本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00980108993.1、申請(qǐng)日為2009年1月14日、名稱為“多巴胺激動(dòng)劑的胃腸外制劑”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用該申請(qǐng)是2008年6月23日提交的在先美國(guó)申請(qǐng)12/144,620的部分繼續(xù)申請(qǐng)，并要求2008年1月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/020,930的優(yōu)先權(quán)。上述每個(gè)申請(qǐng)通過(guò)引用方式整體并入本文。該發(fā)明涉及僅包括多巴胺激動(dòng)劑或包括多巴胺激動(dòng)劑和用于治療代謝紊亂的外周作用劑的藥用胃腸外制劑，以及制備該制劑的方法和使用該制劑的治療方法。
背景技術(shù)：
：多巴胺激動(dòng)劑用于治療多種疾病，例如偏頭痛、帕金森病、肢端肥大癥、高催乳素血癥、催乳素瘤、乳溢、閉經(jīng)和代謝紊亂。通常優(yōu)選以片劑和膠囊形式施用多巴胺激動(dòng)劑。但是，經(jīng)胃腸施用多巴胺激動(dòng)劑容易導(dǎo)致幾個(gè)問(wèn)題。經(jīng)胃腸(gi)道的胃或腸粘膜吸收的多巴胺激動(dòng)劑，例如，通常經(jīng)歷內(nèi)臟，主要是肝臟的強(qiáng)烈“首過(guò)”代謝和破壞，導(dǎo)致施用劑量的很小比例到達(dá)體循環(huán)。首過(guò)代謝是在口服施用藥物到達(dá)體循環(huán)以輸送到身體其它器官和組織之前，由藥物在胃腸和肝臟中的失活引起的。因此，經(jīng)受首過(guò)代謝的藥用化合物的口服劑量要足夠高，以彌補(bǔ)藥物大量的初始損失，以便有足量藥物到達(dá)體循環(huán)而產(chǎn)生治療效果。因?yàn)槎喟桶芳?dòng)劑和其代謝物可以導(dǎo)致不良副作用(例如，惡心、嘔吐、腹痛、便秘和腹瀉)，多巴胺激動(dòng)劑經(jīng)胃或腸粘膜的吸收可能也存在問(wèn)題。為了取得治療效果而需要使用增多的劑量來(lái)彌補(bǔ)首過(guò)代謝增加了不良胃腸副反應(yīng)的可能性。通過(guò)使用經(jīng)由非胃和/或腸粘膜的途徑施用和大量吸收多巴胺激動(dòng)劑的胃腸外藥物劑型，首過(guò)代謝和內(nèi)臟暴露可以基本上被避免。由于不需要克服首過(guò)代謝，胃腸外藥物劑型也有利地提供了減少多巴胺激動(dòng)劑總治療劑量的機(jī)制。但是，由于麥角衍生物在光和水中特別不穩(wěn)定，制備包含麥角衍生物多巴胺激動(dòng)劑的穩(wěn)定胃腸外制劑是特別有挑戰(zhàn)性的。因此，麥角衍生物必須以避光和預(yù)防水合作用的形式配制。進(jìn)一步地，用于治療代謝紊亂或其主要表現(xiàn)(element)的制劑需要產(chǎn)生考慮到各種激素水平每日波動(dòng)的特定藥代動(dòng)力學(xué)特性。即，代謝紊亂涉及的多種激素顯示血清水平波動(dòng)的晝夜節(jié)律。這樣的激素包括腎上腺類固醇，例如，糖皮質(zhì)激素，特別是皮質(zhì)醇和垂體分泌的激素催乳素。這些每日節(jié)律為了解和治療代謝病提供了有用的指示。例如，瘦的和胖的動(dòng)物體內(nèi)的催乳素峰濃度發(fā)生于一天的不同時(shí)間。健康人正常每日催乳素水平分布型是高度規(guī)則和重現(xiàn)的，以較低和相對(duì)恒定的白晝水平，接著夜間的尖銳峰值，再回復(fù)到白天的低水平為特征。參見(jiàn)美國(guó)專利no.5,679,685，其內(nèi)容通過(guò)引用方式并入本文。改變患有代謝紊亂或其主要表現(xiàn)的個(gè)體的催乳素分布型，使其類似于同物種和性別的健康個(gè)體，可以為個(gè)體帶來(lái)治療效果。多巴胺激動(dòng)劑是對(duì)代謝性疾病和/或代謝性疾病的主要表現(xiàn)的治療有用的藥劑，可以用于將患有代謝性疾病和/或顯示其主要表現(xiàn)的個(gè)體的每日催乳素分布型重調(diào)至健康人的分布型。施用多巴胺激動(dòng)劑可以中心作用于將那些控制代謝性疾病個(gè)體的外周代謝的異常神經(jīng)內(nèi)分泌事件重調(diào)至“正常水平”。這樣，多巴胺激動(dòng)劑治療可以影響代謝紊亂的發(fā)生和維持的病因，所述代謝紊亂包括，但不限于與肥胖、ii型糖尿病、前驅(qū)糖尿病、心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)和/或代謝綜合征相關(guān)的代謝紊亂。由于其獨(dú)特的中樞作用機(jī)制，此種治療可以與各種外周作用劑有效聯(lián)合，所述外周作用劑針對(duì)于在多巴胺激動(dòng)劑治療可能不能完全緩解的代謝性疾病的特定表現(xiàn)中起作用的特異外周生物化學(xué)，例如降低增加的血漿膽固醇的hmgcoa還原酶抑制劑，通過(guò)與多巴胺激動(dòng)劑治療不同的機(jī)制降低血壓的抗高血壓劑，以及加強(qiáng)多巴胺激動(dòng)劑對(duì)葡萄糖代謝的重新設(shè)置作用的抗糖尿病劑，例如餐后胰島素促分泌劑或胰島素本身，抗炎劑，和抗凝劑。本領(lǐng)域需要用于施用多巴胺激動(dòng)劑的改良制劑，尤其是用于治療代謝性疾病。于是，本文公開的適于多巴胺激動(dòng)劑胃腸外施用的改良制劑避免了與現(xiàn)有技術(shù)制劑相關(guān)的問(wèn)題，改進(jìn)了與現(xiàn)有技術(shù)制劑相關(guān)的有效治療代謝性疾病的方法。本文公開的制劑避免了一些問(wèn)題，例如，首過(guò)代謝和由于口服藥物而產(chǎn)生不良副反應(yīng)與對(duì)療效的影響。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于施用多巴胺激動(dòng)劑的制劑，包括含有一種或多種多巴胺激動(dòng)劑和一種或多種外周作用劑的制劑，和使用這樣的制劑治療代謝紊亂的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物劑型，其包含含有一種或多種多巴胺激動(dòng)劑的活性劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥物劑型適于胃腸外施用并且顯示以下藥代動(dòng)力學(xué)特性(pharmacokineticprofile)：血漿tmax為用藥后約1到約90分鐘，至少為50％cmax的血漿藥物濃度維持約90到約360分鐘，和可能近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療代謝紊亂或其至少一個(gè)主要表現(xiàn)的方法，包括向需要的個(gè)體施用治療有效量的藥物劑型，其包含含有一種或多種多巴胺激動(dòng)劑的活性劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥物劑型適于胃腸外施用并且顯示以下藥代動(dòng)力學(xué)特性：血漿tmax為用藥后約1到約90分鐘，至少為50％cmax的血漿藥物濃度維持約90到約360分鐘，和可能近