本發(fā)明涉及保健品領(lǐng)域，尤其是涉及一種含1,6-二磷酸果糖的復方固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：在日常生活、工作和體育活動中,機體供能主要分為有氧供能和無氧供能。能源物質(zhì)首先通過糖酵解產(chǎn)生丙酮酸及nadh,然后在有氧代謝過程中通過三羧酸循環(huán)完全氧化供能,每一分子葡萄糖產(chǎn)生36～38分子atp,副產(chǎn)物為水和二氧化碳。當人體劇烈運動時,肌肉得不到充足的氧氣,主要是依靠糖原的無氧酵解來獲得能量；無氧代謝產(chǎn)能過程中只產(chǎn)生2分子的atp,副產(chǎn)物為乳酸,隨著糖酵解速率的增加肌肉中乳酸含量會不斷增加,其解離出的h+使肌肉的ph值下降,這是導致疲勞的一個重要原因。在糖酵解途徑中，有3個不可逆反應調(diào)節(jié)點。己糖激酶(葡萄糖激酶)是第一個不可逆反應調(diào)節(jié)點，它使葡萄糖轉(zhuǎn)變成6-磷酸果糖，此酶也受激素調(diào)節(jié)。第二個調(diào)節(jié)點是6-磷酸果糖激酶-1，調(diào)節(jié)的反應是使6-磷酸果糖轉(zhuǎn)變成1,6-二磷酸果糖，目前認為調(diào)節(jié)酵解途徑流量最重要的就是該酶的活性及反應。這步產(chǎn)生了1,6-二磷酸果糖，簡稱fdp，其特點為既是產(chǎn)物，又是該酶的變構(gòu)激活劑，它的產(chǎn)生能加速和放大這步反應，這叫正反饋作用。缺氧會對機體的各項生理功能產(chǎn)生影響,具體表現(xiàn)為:1、神經(jīng)系統(tǒng):神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦皮層對缺氧最為敏感。輕度缺氧時化學感受器對缺氧刺激的沖動能作出一系列適應性代償性反應(心跳加速、血流加快)；中度缺氧時神經(jīng)興奮過程減弱,一些與機體適應有關(guān)的器官的調(diào)節(jié)作用加強；嚴重缺氧時興奮和條件反射逐漸減弱,導致生理功能調(diào)節(jié)障礙。2、消化系統(tǒng):缺氧條件下,動物或人對食物的攝取減少,食欲下降、惡心、嘔吐、各類消化腺的分泌量均有所下降,消化功能減弱,胃的排空時間延長,腸的活動受到抑制,張力減弱,蠕動速度和幅度減小,多有消化不良。3、呼吸系統(tǒng):缺氧開始時,呼吸頻率加快,肺活量加大,肺通氣量增加,肺泡內(nèi)氧分壓增高,這些改變有利于向組織供氧。中度缺氧時,肺表面活性物質(zhì)減少,彈性回縮力下降。過度的呼氣能使二氧化碳排出過多,血液ph升高,出現(xiàn)堿血癥。4、循環(huán)系統(tǒng):缺氧時,首先出現(xiàn)心跳加快,其適應意義是力圖增加心輸出量,利于組織供氧；中度缺氧時,心律增加但每搏輸出量逐漸呈進行性下降；嚴重缺氧時,心律減慢；極度缺氧時,心律可再次增加,或伴有心律不齊,隨后極度減慢,直到脈搏停止。在急性缺氧時,腦的血流量增加以提高血液運氧能力,但持續(xù)性增加可能導致腦水腫發(fā)生。5、泌尿系統(tǒng):缺氧狀態(tài)時,腎血流量、腎血漿流量均減少,而缺氧引起腦垂體后葉抗利尿素分泌增加,故出現(xiàn)少尿現(xiàn)象,時間越長,體力負荷越大,出現(xiàn)蛋白的機會越多。6、內(nèi)分泌系統(tǒng):缺氧初期,交感腎上腺系統(tǒng)興奮性增強,表現(xiàn)為腎上腺素和去甲腎上腺濃度增加,尿中兒茶酚胺排出增多,以后逐漸趨于正常。目前,國內(nèi)外關(guān)于耐缺氧的研究主要集中在對高山病、航空醫(yī)學及動物、植物對低氧條件下的機體適應性上。在預防和治療缺氧的有效成分上,國內(nèi)外的研究主要集中在藥物和食品兩大類。其中，1,6-二磷酸果糖(fdp)的應用主要集中在臨床用藥(靜脈制劑)，用于急性心肌梗死、心功能不全、嚴重的冠心病、心肌缺血誘發(fā)的休克等疾病的搶救和治療。靜脈制劑生物利用度高，起效快，對于急救患者是以直接供能為主，激活糖酵解供能為輔。