本發(fā)明涉及一種羅哌卡因的藥物新用途，尤其涉及一種羅哌卡因在制備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

羅哌卡因是長效酰胺類局麻藥，為布比卡因哌啶環(huán)的第三位氮原子被丙基所代替的產(chǎn)物，為不對稱結(jié)構(gòu)的單鏡像體(singleenantiomer)，即s-鏡像體。它是純左旋式異構(gòu)體，較右旋式異構(gòu)體毒性低，作用時間長，pka為8.1，分配系數(shù)為2.9。該藥物的作用機(jī)制與其它局麻藥相同，即通過抑制神經(jīng)細(xì)胞鈉離子通道，阻斷神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)，具體的藥理活性如下：

1、羅哌卡因的脂溶性小使其絕對效能有所減弱，到達(dá)粗大運(yùn)動神經(jīng)的時間拖后，但對aδ和c神經(jīng)纖維的阻滯比布比卡因更為廣泛，同時也形成該藥獨(dú)特的作用特點(diǎn)：即運(yùn)動與感覺阻滯分離。

2、與硬膜外應(yīng)用相比，羅哌卡因在局部浸潤給藥后的吸收較慢且變化較大。在對耐樂品的研究中，將12名接受膽囊切除術(shù)的病人分兩組，分別在手術(shù)結(jié)束后應(yīng)用羅哌卡因87.5mg或175mg進(jìn)行傷口浸潤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)最低麻醉濃度(cm)值與所給劑量成正比。在87.5mg組中，cm值為0.48mg/l，tmax值介于30-183min之間，清除半衰期為5.6-27.7h；在175mg組中，cm值為0.78mg/l，tmax為30-183min，清除半衰期為3.6-34.4h。而另外的研究顯示局部浸潤麻醉后其感覺恢復(fù)時間在2mg/ml濃度中為418分鐘，而5mg/ml濃度中大于692分鐘，最長鎮(zhèn)痛時間超過12小時，且沒有明顯毒副作用，注射劑量可以高達(dá)225mg。

3、羅哌卡因的皮膚鎮(zhèn)痛時間平均4.4h，較布比卡因長，可能與羅哌卡因能引起血管收縮有關(guān)，而局部浸潤麻醉作用時間較同濃度布比卡因長2-3倍。在豬皮下注射0.25％-0.5％羅哌卡因1ml后皮膚血流減少，但同等劑量和濃度的布比卡因使皮膚血流量增加，這有利于減少手術(shù)創(chuàng)面出血。

4、羅哌卡因能夠降低由脂多糖介導(dǎo)發(fā)生的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其機(jī)制和激活細(xì)胞線粒體的k－atp離子通道有關(guān)。

5、毒理研究羅哌卡因毒性很低，常用劑量和濃度無神經(jīng)毒作用，很少引起高敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)。

通過長期的研究發(fā)現(xiàn)，羅哌卡因在三陰性乳腺癌的治療中也具有一定的效果。三陰性乳腺癌是指癌組織免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為雌激素受體(er)、孕激素受體(pr)和原癌基因her-2均為陰性的乳腺癌。這類乳腺癌占所有乳腺癌病理類型的10.0％～20.8％，具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征，預(yù)后較其他類型差。但是，目前沒有其他報道表明羅哌卡因可用于治療三陰性乳腺癌。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種羅哌卡因在制備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的一種羅哌卡因在制備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途。

進(jìn)一步的，所述的藥物是以羅哌卡因?yàn)榛钚猿煞?，加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的藥劑。

進(jìn)一步的，所述的藥劑是注射制劑。

進(jìn)一步的，所述的注射制劑含有羅哌卡因溶液，用于局部浸潤注射給藥。

進(jìn)一步的，所述羅哌卡因溶液的濃度為0.1-7.5mg/ml。

進(jìn)一步的，采用的輔料為生理鹽水。

本發(fā)明的研究機(jī)理：鈉離子通道在部分腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，其中乳腺癌細(xì)胞表面也表達(dá)局部麻醉藥敏感的voltage-gatedsodiumchannel(vgsc)1.5，而且在具有高侵襲特性的三陰性乳腺癌mda-mb-231細(xì)胞株中呈現(xiàn)更高的表達(dá)。故羅哌卡因可通過特異性阻滯乳腺癌細(xì)胞表面高表達(dá)的vgsc1.5達(dá)到治療乳腺癌作用。