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了降低升高的血漿去甲腎上腺素水平的方法，包括向需要的個(gè)體施用治療有效量的藥物劑型，其包含含有一種或多種多巴胺激動(dòng)劑的活性劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥物劑型適于胃腸外施用并且顯示以下藥代動(dòng)力學(xué)特性：血漿tmax為用藥后約1到約90分鐘，至少為50％cmax的血漿藥物濃度維持約90到約360分鐘，和可能近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了減少白天血漿催乳素水平而維持夜間血漿催乳素水平相對(duì)于白天血漿催乳素水平升高的方法，包括向需要的個(gè)體施用治療有效量的藥物劑型，其包含含有一種或多種多巴胺激動(dòng)劑的活性劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥物劑型適于胃腸外施用并且顯示以下藥代動(dòng)力學(xué)特性：血漿tmax為用藥后約1到約90分鐘，至少為50％cmax的血漿藥物濃度維持約90到約360分鐘，和近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了減少增加的心血管-相關(guān)炎癥因子或心血管疾病或心血管疾病的主要表現(xiàn)的方法，包括向需要的個(gè)體施用治療有效量的藥物劑型，其包含含有一種或多種多巴胺激動(dòng)劑的活性劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥物劑型適于胃腸外施用并且顯示以下藥代動(dòng)力學(xué)特性：血漿tmax為用藥后約1到約90分鐘，至少為50％cmax的血漿藥物濃度維持約90到約360分鐘，和可能近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含含有一種或多種多巴胺激動(dòng)劑的活性劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物劑型，所述藥物劑型適于胃腸外施用并且顯示以下藥代動(dòng)力學(xué)特性：血漿tmax為用藥后約5到約90分鐘，約二分之一cmax的cmax后水平在tmax約30分鐘到約150分鐘內(nèi)，約二分之一cmax的cmax后水平維持約90到約360分鐘，和可能近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過(guò)施用含有一種或多種多巴胺激動(dòng)劑的胃腸外藥物劑型治療代謝紊亂或其主要表現(xiàn)的方法，其中升高的血漿去甲腎上腺素和催乳素水平被降低，夜間血漿催乳素水平相對(duì)于新確定的催乳素白天平均循環(huán)水平增加。本申請(qǐng)還包括以下項(xiàng)目。1.一種穩(wěn)定的胃腸外藥物劑型，其包含至少一種多巴胺激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑，并且所顯示的藥代動(dòng)力學(xué)特性包括：a)該胃腸外藥物劑型施用后約1到約90分鐘的tmaxb)至少50％cmax的血漿藥物濃度平臺(tái)持續(xù)約90到約360分鐘。2.項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，其顯示一種藥代動(dòng)力學(xué)特性，其中至少約90％的多巴胺激動(dòng)劑在所述血漿藥物濃度平臺(tái)的約240到480分鐘內(nèi)從血漿中清除。3.項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，其中所述tmax為胃腸外藥物劑型施用后約5到約90分鐘。4.項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，其顯示一種藥代動(dòng)力學(xué)特性，其中所述tmax為藥物劑型施用后約5到約90分鐘，所述平臺(tái)包括cmax后水平，所述cmax后水平包括在tmax約30到約150分鐘內(nèi)的約一半cmax值。5.項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，其顯示一種藥代動(dòng)力學(xué)特性，其中所述tmax為藥物劑型施用后約5到約90分鐘，所述平臺(tái)包括cmax后水平，所述cmax后水平包括在tmax約90到約360分鐘內(nèi)的約一半cmax值。6.項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，其包含d1多巴胺激動(dòng)劑、d2多巴胺激動(dòng)劑，或d1多巴胺激動(dòng)劑和d2多巴胺激動(dòng)劑的聯(lián)合。7.項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，其中所述至少一種多巴胺激動(dòng)劑包含至少一種麥角衍生物或非麥角衍生物。8.項(xiàng)目6的胃腸外藥物劑型，其中所述d2多巴胺激動(dòng)劑選自由溴隱亭、利舒脲、特麥角脲、二氫麥角毒(海得琴)、羅匹尼羅、吡貝地爾、啊撲嗎啡、喹洛雷、他利克索、麥角生物堿衍生物和麥角靈衍生物組成的組。9.項(xiàng)目8的胃腸外藥物劑型，其中所述麥角生物堿衍生物選自由二氫-α-麥角隱亭、二氫-α-麥角毒、麥角考寧和9,10-二氫麥角考寧組成的組。10.項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，其中所述一種或多種多巴胺激動(dòng)劑包含溴隱亭。11.項(xiàng)目6的胃腸外藥物劑型，其中所述d1激動(dòng)劑選自由多巴胺、阿撲嗎啡、非諾多泮、skf38393、skf75670、skf82957、skf81297、skf82958、skf82598、a77636、a68930和苯并氮雜類似物組成的組。12.項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，其形式是鼻、舌下、頰、經(jīng)皮或皮下藥物劑型。13.項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，其包含總量約0.02到約50.0mg的所述至少一種多巴胺激動(dòng)劑。14.一種治療代謝紊亂或其主要表現(xiàn)的方法，包括向需要該治療的個(gè)體施用項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，從而治療所述代謝紊亂或其主要表現(xiàn)。15.項(xiàng)目14的方法，其中所述代謝紊亂或其主要表現(xiàn)選自由ii型糖尿病、前驅(qū)糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高胰島素血癥、心血管疾病、肥胖癥、血漿去甲腎上腺素升高、心血管相關(guān)的炎性因子或血管內(nèi)皮功能紊亂的增效劑升高、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、攝食過(guò)度、高血糖癥、高脂血癥、高血壓、代謝綜合征、血漿去甲腎上腺素升高、心血管相關(guān)的炎性因子升高和高血壓組成的組。