但是，對于一些患心腦血管疾病，被搶救治療之后進入平穩(wěn)狀態(tài)的患者及年老體弱者，他們都屬于能量代謝障礙的病人，為了側(cè)重預防，減輕胸悶氣短、疲勞無力、頭暈頭昏、身體消瘦等癥狀，因而改善能量代謝，改善生活質(zhì)量，預防病情加重，減輕并發(fā)癥，減少突發(fā)和復發(fā)則顯得格外重要。有鑒于此，特提出本發(fā)明。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一目的在于提供一種含1,6-二磷酸果糖的復方固體制劑，所述的復方固體制劑通過科學的配比產(chǎn)生協(xié)同作用，對人體的心肌營養(yǎng)具有顯著增強效果，具有耐缺氧和緩解體力疲勞的功效，能促進糖原儲備或降低糖原消耗，并且口服具有較高的吸收率，是一種多功能性保健品，尤其適用于中老年人群。本發(fā)明的第二目的在于提供上文所述復方固體制劑的制備方法，所述的制備方法流程簡單，容易推廣。為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：一種含1,6-二磷酸果糖的復方固體制劑，主要由以下成分組成：按重量計，1,6-二磷酸果糖和/或1,6-二磷酸果糖鹽20份，輔酶q1010-15份，維生素b61-3份，氨基酸1-5份和維生素b11-5份。1,6-二磷酸果糖(fdp)是細胞內(nèi)天然存在的一種化合物，是細胞在糖酵解途徑中產(chǎn)生的一個重要中間產(chǎn)物，在細胞中通過調(diào)節(jié)糖代謝中若干酶的活性產(chǎn)生藥理作用。fdp為缺氧的組織細胞提供了能量來源，可保護心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、肝細胞、腎臟、大腦、肺和小腸等免受缺氧的損害，還可以有效地防止某些化學物質(zhì)和藥物引起的心肌和其他組織器官的中毒。fdp一般被制成治療心血管疾病的藥，將其用于保健品的報道很少，僅公開的幾個fdp保健品仍局限于心血管方面的保健。輔酶q10是人體中最重要的一種物質(zhì)，其在心肌中含量甚高，當它缺乏時會造成心臟功能的不足，導致血液循環(huán)不暢、心臟工作能力下降，最終導致心臟病。輔酶q10對心肌的主要作用為促進細胞氧化磷酸輔酶化，改善心肌能量代謝，減輕缺血對心肌的損傷；增加心臟血的輸出量；改善慢性充血狀態(tài)和抗心率失常等作用，從而能保護心肌，改善心功能，為心肌提供足夠的能量。臨床研究表明：超過75％的心臟病患者在服用輔酶q10后，病情顯著改善。輔酶q10是代謝激活劑，能夠激活細胞呼吸，可以為心肌細胞和腦細胞提供充足的氧氣和能量，使細胞保持良好健康的狀態(tài)，因此能預防心腦血管事件發(fā)生。維生素b1在人體內(nèi)以輔酶形式參與糖的分解代謝，有保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用；還能促進腸胃蠕動，增加食欲。維生素b6參與蛋白質(zhì)合成與分解代謝，參與所有氨基酸代謝，如與血紅素的代謝有關(guān)，與色氨酸合成煙酸有關(guān)。參與糖異生、ufa代謝。與糖原、神經(jīng)鞘磷脂和類固醇的代謝有關(guān)。參與某些神經(jīng)介質(zhì)(5-羥色胺、?；撬帷⒍喟桶?、去甲腎上腺素和γ-氨基丁酸)合成。維生素b6與一碳單位、維生素b12和葉酸鹽的代謝，如果它們代謝障礙可造成巨幼紅細胞貧血。參與核酸和dna合成，缺乏會損害dna的合成，這個過程對維持適宜的免疫功能是非常重要的。維生素b6參與同型半胱氨酸向蛋氨酸的轉(zhuǎn)化，具有降低慢性病的作用，輕度高同型半胱氨酸血癥被認為是血管疾病的一種可能危險因素，維生素b6的干預可降低血漿同型半胱氨酸含量。本發(fā)明中，1,6-二磷酸果糖或其鹽為主導，在細胞中通過調(diào)節(jié)糖代謝中酶的活性來強化人體心肌功能，其還與輔酶q10協(xié)同改善心肌能量代謝，維生素b1、維生素b6和氨基酸三者協(xié)同既穩(wěn)定1,6-二磷酸果糖在人體內(nèi)的代謝，又降低保健品的首過效應。以上五者協(xié)同作用，最終全面增強人體心肌營養(yǎng)。