經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)表明，利用羅哌卡因制備出的藥物能夠治療三陰性乳腺癌，并具有效果顯著、副作用小、治療窗寬等優(yōu)點(diǎn)，且使用該藥物不會對患者產(chǎn)生后遺效應(yīng)，能夠在臨床中推廣使用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明羅哌卡因的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2為本發(fā)明羅哌卡因?qū)θ幮匀橄侔┘?xì)胞mda-mb-231增殖能力的影響示意圖，與對照組比較**p＜0.01；

圖3為本發(fā)明羅哌卡因?qū)θ幮匀橄侔┘?xì)胞mda-mb-231侵襲能力的影響示意圖，與對照組比較**p＜0.01；

圖4為本發(fā)明羅哌卡因?qū)θ幮匀橄侔┘?xì)胞mda-mb-231遷移能力的影響示意圖，與對照組比較**p＜0.01。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明了，下面通過附圖中及實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。但是應(yīng)該理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明的范圍。

除非另有定義，本文所使用的所有的技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語與屬于本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義相同，本文中在本發(fā)明的說明書中所使用的術(shù)語只是為了描述具體的實(shí)施例的目的，不是旨在于限制本發(fā)明。

一種羅哌卡因在制備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途，在本發(fā)明中，可提供羅哌卡因溶液用于如局部浸潤、皮下或硬膜外給藥和胸椎旁阻滯等。

所施用的羅哌卡因濃度可以是常規(guī)濃度，例如不宜超過0.75％，但是優(yōu)選的羅哌卡因濃度為0.3％。采用的輔料優(yōu)選是生理鹽水溶液。

通常以1-15ml，優(yōu)選10ml的單位劑量分裝溶液。但是單位劑量可以更高，例如高達(dá)50ml或者更高。單位劑量可以是安瓿形式，所述安瓿可以使用任何適宜的材料例如玻璃或不透性塑料材料制成，可施用含至少75mg，但優(yōu)選低于200mg羅哌卡因的單位劑量，更優(yōu)選的單位劑量為80-160mg。

由于羅哌卡因毒副作用低，因此可給患者安全施用常常高達(dá)72h，甚至達(dá)一星期或兩星期，甚至更長時間。

實(shí)施例1

制備該藥物25ml，將羅哌卡因(結(jié)構(gòu)如圖1所示)75mg溶于生理鹽水25ml制成濃度為0.3％的溶液，即為本藥物制劑?？芍苯訉Σ』冀欁⑸浣o藥。

對本發(fā)明制得藥劑進(jìn)行性能研究。

腫瘤向周圍浸潤性生長：體現(xiàn)了腫瘤的侵襲特性。轉(zhuǎn)移的發(fā)生是以浸潤為前提的，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移必定包含了一個浸潤的過程，但出現(xiàn)浸潤并不意味一定發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤通過向周圍浸潤性生長，突破屏障，蔓延到正常組織，除了能累及周圍的臟器，也會侵犯周圍的血管，淋巴管，甚至直接突破漿膜層，為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件。所以，腫瘤侵犯周圍臟器，既是區(qū)域性轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，也為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了便利，常常是血道轉(zhuǎn)移、淋巴道轉(zhuǎn)移或種植性轉(zhuǎn)移的前奏。

a.對三陰性乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231增殖能力的影響

實(shí)驗(yàn)對象：三陰性乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231；

實(shí)驗(yàn)方法：分為對照組、含羅哌卡因藥物處理組(7.5、15、30μg/ml，體外細(xì)胞培養(yǎng)的作用濃度)。對實(shí)驗(yàn)對象連用2d含羅哌卡因的藥物，檢測乳腺癌細(xì)胞增殖能力變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖2所示。結(jié)果表明，經(jīng)羅哌卡因處理后，三陰性乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231增殖能力明顯降低。

b.對三陰性乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231侵襲能力的影響

實(shí)驗(yàn)對象：三陰性乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231；

實(shí)驗(yàn)方法：分為對照組、含羅哌卡因藥物處理組(7.5、15、30μg/ml)。對實(shí)驗(yàn)對象連用2d含羅哌卡因的藥物，檢測乳腺癌細(xì)胞侵襲能力變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖3所示。結(jié)果表明，經(jīng)羅哌卡因處理后，三陰性乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231侵襲能力明顯降低。

c.對三陰性乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231遷移能力的影響

實(shí)驗(yàn)對象：三陰性乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231；

實(shí)驗(yàn)方法：分為對照組、含羅哌卡因藥物處理組(7.5、15、30μg/ml)。對實(shí)驗(yàn)對象連用2d含羅哌卡因的藥物，檢測乳腺癌細(xì)胞遷移能力變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4所示。結(jié)果表明，經(jīng)羅哌卡因處理后，三陰性乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231遷移能力明顯降低。