16.項(xiàng)目14的方法，其中所述的主要表現(xiàn)選自由空腹血糖異常、糖耐量異常、腰圍增加、內(nèi)臟脂肪含量升高、空腹血糖升高、空腹血漿甘油三酯升高、空腹血漿游離脂肪酸升高、空腹血漿高密度脂蛋白水平降低、收縮和舒張血壓升高、餐后血漿甘油三酯或游離脂肪酸水平升高、細(xì)胞氧化性應(yīng)激或其血漿指示物增高、循環(huán)高凝狀態(tài)增加、動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管病、充血性心力衰竭、包括腎功能不全的腎臟疾病、肝脂肪變性和腦血管疾病組成的組。17.項(xiàng)目14的方法，其中所述個(gè)體遭受選自ii型糖尿病、肥胖癥、前驅(qū)糖尿病、代謝綜合征、和心血管相關(guān)炎性因子增多的至少一種狀況。18.項(xiàng)目14的方法，其包含施用所述胃腸外藥物劑型以減輕增多的心血管相關(guān)炎性因子或心血管疾病或心血管疾病的主要表現(xiàn)。19.項(xiàng)目14的方法，其中胃腸外藥物劑型以每日單一劑量施用，所述每日單一劑量包含總量約0.02到約50.0mg的所述至少一種多巴胺激動(dòng)劑。20.項(xiàng)目14的方法，其中所述胃腸外藥物劑型在一天中預(yù)定的時(shí)間施用。21.項(xiàng)目20的方法，其中所述一天中預(yù)定的時(shí)間大概是在與所述需要的個(gè)體相同物種和性別的健康個(gè)體的血漿催乳素水平的生理節(jié)律中，中樞多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)的生理節(jié)律的自然每日峰值時(shí)刻。22.項(xiàng)目21的方法，其中所述胃腸外藥物劑型是從約04:00到約12:00點(diǎn)鐘施用。23.項(xiàng)目14的方法，其中所述藥物劑型包含溴隱亭。24.一種降低升高的血漿去甲腎上腺素水平的方法，包括向需要的個(gè)體施用項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，從而降低所述升高的血漿去甲腎上腺素水平。25.項(xiàng)目1的胃腸外藥物劑型，進(jìn)一步包含抗高血壓劑、抗炎劑、抗凝劑、抗高膽固醇血?jiǎng)?、抗高甘油三酯劑、抗高血糖劑、或hmgcoa還原酶抑制劑。26.一種治療代謝紊亂或其主要表現(xiàn)的方法，包含向需要該治療的個(gè)體施用項(xiàng)目25的胃腸外藥物劑型，從而治療所述代謝紊亂或其主要表現(xiàn)。27.項(xiàng)目26的方法，其中胃腸外藥物劑型在一天中預(yù)定的時(shí)間施用。28.項(xiàng)目27的方法，其中所述一天中預(yù)定的時(shí)間大概是在與所述需要的個(gè)體相同物種和性別的健康個(gè)體的血漿催乳素水平的生理節(jié)律中，中樞多巴胺能神經(jīng)活動(dòng)的生理節(jié)律的自然每日峰值時(shí)刻。29.項(xiàng)目28的方法，其中所述胃腸外藥物劑型是從約04:00到約12:00點(diǎn)鐘施用。30.項(xiàng)目25的方法，其中所述藥物劑型包含溴隱亭。31.一種舌下片劑藥物劑型，包含，以重量計(jì)：0.5-20％的活性劑，3-50％的釋放基質(zhì)，0.5-10％的助流劑，最高量為70％的溶解度增加劑，最高量為25％的生物粘附增強(qiáng)劑，最高量為30％的滲透增強(qiáng)劑，最高量為95％的崩解劑，最高量為95％的填充劑，和最高量為65％的泡騰劑。32.項(xiàng)目31的舌下片劑藥物劑型，包含，以重量計(jì)：0.5-10％的活性劑，3-20％的釋放基質(zhì)，0.5-5％的助流劑，最高量為30％的溶解度增加劑，最高量為10％的生物粘附增強(qiáng)劑，最高量為20％的滲透增強(qiáng)劑，最高量為85％的崩解劑，最高量為80％的填充劑，和最高量為45％的泡騰劑。33.項(xiàng)目31的舌下片劑藥物劑型，包含，以重量計(jì)：0.5-5％的活性劑，7-15％的釋放基質(zhì)，0.5-2.5％的助流劑，2-20％的溶解度增加劑，2-8％的生物粘附增強(qiáng)劑，最高量為15％的滲透增強(qiáng)劑，最高量為82％的崩解劑，最高量為75％的填充劑，和最高量為45％的泡騰劑。34.項(xiàng)目31的舌下片劑藥物劑型，其中所述藥物劑型包含，以重量計(jì)：0.5-5％的多巴胺激動(dòng)劑，2-15％的聚乙烯吡咯烷酮，3-20％的羥丙基甲基纖維素，3-25％的淀粉羥乙酸鈉和羧甲基淀粉鈉，3-25％的prosolv，0.5-10％的檸檬酸，0.5-5％的硬脂酸，40-80％的甘露醇，和可選地，5-30％的環(huán)糊精型分子。35.項(xiàng)目31的舌下片劑藥物劑型，其中所述藥物劑型包含，以重量計(jì)：0.5-4.5％的多巴胺激動(dòng)劑，2-6.5％的聚乙烯吡咯烷酮，3-10％的羥丙基甲基纖維素，1-6％的檸檬酸，0.5-5％的硬脂酸，60-90％的pharmaburst，和可選地，5-30％的環(huán)糊精型分子。36.項(xiàng)目31的舌下片劑藥物劑型，其中所述藥物劑型包含，以重量計(jì)：1-6％的多巴胺激動(dòng)劑，2-10％的聚乙烯吡咯烷酮，3-10％的羥丙基甲基纖維素，1-10％的檸檬酸，0.5-5％的硬脂酸，60-90％的pharmaburst，和可選地，5-30％的環(huán)糊精型分子。37.項(xiàng)目31的舌下片劑藥物劑型，其中所述藥物劑型包含，以重量計(jì)：0.5-5.0％的多巴胺激動(dòng)劑，5-25％的聚乙烯吡咯烷酮，5-35％的羥丙基甲基纖維素，10-40％的檸檬酸，0.5-5％的硬脂酸，3-25％的pharmaburst，和10-65％的碳酸氫鈉。38.一種經(jīng)皮凝膠藥物劑型，包含，以重量計(jì)：1-3％的活性劑，5-95％的溶劑，1-30％的增稠劑，0.5-10％的穩(wěn)定劑，和最高量達(dá)35％的生物粘附劑。39.項(xiàng)目38的經(jīng)皮凝膠藥物劑型，其中所述藥物劑型包含，以重量計(jì)：0.5-10％的多巴胺激動(dòng)劑，5-40％的聚乙二醇，45-85％的甘油，3-25％的二氧化硅，和0.5-5％的檸檬酸。40.項(xiàng)目38的經(jīng)皮凝膠藥物劑型，其中所述藥物劑型包含，以重量計(jì)：0.5-10％的多巴胺激動(dòng)劑，5-40％的聚乙二醇，45-85％的甘油，3-25％的二氧化硅，0.5-5％的檸檬酸，1-15％的羥丙基甲基纖維素，0.5-15％的聚乙烯吡咯烷酮。41.一種經(jīng)粘膜的膜藥物劑型，包含，以重量計(jì)：5-20％的活性劑，1-10％的成膜劑，5-20％的穩(wěn)定增強(qiáng)劑，10-95％的生物粘附增強(qiáng)劑，0-50％的溶解度增加劑，和可選地，1-10％的油酸。42.項(xiàng)目41的經(jīng)粘膜的膜藥物劑型，其中所述藥物劑型包含，以重量計(jì)：2-20％的多巴胺激動(dòng)劑，10-55％的kollidon90f，0.5-10％的kollidonva64，0.3-5％的聚乙二醇，10-55％的羥丙基纖維素，0.5-10％的甘油，3-30％的環(huán)糊精，2-20％的檸檬酸，和可選地，1-5％的油酸。43.