由此可見，本發(fā)明提供的復合保健品中，各個組分的側(cè)重點不同，但是通過各種物質(zhì)的協(xié)同配合，雙向調(diào)節(jié)，發(fā)揮出顯著的強化心肌營養(yǎng)效果，且相比單一的fdp更能促進糖原儲備或降低糖原消耗。其次，本發(fā)明中，1,6-二磷酸果糖或其鹽能修復和改善細胞的生理功能，促進人體內(nèi)的氧循環(huán)，維生素b1、維生素b6和氨基酸對神經(jīng)系統(tǒng)、蛋白質(zhì)的代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用，輔酶q10可以協(xié)調(diào)以上四種成分間的沖突，同時調(diào)節(jié)人體呼吸系統(tǒng)，以上五者協(xié)同作用，最終全面提升人體耐缺氧能力。由此可見，本發(fā)明提供的復合保健品中，各個組分的側(cè)重點不同，但是通過各種物質(zhì)的協(xié)同配合，從多個維度入手，從人體的各個組織入手改善人體的能量代謝，起到耐缺氧和緩解體力疲勞的功效。另外，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明引入輔酶q10后可以大大提高整個組分在人體的吸收率，從而間接提高保健效果。同時，輔酶q10與1,6-二磷酸果糖和/或1,6-二磷酸果糖鹽復配后產(chǎn)品的穩(wěn)定性大大提高，主要表現(xiàn)在物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性。物理穩(wěn)定性方面，提高原料間的分散度，從而提高制劑時的穩(wěn)定性?；瘜W穩(wěn)定性方面，兩者協(xié)作后固體制劑的耐缺氧和緩解體力疲勞的功效提高，保質(zhì)期延長。本發(fā)明中“1,6-二磷酸果糖和/或1,6-二磷酸果糖鹽”的重量指1,6-二磷酸果糖和1,6-二磷酸果糖鹽兩者的總重量。以上配方還可以進一步優(yōu)化，以獲得更好的心肌營養(yǎng)增強效果和耐缺氧效果，例如配方為：按重量計，1,6-二磷酸果糖和/或1,6-二磷酸果糖鹽20份，輔酶q1010-15份，維生素b61-3份，氨基酸1-2份和維生素b11-3份。上文所述的氨基酸以l-天門冬氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸和色氨酸中的一種或多種與其它成分的協(xié)同效果為佳，更優(yōu)選賴氨酸和蛋氨酸的組合或者l-天門冬氨酸。賴氨酸和蛋氨酸組合時，較優(yōu)的重量比為1:2-4，此時心肌營養(yǎng)和免疫力的增強效果較佳。本發(fā)明所述1,6-二磷酸果糖鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鍶鹽或鈣鹽。針對劑型，雖然理論上本發(fā)明可制成片劑、丸劑、膏劑或膠囊劑等劑型，但是由于本發(fā)明的主要成分為固體類，因此，以片劑為宜，其吸收率和穩(wěn)定性更高。以片劑為例，還可以從保健品吸收率、穩(wěn)定性等方面間接提高耐缺氧效果，例如：所述復合保健品為片劑，還包括制劑輔料，所述制劑輔料包含填料、粘合劑、潤滑劑和崩解劑中的一種或多種；優(yōu)選地，所述填料選自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可壓性淀粉和微晶纖維素中的一種或多種；優(yōu)選地，所述粘合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和明膠中的一種或多種；優(yōu)選地，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油和聚乙二醇中的一種或多種；優(yōu)選地，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述制劑輔料加入總量過多時可能會對產(chǎn)品的吸收率產(chǎn)生不利影響，為避免此問題，所述制劑輔料在所述復合保健品中的重量占比≤12％，優(yōu)選5％-10％。更優(yōu)選地，所述制劑輔料由填料、粘合劑、潤滑劑和崩解劑以2:0.5-1:0.1-0.5:0.05-0.1的重量比組成。