)式1表示的化合物可以為由下述化學(xué)式1-1表示的化合物。

10、化學(xué)式1-1

11、

12、在上述化學(xué)式1-1中，r1及r2可以分別為-h、鹵素或c1-6的直鏈或支鏈烷基。

13、在本發(fā)明的再一優(yōu)選實(shí)施例中，上述由化學(xué)式1-1表示的化合物可以為選自由下述化學(xué)式1-1a所表示的化合物、下述化學(xué)式1-1b所表示的化合物、下述化學(xué)式1-1c所表示的化合物以及下述化學(xué)式1-1d所表示的化合物組成的組中的一種以上。

14、化學(xué)式1-1a

15、

16、化學(xué)式1-1b

17、

18、化學(xué)式1-1c

19、

20、化學(xué)式1-1d

21、

22、在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例中，上述化合物可以增加klotho基因的表達(dá)。

23、在本發(fā)明的還一優(yōu)選實(shí)施例中，上述化合物可以保護(hù)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。

24、發(fā)明的效果

25、本發(fā)明的化合物不僅提高作為與老化相關(guān)的基因的klotho基因的表達(dá)量的效果優(yōu)秀，還在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中具有對(duì)氧化應(yīng)激的保護(hù)效果，因此，可以有效用作用于預(yù)防或治療黃斑變性的藥物組合物或保健功能食品組合物。