一種皮下藥物劑型，包含，以重量計(jì)0.01-0.10％的活性劑，5-20％的乳化劑，和80-95％的油。44.項(xiàng)目43的皮下藥物劑型，其中所述藥物劑型包含，以重量計(jì)：0.01-0.1％的溴隱亭，5-10％的聚山梨酯80，和90-95％的芝麻籽油。45.項(xiàng)目31-33、38、41或43中任一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述活性劑是一種或多種多巴胺激動(dòng)劑。46.項(xiàng)目31-44中任一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述活性劑或多巴胺激動(dòng)劑是至少一種麥角生物堿衍生物。47.項(xiàng)目46的藥物劑型，其中所述至少一種麥角生物堿衍生物是溴隱亭。48.項(xiàng)目31-44中任一項(xiàng)的藥物劑型，進(jìn)一步包含降膽固醇劑。49.項(xiàng)目48的片劑藥物劑型，其中所述降膽固醇劑選自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他丁、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、斯伐他汀、考來(lái)烯胺、谷甾醇、依折麥布、吉非貝齊、氯貝丁酯、煙酸、考來(lái)替泊和考來(lái)維侖組成的組。50.項(xiàng)目31-44中的任一項(xiàng)的片劑藥物劑型，進(jìn)一步包含抗高血壓劑。51.項(xiàng)目50的片劑藥物劑型，其中所述抗高血壓劑選自由布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米、氯噻酮、依匹噻嗪、氫氯噻嗪、氯噻嗪、芐氟噻嗪、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑啉、布新洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、可樂(lè)定、甲基多巴、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、地爾硫卓、維拉帕米、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、川多普利、苯那普利、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦、螺內(nèi)酯、硝普鈉、胍那芐、胍乙啶和利血平組成的組。52.一種治療代謝紊亂或其主要表現(xiàn)的方法，包括向需要該治療的個(gè)體施用項(xiàng)目31-44任一項(xiàng)的藥物劑型，從而治療所述代謝紊亂或其主要表現(xiàn)。53.項(xiàng)目52的方法，其中所述代謝紊亂或其主要表現(xiàn)選自由ii型糖尿病、前驅(qū)糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高胰島素血癥、心血管疾病、肥胖癥、血漿去甲腎上腺素升高、心血管相關(guān)的炎性因子或血管內(nèi)皮功能紊亂的增效劑升高、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、攝食過(guò)度、高血糖癥、高脂血癥、高血壓、代謝綜合征、血漿去甲腎上腺素升高、心血管相關(guān)炎性因子升高和高血壓組成的組。54.項(xiàng)目52的方法，其中所述主要表現(xiàn)選自由空腹血糖異常、糖耐量異常、腰圍增加、內(nèi)臟脂肪含量升高、空腹血糖升高、空腹血漿甘油三酯升高、空腹血漿游離脂肪酸升高、空腹血漿高密度脂蛋白水平降低、收縮和舒張血壓升高、餐后血漿甘油三酯或游離脂肪酸水平升高、細(xì)胞氧化性應(yīng)激或其血漿指示物增高、循環(huán)高凝狀態(tài)增加、動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管病、充血性心力衰竭、包括腎功能不全的腎臟疾病、肝脂肪變性和腦血管疾病組成的組。55.項(xiàng)目52的方法，其中所述個(gè)體遭受選自ii型糖尿病、肥胖癥、前驅(qū)糖尿病、代謝綜合征和心血管相關(guān)炎性因子升高的至少一種狀況。56.項(xiàng)目52的方法，包括施用所述胃腸外藥物劑型以減輕升高的心血管相關(guān)炎性因子或心血管疾病或心血管疾病的主要表現(xiàn)。57.項(xiàng)目52的方法，其中所述胃腸外藥物劑型以每日單一劑量施用，所述每日單一劑量包含總量約0.02到約50.0mg的所述至少一種多巴胺激動(dòng)劑。58.項(xiàng)目52的方法，其中所述胃腸外藥物劑型在一天中的預(yù)定時(shí)間施用。59.項(xiàng)目58的方法，其中所述一天中預(yù)定的時(shí)間大概是在與所述需要的個(gè)體相同物種和性別的健康個(gè)體的血漿催乳素水平的生理節(jié)律中，中樞多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)的生理節(jié)律的自然每日峰值時(shí)刻。60.項(xiàng)目59的方法，其中所述胃腸外藥物劑型是從約04:00到約12:00點(diǎn)鐘施用。61.項(xiàng)目52的方法，其中所述藥物劑型包含溴隱亭。62.一種降低升高的血漿去甲腎上腺素水平的方法，包括向需要的個(gè)體施用項(xiàng)目31-44中任一項(xiàng)的胃腸外藥物劑型，從而降低所述升高的血漿去甲腎上腺素水平。附圖說(shuō)明圖1是顯示用于施用多巴胺激動(dòng)劑的本發(fā)明胃腸外制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特性的圖。圖2是顯示用于施用多巴胺激動(dòng)劑的本發(fā)明胃腸外制劑的另一種藥代動(dòng)力學(xué)特性的圖。圖3是顯示在shr大鼠模型中用34gel制劑(10mg/kg)胃腸外治療7天對(duì)胰島素抵抗(homa-ir)的影響的圖。圖4是顯示在shr大鼠模型中用34gel制劑(10mg/kg)胃腸外治療7天對(duì)血漿胰島素水平的影響的圖。圖5是顯示在shr大鼠模型中用34gel制劑(10mg/kg)胃腸外治療7天對(duì)血壓的影響的圖。圖6是顯示在shr大鼠模型中用34gel制劑(10mg/kg)胃腸外治療7天對(duì)體重變化的影響的圖。圖7是顯示在shr大鼠模型中用34gel制劑(10mg/kg)胃腸外治療7天對(duì)體重的影響的圖。圖8是顯示在shr大鼠模型中用34gel制劑(10mg/kg)胃腸外治療7天對(duì)內(nèi)皮素-1水平的影響的圖。發(fā)明詳述本文中公開了適用于施用，例如，單獨(dú)一種或多種多巴胺激動(dòng)劑或其與一種或多種抗高血壓劑、抗高膽固醇血?jiǎng)?、抗高甘油三酯劑、抗炎劑、抗凝劑或抗高血糖劑?lián)合的胃腸外藥物劑型。該藥物劑型顯示生理特性，例如，誘導(dǎo)特定神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)和能夠治療代謝紊亂和/或其主要表現(xiàn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性。該藥物劑型包含一種活性劑或多種活性劑和一種或多種賦形劑。