本發(fā)明中羅哌卡因的麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛方法。

ctc是存在于外周血中的各類腫瘤細(xì)胞的統(tǒng)稱，因自發(fā)或診療操作會從實(shí)體腫瘤病灶(原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶)脫落，大部分ctc在進(jìn)入外周血后發(fā)生凋亡或被吞噬，只有少數(shù)能夠逃逸并錨著發(fā)展成為轉(zhuǎn)移灶。ctc已經(jīng)成為當(dāng)下最為主流的液體活檢技術(shù)之一。

a.實(shí)驗(yàn)研究的準(zhǔn)備

本研究為隨機(jī)、單盲、平行對照臨床研究，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，由參加研究的醫(yī)務(wù)工作者向研究對象闡述觀察指標(biāo)和用藥方法，獲得患者知情同意后進(jìn)行。

選擇擇期行乳腺癌根治術(shù)的患者200例，asa分級i或ii級；年齡40-70歲，女性，標(biāo)準(zhǔn)體重(體重kg＝身高cm-100)±15％；意識清楚，經(jīng)過講解可以使用pca裝置并能理解vas評分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前肝腎功能(act，ast，bun，cr)異常；術(shù)前24h使用抗組胺藥或鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥；有慢性疼痛并長期使用抗精神類藥物或鎮(zhèn)痛藥，包括單胺氧化酶抑制藥，抗抑郁藥，抗驚厥藥，nsaids，或阿片類；有嗜酒史、高血壓、高血脂和高血糖；近期使用阿片受體拮抗藥(包括激動拮抗藥)或腎上腺素能受體抑制藥或五羥色胺；產(chǎn)婦和孕婦；無法理解vas評分或無法使用pca裝置者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：rr<8次/分或吸氧時spo2<90％；ramsay鎮(zhèn)靜評分<6分或出現(xiàn)譫妄；以及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括受試對象無法耐受或有生命危險。將患者隨機(jī)分為2組：0.3％羅哌卡因組(r組)和空白對照(p組)，每組100例。

b.實(shí)驗(yàn)過程

所有患者術(shù)前30min肌注苯巴比妥鈉0.1g、阿托品0.5mg。入室后開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測bp、ecg、hr、spo2。

麻醉誘導(dǎo)：采用咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、芬太尼5μg/kg(舒芬太尼0.4～0.5μg/kg)、丙泊酚2mg/kg和羅庫溴銨0.9mg/kg。

麻醉維持：靶控目標(biāo)濃度為丙泊酚2～4ug·ml^-1，瑞芬太尼2-4ng·ml^-1，間斷注射順式阿曲庫銨維持肌松。拔管前酌情拮抗肌松藥作用(新斯的明1mg+阿托品0.5mg)。

術(shù)后鎮(zhèn)痛方法：手術(shù)結(jié)束時開始給藥，至術(shù)后48h。羅哌卡因皮下浸潤組的置管由同一名乳腺外科醫(yī)生操作，步驟如下：在切口外下方分別以管內(nèi)穿刺針穿刺入切口內(nèi)，置入外套管，拔出套管針芯，通過此套管在皮下所形成的隧道引導(dǎo)將兩個多孔釋放導(dǎo)管分別埋至于胸壁切口緣及腋下，注射生理鹽水證實(shí)泵管腔通暢且放置位置合理后，于穿刺點(diǎn)處妥善固定，將釋放導(dǎo)管體外留置部分連接0.3％羅哌卡因(r組)彈性緩釋泵(fullcare，北京同濟(jì)恒遠(yuǎn)醫(yī)學(xué)技術(shù)有限責(zé)任公司，型號tjps120-2-250-5)，釋放速度為5ml/h。手術(shù)結(jié)束前靜注地塞米松5mg+氟哌利多1.25mg預(yù)防惡心嘔吐。對采用上述鎮(zhèn)痛方法仍不能使vas評分≤4分者，應(yīng)每次肌肉注射嗎啡5mg或哌替啶50mg。

c.觀察指標(biāo)

記錄術(shù)后ctc數(shù)值，記錄惡心、嘔吐、頭暈、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并觀察病人的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率。

d.統(tǒng)計分析

采用spss13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量的方差分析和bonferroni校正，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料比較采用fisher確切概率法。

各組患者手術(shù)時間、體重、年齡、身高差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。r組患者術(shù)后ctc水平較術(shù)前顯著下降，p組患者術(shù)后ctc水平較之前明顯上升。p＜0.05。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換或改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。