優(yōu)選地，所述片劑還設有腸溶包衣層，所述腸溶包衣層采用以下材料中的一種或多種制成：蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、海藻膠、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂和羥丙基甲基纖維素酞酸酯。腸溶包衣有助于提高產(chǎn)品在人體的吸收率，且選用蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、海藻膠、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂和羥丙基甲基纖維素酞酸酯的任意組合均可以達到較好的效果，尤其是海藻膠。本發(fā)明所述的復合保健品制備簡單，以片劑為例，濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法、流化床一步制粒法和直接壓片法均適合，一般工序為：先將原料混合，然后再壓片。綜上，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明取得了以下技術(shù)效果：(1)將1,6-二磷酸果糖、輔酶q10、維生素b6、氨基酸和維生素b1科學配伍，發(fā)生協(xié)同，顯著增強了人體心肌營養(yǎng)和耐缺氧能力，還能緩解體力疲勞；(2)引入科學種類和配比的輔料，提高了保健品的吸收率，從而間接提高了心肌營養(yǎng)增強、耐缺氧和緩解體力疲勞的功效；(3)引入腸溶包衣提高人體對產(chǎn)品的吸收率。具體實施方式下面將結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列所描述的實施例是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例，僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限制本發(fā)明的范圍?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。實施例1制備復合保健品：1、取主料：1,6-二磷酸果糖20g，輔酶q1015g，維生素b63g，賴氨酸0.5g，蛋氨酸1g和維生素b13g。2、取制劑輔料：按2:0.5:0.5:0.05的重量比取淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮，并且輔料的總量為主料的1/19。3、制備片劑：將以上所有原料混合，磨粉，直接壓片成片劑。實施例2實施例2與實施例1的區(qū)別在于在制成片劑后還進行腸溶包衣：用海藻膠加水制成固含量為20％的包衣液，然后將所得片劑置于包衣鍋中進行包衣，包衣鍋的轉(zhuǎn)速為12r/min，噴液速度為10ml/min，噴漆壓力為0.4mpa，包衣后增重5％。實施例3制備復合保健品：1、取主料：1,6-二磷酸果糖20g，輔酶q1010g，維生素b61g，賴氨酸1g，蛋氨酸4g和維生素b15g。2、取制劑輔料：按2:1:0.1:0.1的重量比取淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮，并且輔料的總量為主料的1/19。3、制備片劑：將以上所有原料混合，磨粉，直接壓片成片劑；4、包衣：用海藻膠加水制成固含量為20％的包衣液，然后將所得片劑置于包衣鍋中進行包衣，包衣鍋的轉(zhuǎn)速為12r/min，噴液速度為10ml/min，噴漆壓力為0.4mpa，包衣后增重5％。實施例4制備復合保健品：1、取主料：1,6-二磷酸果糖20g，輔酶q1015g，維生素b63g，蛋氨酸1g和維生素b11g。2、取制劑輔料：按2:0.5:0.5:0.05的重量比取淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮，并且輔料的總量為主料的1/19。3、制備片劑：將以上所有原料混合，磨粉，直接壓片成片劑。4、包衣：用海藻膠加水制成固含量為20％的包衣液，然后將所得片劑置于包衣鍋中進行包衣，包衣鍋的轉(zhuǎn)速為12r/min，噴液速度為10ml/min，噴漆壓力為0.4mpa，包衣后增重5％。