所述藥物劑型尤其適于治療代謝性疾病和/或這些疾病的主要表現(xiàn)，其包括但不限于：ii型糖尿病，前驅(qū)糖尿病(空腹血糖異常(impairedfastingglucose)或糖耐量異常(impairedglucosetolerance))，代謝綜合征或其標(biāo)志(主要表現(xiàn))(腰圍增加，空腹血糖升高，空腹血甘油三酯升高，空腹高密度脂蛋白水平降低，血壓升高)，胰島素抵抗，高胰島素血癥，心血管疾病(或其主要表現(xiàn)例如動(dòng)脈硬化，冠狀動(dòng)脈疾病，外周血管病或腦血管病)，充血性心力衰竭，肥胖癥，血漿去甲腎上腺素升高，心血管相關(guān)的炎性因子升高，高脂蛋白血癥，動(dòng)脈粥樣硬化，攝食過(guò)度，高血糖癥，高脂血癥，和高血壓，餐后血漿甘油三酯或游離脂肪酸水平升高，細(xì)胞氧化性應(yīng)激或其血漿指示物增高，循環(huán)高凝狀態(tài)增加，包括腎功能不全的腎病。包含多巴胺激動(dòng)劑和外周靶向作用劑的藥物劑型可以應(yīng)用于需要的特定病人群，例如，多巴胺激動(dòng)劑+hmgcoa還原酶的制劑用于高膽固醇血的-ii型糖尿病，或多巴胺激動(dòng)劑+抗高血壓藥物用于血壓很高的-ii型糖尿病，以及其它的組合方式。而且，如果其在允許每種組分適當(dāng)給藥的單獨(dú)制劑中，此種多巴胺激動(dòng)劑+外周靶向作用劑的聯(lián)合治療有更加獨(dú)特的價(jià)值和效用。實(shí)際上，這樣的制劑可以是醫(yī)藥公司已經(jīng)嘗試的“多效丸劑(polypill)”，它用于以單劑、每天一次的藥物治療與ii型糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征和/或心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)的普通代謝性疾病相關(guān)的多種異常。胃腸外制劑允許有本文所述的優(yōu)化的、低配量的多巴胺激動(dòng)劑，以及，在某些實(shí)施方式中，允許有也經(jīng)過(guò)首過(guò)肝臟代謝的hmgcoa還原酶抑制劑。由于需求可能是基于個(gè)體病人的，根據(jù)本發(fā)明的胃腸外聯(lián)合制劑也提供了依據(jù)個(gè)體調(diào)整代謝性疾病治療的能力，其包括處理全面代謝性疾病(高血壓、血脂異常和高血糖癥)的中心作用“重調(diào)”組分和針對(duì)代謝性疾病(高血壓、血脂異?；蚋哐前Y)特定目標(biāo)的幾種外周作用劑的任一種或幾種。同時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的胃腸外聯(lián)合制劑也允許施用更小劑量的多巴胺激動(dòng)劑和/或外周作用劑，從而減輕或完全避免可能與施用多巴胺激動(dòng)劑和外周作用劑有關(guān)的副作用。例如，通過(guò)使外周抗高血壓劑在多巴胺激動(dòng)劑峰濃度后幾個(gè)小時(shí)達(dá)到峰濃度，起立性低血壓和暈厥，或意識(shí)喪失的可能性被降低或避免。在另一個(gè)例子中，對(duì)于hmgcoa還原酶抑制劑的聯(lián)合，由于二者都經(jīng)受首過(guò)肝臟代謝(對(duì)于麥角相關(guān)的多巴胺激動(dòng)劑，二者實(shí)際上利用相同的細(xì)胞色素p450-3a途徑進(jìn)行代謝)，可以使用更低劑量的多巴胺激動(dòng)劑和hmgcoa還原酶抑制劑。如果hmgcoa還原酶抑制劑在多巴胺激動(dòng)劑之后釋放，則在肝臟代謝的競(jìng)爭(zhēng)性相互作用的可能性很小，如此有益的環(huán)境允許更好地預(yù)測(cè)每個(gè)化合物的循環(huán)劑量。這將減少可以在每個(gè)上述藥劑中觀察到的關(guān)于肌肉疼痛的可能副作用。在另外的例子中，對(duì)于多巴胺激動(dòng)劑和胰島素促分泌劑(例如，持續(xù)的，或，優(yōu)選地，餐后胰島素促分泌劑)的聯(lián)合，該制劑允許每天一次給藥——根據(jù)本發(fā)明的制劑促進(jìn)胰島素的即時(shí)釋放，隨后是4小時(shí)后胰島素的另一次釋放，從而在早餐和午餐后的合適時(shí)間促進(jìn)胰島素釋放，同時(shí)使所有抗糖尿病藥物需要認(rèn)真考慮的低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)減至最小。本文中公開的胃腸外藥物劑型相對(duì)于口服藥物劑型具有理想的性質(zhì)，包括遞送的藥物治療代謝性疾病和/或代謝性疾病主要表現(xiàn)的療效改進(jìn)，施用更小量的一種或多種多巴胺激動(dòng)劑來(lái)獲得治療效果，藥物的活性代謝產(chǎn)物循環(huán)水平的減少，藥物對(duì)代謝產(chǎn)物的循環(huán)水平比例的增加，改善的治療指數(shù)(即，藥物效果/藥物副作用)，首過(guò)代謝的消除，以及藥物和消化道內(nèi)多巴胺激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)的相互作用引起的胃腸道副作用的避免。另外，本文中公開的藥物劑型具有能在沒(méi)有密切醫(yī)學(xué)監(jiān)視下被病人自己使用的優(yōu)點(diǎn)。相對(duì)于同等劑量的口服施用的多巴胺激動(dòng)劑，使用本文所述的組合物治療代謝性疾病獲得改善的結(jié)果。一方面，更小劑量的胃腸外制劑能夠產(chǎn)生相當(dāng)于更高劑量的相同多巴胺激動(dòng)劑口服制劑的有效劑量。另一方面，施用更小劑量的多巴胺激動(dòng)劑導(dǎo)致多巴胺激動(dòng)劑代謝產(chǎn)物量的減少，尤其對(duì)麥角相關(guān)的多巴胺激動(dòng)劑而言。又另一方面，與施用含有相同量活性劑的口服制劑相比，施用胃腸外制劑導(dǎo)致代謝產(chǎn)物的產(chǎn)量下降，所述代謝產(chǎn)物被認(rèn)為具有中和母體化合物活性的生物活性。本申請(qǐng)的發(fā)明人也驚奇地發(fā)現(xiàn)，代謝性疾病治療中使用的多巴胺激動(dòng)劑，當(dāng)如本文所述以合適劑量和每天預(yù)定的時(shí)間使用時(shí)，其在活性代謝產(chǎn)物的水平降低時(shí)更有效。這樣，相對(duì)于摩爾循環(huán)濃度相等的口服藥物劑型，胃腸外藥物劑型具有比較而言更好的治療效果，其在某種程度上是由于活性代謝產(chǎn)物相對(duì)水平的減少。因此，產(chǎn)生與多巴胺激動(dòng)劑口服制劑相等tmax水平的多巴胺激動(dòng)劑胃腸外藥物劑型能夠增加循環(huán)中多巴胺激動(dòng)劑母體/代謝產(chǎn)物的相對(duì)比例，這樣，相對(duì)于相等tmax水平的口服施用的多巴胺激動(dòng)劑，增進(jìn)了多巴胺激動(dòng)劑治療代謝性疾病的效果。例如，通過(guò)口服藥物劑型施用的治療代謝性疾病的多巴胺激動(dòng)劑的治療有效量為每天1mg，并在循環(huán)中產(chǎn)生100μg的激動(dòng)劑和900μg的代謝產(chǎn)物(由于首過(guò)代謝)。相比之下，施用120μg多巴胺激動(dòng)劑，胃腸外藥物劑型即可以在循環(huán)中獲得相同“有效”劑量的多巴胺激動(dòng)劑，這是由于只有較少或不存在藥物首過(guò)代謝，并且隨時(shí)間推移只有約20μg的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生。從而，藥物/代謝產(chǎn)物的比例對(duì)于口服施用是100/900，對(duì)于胃腸外制劑是100/20。這樣，代謝產(chǎn)物對(duì)母體化合物代謝活性的中和效應(yīng)被降低，尤其如本文所述進(jìn)行施用的情況下。另一方面，本文中公開的藥物劑型是穩(wěn)定的，經(jīng)長(zhǎng)期保存仍適于施用。本文公開的藥物劑型中不可逆的塊結(jié)被消除或減少，即使保存數(shù)月。包含在本文公開的藥物劑型中的活性多巴胺激動(dòng)劑包括，例如但不限于，非麥角和麥角相關(guān)的衍生物?；钚远喟桶芳?dòng)劑包括d1多巴胺激動(dòng)劑和/或d2多巴胺激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方式中，d1多巴胺激動(dòng)劑施用于需要治療的個(gè)體。在其它的實(shí)施方式中，d2多巴胺激動(dòng)劑施用于需要治療的個(gè)體。在本發(fā)明又另外的實(shí)施方式中，d1多巴胺激動(dòng)劑聯(lián)合d2多巴胺激動(dòng)劑施用于需要治療的個(gè)體。包含在本文公開的藥物劑型中的活性外周作用劑包括，但不限于，抗高血壓劑、抗炎劑、抗凝劑、抗高膽固醇血?jiǎng)?、抗高甘油三酯劑?或抗高血糖劑。在某些實(shí)施方式中，活性外周作用劑是hmgcoa還原酶抑制劑。本文公開的藥物制劑可以包含、含有或基本由以下成分組成：?jiǎn)为?dú)的d1多巴胺激動(dòng)劑或聯(lián)合d2多巴胺激動(dòng)劑，進(jìn)一步任選聯(lián)合一種或多種活性外周作用劑。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合”治療或施用或“共同”治療或施用意思是個(gè)體接受至少第一劑量的第一活性劑和第二劑量的第二活性劑。多種活性劑可以在單一制劑或藥物劑型中或在分開的藥物劑型中施用。在分開的藥物劑型中施用的藥劑可以在相同時(shí)間或不同時(shí)間施用。例如，d1激動(dòng)劑和d2激動(dòng)劑可以同時(shí)施用(在同一藥物劑型中或在兩種或多種分開的藥物劑型中)或序貫地在不同時(shí)間和在不同的藥物劑型中施用。單獨(dú)胃腸外施用時(shí)(不聯(lián)合d2激動(dòng)劑)，d1激動(dòng)劑對(duì)于人和脊椎動(dòng)物的治療有效量通常在約1.0μg/kg/天到約10.0mg/kg/天的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)，d1激動(dòng)劑對(duì)于人和脊椎動(dòng)物的治療有效量通常在約1.0μg/kg/天到約7.0mg/kg/天的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)，d1激動(dòng)劑對(duì)于人和脊椎動(dòng)物的治療有效量通常在約1.0μg/kg/天到約5.0mg/kg/天的范圍內(nèi)。最優(yōu)選地，當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)，d1激動(dòng)劑對(duì)于人和脊椎動(dòng)物的治療有效量通常在約2.0μg/kg/天到約3.0mg/kg/天的范圍內(nèi)。單獨(dú)胃腸外施用時(shí)(不聯(lián)合d1激動(dòng)劑)，d2激動(dòng)劑對(duì)于人和脊椎動(dòng)物的治療有效量通常在約0.5μg/kg/天到約300μg/kg/天的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)，d2激動(dòng)劑對(duì)于人和脊椎動(dòng)物的治療有效量通常在0.5μg/kg/天到約250μg/kg/天的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)，d2激動(dòng)劑對(duì)于人和脊椎動(dòng)物的治療有效量通常在0.5μg/kg/天到約200μg/kg/天的范圍內(nèi)。最優(yōu)選地，當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)，d2激動(dòng)劑對(duì)于人和脊椎動(dòng)物的治療有效量通常在1.0μg/kg/天到約150μg/kg/天的范圍內(nèi)。當(dāng)對(duì)于人和脊椎動(dòng)物治療有效量的d1和d2激動(dòng)劑共同經(jīng)胃腸外施用時(shí)，可以使用各減少約15％的d1和d2激動(dòng)劑。優(yōu)選地，當(dāng)對(duì)于人和脊椎動(dòng)物治療有效量的d1和d2激動(dòng)劑共同經(jīng)胃腸外施用時(shí)，使用各減少約17％的d1和d2激動(dòng)劑。更優(yōu)選地，當(dāng)對(duì)于人和脊椎動(dòng)物治療有效量的d1和d2激動(dòng)劑共同經(jīng)胃腸外施用時(shí)，使用各減少約20％的d1和d2激動(dòng)劑。最優(yōu)選地，當(dāng)對(duì)于人和脊椎動(dòng)物治療有效量的d1和d2激動(dòng)劑共同經(jīng)胃腸外施用時(shí)，使用各減少至少約25％的d1和d2激動(dòng)劑。非膠體形式的多巴胺激動(dòng)劑通常形成約5到175μm范圍的粒度(d90)。優(yōu)選地，非膠體形式的多巴胺激動(dòng)劑形成約5到150μm范圍的粒度。更優(yōu)選地，非膠體形式的多巴胺激動(dòng)劑通常形成約5到125μm范圍的粒度。最優(yōu)選地，非膠體形式的多巴胺激動(dòng)劑可以形成約10到100μm的粒度。膠體形式的多巴胺激動(dòng)劑通常形成約0.1到5.0μm范圍的粒度。優(yōu)選地，膠體形式的多巴胺激動(dòng)劑通常形成約0.1到3.0μm范圍的粒度。更優(yōu)選地，膠體形式的多巴胺激動(dòng)劑通常形成約0.1到2.0μm范圍的粒度。最優(yōu)選地，膠體形式的多巴胺激動(dòng)劑通常形成約0.1到1.0μm范圍的粒度。d1多巴胺激動(dòng)劑激活或強(qiáng)化d1多巴胺受體或d1-樣受體，例如d1和d5多巴胺受體。d1激動(dòng)劑也是超過(guò)d2受體的d1受體選擇性激動(dòng)劑(即，所述化合物對(duì)d1受體，具有比對(duì)d2受體更低的ki或ec50)。在一種實(shí)施方式中，d1激動(dòng)劑是弱激動(dòng)劑(例如，ki或ec50大于1μm或1mm)或部分激動(dòng)劑(結(jié)合親和力小于內(nèi)源性多巴胺對(duì)d2位點(diǎn)的結(jié)合親和力)或非d2激動(dòng)劑(例如，ki或ec50大于10mm)。能夠激活或強(qiáng)化d1多巴胺受體的d1多巴胺激動(dòng)劑是本領(lǐng)域公知的。