實施例5與實施例2的區(qū)別僅在于將賴氨酸替換為色氨酸。實施例6與實施例2的區(qū)別僅在于輔料的用量不同，輔料的重量為主料的1/9。實施例7與實施例1的區(qū)別僅在于劑型不同，為膠囊劑，制備過程如下：1、取主料：1,6-二磷酸果糖20g，輔酶q1015g，維生素b63g，賴氨酸0.5g，蛋氨酸1g和維生素b13g。2、制備膠囊：將第1步中所有原料混合，均質(zhì)，裝入硬膠囊殼中。實施例8一種含1,6-二磷酸果糖的膠囊劑保健品，制備過程如下：1、取主料：1,6-二磷酸果糖20g，輔酶q1015g，維生素b63g，l-天門冬氨酸1.5g和維生素b13g。2、制備膠囊：將第1步中所有原料混合，均質(zhì)，裝入硬膠囊殼中。實施例9與實施例2的區(qū)別在于包衣時的包衣液不同，為：向聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中加入水制成固含量為20％的包衣液，其余同實施例2。比較例1比較例1與實施例2的區(qū)別僅在于主要原料的配比不同，為：1,6-二磷酸果糖25g，輔酶q108g，維生素b63g，賴氨酸0.5g，蛋氨酸1g和維生素b13g。比較例2比較例2為1,6-二磷酸果糖20g，維生素b13g，維生素b63g，賴氨酸0.5g和蛋氨酸1g組成，其余制備過程同比較例1。比較例3比較例3為1,6-二磷酸果糖30g，維生素b13g，維生素b63g，l-天門冬氨酸4g組成，其余制備過程同比較例1。實驗例耐缺氧實驗選體重18～22克n1h小鼠，雌雄各半，按照樣品隨機分組，每組10只。1個陰性對照組，每天灌服生理鹽水。實驗組每天5000mg/kg體重的樣品，1周后在末次給藥或1小時，將動物放入250ml廣口瓶中，瓶中裝有10g氧化鈣，密封瓶蓋后，觀察并記錄其死亡時間。受試樣品包括實施例1至9和比較例1至3。結(jié)果為處理與對照組相比延長耐受時間的百分數(shù)，如表1。結(jié)果顯示，實施例1至9與對照組比較，存活時間延長，并具有統(tǒng)計學意義，說明本發(fā)明的保健品能顯著提高缺氧耐受力，而比較例1至3提高缺氧耐受力的水平有限。表1組別延長率/％實施例176.5實施例278.1實施例375.7實施例475.4實施例574.9實施例680.3實施例772.1實施例873.5實施例981.2比較例140.1比較例241.3比較例339.8對肝糖原含量的影響試驗采用蒽醌法，選體重18-22g健康小鼠120只，將小鼠隨機分成12組，每組10只，食用方式同小鼠耐缺氧試驗，于末次給食藥劑30min(劑量為200mg/kg)后，在水溫為30±1℃水中游泳90min，立即處死并取肝臟經(jīng)生理鹽水漂洗后用濾紙吸干，每鼠稱取200mg肝臟，加入4mltca，勻漿1min，離心15min，去上清液后試管倒置10min。用2ml蒸餾水溶解糖原，同時制作空白管(離心管中加入2ml蒸餾水)和標準管(離心管中加入0.5ml葡萄糖標準液和1.5ml蒸餾水)，然后在待測管中加入10ml蒽醌試劑，冷水浴后置沸水浴15min，再冷水浴至室溫。測定各管620nm吸光度，并計算糖原含量。結(jié)果如表2。表2組別肝糖原質(zhì)量分數(shù)(mg/g)實施例119.79實施例220.35實施例319.25實施例419.41實施例518.94實施例621.34實施例717.32實施例817.14實施例921.51比較例115.46比較例216.27比較例315.21最后應說明的是：以上各實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制；盡管參照前述各實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應當理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分或者全部技術(shù)特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實施例技術(shù)方案的范圍。當前第1頁12