d1激動(dòng)劑的例子包括，但不限于，多巴胺、阿撲嗎啡、skf38393、dihydrexidine、skf75670、skf82957、skf81297、skf82958、skf82598、a77636、a68930和skf82526(非諾多泮)，和外消旋反10,11-二羥基5,6,6a,7,8,12b-六氫和相關(guān)苯并氮雜類似物，和本文引用的參考文獻(xiàn)中公開的那些d1激動(dòng)劑。優(yōu)選的d1多巴胺激動(dòng)劑是skf38393或阿撲嗎啡。參見(jiàn)例如，美國(guó)專利no.6，855,707，其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。d2多巴胺激動(dòng)劑激活或強(qiáng)化d2多巴胺受體(例如，d2、d2短受體或d2長(zhǎng)受體、d4和d4多巴胺受體)。在一種實(shí)施方式中，d2激動(dòng)劑是超過(guò)d1受體的d2受體選擇性激動(dòng)劑。在另外的實(shí)施方式中，d2激動(dòng)劑是弱的d1激動(dòng)劑或是非d1激動(dòng)劑。d2多巴胺激動(dòng)劑的例子是本領(lǐng)域公知的。麥角相關(guān)的d2激動(dòng)劑包括，例如，但不限于，2-溴-α-麥角隱亭(溴隱亭)、特麥角脲、二氫麥角毒(海得琴)、麥角毒(erfotoxine)、6-甲基8β-芐氧羰基-氨乙基-10-α-麥角靈、8-?；被溄庆`、6-甲基-8-α(n-酰基)氨基-9-麥角靈、利舒脲、二氫-α-麥角隱亭、二氫-α-麥角毒堿、6-甲基-8-α-(n-苯基-乙酰)氨基-9-麥角靈、麥角考寧、9,10-二氫麥角考寧、任何d-2-鹵代-6-烷基-8-取代的麥角靈、和d-2-溴-6-甲基-8-氰基甲基麥角靈。其中幾乎沒(méi)有或沒(méi)有5-羥色胺5ht2b受體激動(dòng)劑活性的溴隱亭或利舒脲或麥角相關(guān)的化合物是最優(yōu)選的。非麥角相關(guān)的多巴胺d2激動(dòng)劑的例子包括，但不限于，羅匹尼羅、吡貝地爾、阿撲嗎啡、喹洛雷和他利克索。外周作用劑的例子有，但不限于，顯示抗高血壓、抗炎、抗高膽固醇血、抗高甘油三酯和/或抗高血糖作用的物質(zhì)?？垢哐獕簞┌ǎ?，但不限于，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ace)抑制劑、血管緊張素ii受體阻滯劑(arbs)、鈣通道阻滯劑、β-阻滯劑、α-阻滯劑和利尿藥?？垢哐獕簞┑睦影?、例如、但不限于、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米、氯噻酮、依匹噻嗪、氫氯噻嗪、氯噻嗪、芐氟噻嗪、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑啉、布新洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、可樂(lè)定、甲基多巴、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、地爾硫卓、維拉帕米、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、川多普利、苯那普利(benzapril)、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦、螺內(nèi)酯、硝普鈉、胍那芐、胍乙啶、和利血平?？垢吣懝檀佳?jiǎng)┌ǎ?，但不限于，hmgcoa還原酶抑制劑(他汀類)和阻斷膽固醇吸收的藥劑?？垢吣懝檀佳?jiǎng)┑睦影ǎ?，但不限于，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他丁、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、斯伐他汀、考?lái)烯胺、谷甾醇、依折麥布、吉非貝齊、氯貝丁酯、煙酸、考來(lái)替泊和考來(lái)維侖。優(yōu)選的他汀類藥劑是阿托伐他汀，西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和斯伐他汀。抗高甘油三酯劑包括，例如，但不限于，貝特類?？垢吒视腿ニ巹┑睦影ǎ?，但不限于，吉非羅齊(gembfibrozil)、氯貝丁酯、苯扎貝特、和核桃油。抗高血糖劑包括，例如，但不限于，雙胍類、胰島素促分泌劑和胰島素增敏劑?？垢哐莿┑睦影ǎ?，但不限于，胰島素、基于磺酰脲的藥物、二甲雙胍、瑞格列奈、那格列奈、葡糖苷酶抑制劑、噻唑啉二酮類、glp-1類似物和dppiv抑制劑。藥物劑型可以包括一種多巴胺激動(dòng)劑或多種多巴胺激動(dòng)劑，其被配制為實(shí)現(xiàn)藥物快速或緩慢釋放入血流的制劑。藥物劑型是固體或自由流動(dòng)體。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“固體”指的是在室溫時(shí)呈固體或半固體的物質(zhì)。因此，如本文使用，“固體的”物質(zhì)可以在，例如，體溫時(shí)變成液體。在某些實(shí)施方式中，藥物劑型可以配制為具有活性成分的雙相釋放，例如，快速釋放(a/k/a即時(shí)釋放)相和緩慢釋放(a/k/a延遲釋放)相。活性劑的快速和緩慢釋放可以通過(guò)分隔具有不同組成的成分而在物理上分開，其中各成分具有快速或緩慢溶出的特點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，快速和緩慢釋放相在單個(gè)、組合的藥物劑型中實(shí)現(xiàn)，其可以包含，例如，以快速溶出為特點(diǎn)的外層和以緩慢溶出為特點(diǎn)的內(nèi)層。在其它的實(shí)施方式中，藥物劑型可以包含以快速溶出為特點(diǎn)的溶解的多巴胺激動(dòng)劑和以較緩慢溶出為特點(diǎn)的多巴胺激動(dòng)劑膠體懸浮液。在膠體懸浮液中包括具有約0.02到約5.0μm小粒度的多巴胺激動(dòng)劑促進(jìn)快速溶出和吸收。但是，膠體懸浮液中具有約0.02到約5.0μm小粒度的多巴胺激動(dòng)劑的快速溶出和吸收比已經(jīng)在溶解狀態(tài)的多巴胺激動(dòng)劑慢。優(yōu)選地，小粒度多巴胺激動(dòng)劑為約0.1到約3.0μm。更優(yōu)選地，小粒度多巴胺激動(dòng)劑為約0.1到約2.0μm。最優(yōu)選地，小粒度多巴胺激動(dòng)劑為約0.1到約1.0μm。包括具有大于約5.0μm的較大粒度(d90)的多巴胺激動(dòng)劑促進(jìn)較緩慢的溶出和吸收。優(yōu)選地，包括具有大于約5-150μm的較大粒度(d90)的多巴胺激動(dòng)劑促進(jìn)較緩慢的溶出和吸收。更優(yōu)選地，包括具有大于約5-125μm的較大粒度(d90)的多巴胺激動(dòng)劑促進(jìn)較緩慢的溶出和吸收。最優(yōu)選地，包括具有大于約10-100μm的較大粒度(d90)的多巴胺激動(dòng)劑促進(jìn)較緩慢的溶出和吸收。在某些實(shí)施方式中，小尺寸和大尺寸的多巴胺激動(dòng)劑粒子以大約50/50的比例存在于制劑中。更優(yōu)選地，小尺寸和大尺寸的多巴胺激動(dòng)劑粒子以大約60/40的比例存在。最優(yōu)選地，小尺寸和大尺寸的多巴胺激動(dòng)劑以大約70/30的比例存在。在某些實(shí)施方式中，片劑中或其它固體藥物劑型中的小粒度成分為1.0μm，大粒度為1到100μm。如果哺乳動(dòng)物個(gè)體(尤其是人)有異常高的白天催乳素水平(高于相同物種和性別的個(gè)體的任意正常白天水平至少1個(gè)平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差(sem))，則可以在24小時(shí)的周期內(nèi)在預(yù)設(shè)的時(shí)間給所述個(gè)體施用催乳素抑制劑(例如溴隱亭)。所述施用和其定時(shí)被設(shè)計(jì)為降低個(gè)體異常高的白天催乳素水平。但是，如果所述個(gè)體有異常低的夜間催乳素水平，則可能需要在24小時(shí)周期內(nèi)在不同的預(yù)設(shè)時(shí)間施用催乳素刺激劑，以增加其夜間催乳素水平，優(yōu)選增至不低于相同性別大概正常的夜間催乳素水平?？赡苄枰诓煌瑫r(shí)間給同一個(gè)體施用催乳素抑制劑和催乳素刺激劑，從而引起白天催乳素水平的降低和夜間催乳素水平的增加。藥物制劑可以進(jìn)一步包括，不限于，下述的一種或多種：賦形劑，非水溶劑，藥學(xué)上可接受的懸浮介質(zhì)，載體或稀釋劑，表面活性化合物，調(diào)節(jié)重量摩爾滲透壓濃度的調(diào)節(jié)劑，生物粘附劑，聚合物，滲透劑，穩(wěn)定劑，減少無(wú)水粘膜組織刺激的試劑，填充劑，粘合劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑，芳香劑和甜味劑，凝膠劑，惰性氣體，抗氧化劑，防腐劑，濕潤(rùn)劑，表面活性劑，釋放控制劑，染料，粘合劑，懸浮劑和分散劑，著色劑，成膜劑，增塑劑或上述兩種或多種的任意組合。藥物制劑中使用的賦形劑根據(jù)胃腸外藥物制劑的類型而變化。對(duì)于藥物劑型合適的賦形劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，并且根據(jù)活性劑、施用形式和希望的活性劑釋放模式而變化。制劑中使用的合適賦形劑的非限定性例子在下文中提供。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的賦形劑”用來(lái)表示惰性的任何物質(zhì)，即，其本身實(shí)質(zhì)上沒(méi)有治療和/或預(yù)防作用。加入這樣的賦形劑的目的是使獲得具有可接受的技術(shù)性質(zhì)的藥物組合物成為可能。非水溶劑的例子包括，但不限于，丙二醇，甘油，短鏈取代的或非取代的醇類，例如乙醇、異丙醇或丙醇。在某一實(shí)施方式中，非水溶劑可以包括，但不限于，單獨(dú)或組合的各種二元醇和/或醇類，使得治療劑量包含例如0.02到0.5ml的無(wú)毒性溶劑體積。藥學(xué)上可接受的懸浮介質(zhì)或基質(zhì)的例子包括，但不限于，合成的、半合成的或天然油，其優(yōu)選使用的是羧酸部分中鏈長(zhǎng)從c8到c10的中鏈長(zhǎng)甘油三酯，大豆油，芝麻油，花生油，橄欖油，椰子油，蓖麻油，葵花油，紅花油或相應(yīng)的氫化油或至少兩種上述油的混合物，膨潤(rùn)土，乙氧基化異硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素或其衍生物，植物膠，各種大小的聚乙二醇，偏氫氧化鋁，瓊脂-瓊脂和黃蓍膠，明膠或兩種或多種這些物質(zhì)的混合物，以及類似物。藥學(xué)可接受的分散劑和懸浮劑的例子包括，但不限于，合成的和天然的樹膠，例如植物膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和明膠。合適的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的例子包括，但不限于：乙醇，水，甘油，丙二醇，丙三醇，二甘醇單乙醚，維生素a和e油，礦物油，ppg2肉豆蔻基丙酸酯，碳酸鎂，磷酸鉀，二氧化硅，植物油例如蓖麻油和其衍生物，植物膠，明膠，動(dòng)物油，丙酮縮甘油，碳酸鈣，磷酸氫鈣，三價(jià)磷酸鈣，硫酸鈣，微晶纖維素，粉狀纖維素，右旋糖苷類，糊精，右旋糖，果糖，白陶土，乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，預(yù)膠化淀粉，蔗糖，糖等。表面活性化合物的例子包括，但不限于，聚亞烷基二醇例如聚乙二醇、聚丙二醇或環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，磷脂，飽和或不飽和脂肪醇或脂肪酸的醚類或與聚亞烷基二醇例如聚乙二醇或聚丙二醇的酯，多山梨醇酯例如飽和或不飽和脂肪酸(尤其優(yōu)選油酸，月桂酸，棕櫚酸或硬脂酸)的單-、雙-或三酯，和山梨醇和/或其酐，其每種可以具有20mol環(huán)氧乙烷單位/摩爾山梨醇或酐，優(yōu)選具有20個(gè)環(huán)氧乙烷單位的聚乙氧基脫水山梨醇單月桂酸酯，具有4個(gè)環(huán)氧乙烷單位的聚乙氧基失水山梨醇單月桂酸酯，具有20個(gè)環(huán)氧乙烷單位的聚乙氧基脫水山梨醇單棕櫚酸酯，具有20個(gè)環(huán)氧乙烷單位的聚乙氧基脫水山梨醇單硬脂酸酯，具有4個(gè)環(huán)氧乙烷單位的聚乙氧基脫水山梨醇單硬脂酸酯，具有20個(gè)環(huán)氧乙烷單位的聚氧乙基脫水山梨醇三硬脂酸酯，具有20個(gè)環(huán)氧乙烷單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單油酸酯，具有5個(gè)環(huán)氧乙烷單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單油酸酯或具有20個(gè)環(huán)氧乙烷單位的聚乙氧基脫水山梨醇三油酸酯，或至少兩種上述表面活性化合物的混合物。調(diào)整重量摩爾滲透壓濃度的調(diào)節(jié)劑的例子包括，但不限于，水溶的、生理上可耐受的化合物，例如無(wú)機(jī)鹽，如，堿金屬鹽，優(yōu)選氯化鈉，糖，例如，蔗糖或右旋糖，糖醇，例如，甘露醇或聚亞烷基二醇，例如聚乙二醇，優(yōu)選分子量從1,000到8,000g/mol。也可以使用不同類型調(diào)節(jié)劑的至少兩種代表或一種類型調(diào)節(jié)劑的至少兩種代表的混合物調(diào)整重量摩爾滲透壓濃度。生物粘附劑包括在，例如，粘合片劑、溶液、膠體懸浮液、凝膠、軟膏、貼劑、薄膜劑、糊劑和錠劑中。生物粘附劑聚合物的例子包括，但不限于，mp814，科利當(dāng)(kollidon)，殼聚糖，纖維素衍生物，carbopol934p，carbopol974p，1voveouaa-1，聚羧乙烯樹脂，卡波姆，黃原膠，聚卡波非，和與惰性稀釋液以及活性成分聯(lián)合的聚氧乙烯，和離子多糖。不同分子量和不同取代程度的幾種合成和半合成生物粘附劑聚合物包括，但不限于，羥乙基纖維素，聚乙烯醇，聚丙烯酸，羧甲纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和其它。這些生物粘附制劑的粘膜粘附是基于生物粘附制劑水合水膠體鏈和口腔粘膜的糖蛋白鏈的互相滲透。合適的成膜劑的例子包括，但不限于，羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚甲基丙烯酸酯。合適的增塑劑的例子包括，但不限于，不同分子量(例如，200-8000da)的聚乙二醇，植物膠，和丙二醇以及檸檬酸三乙酯。滲透劑的例子包括，但不限于，膽汁鹽，脂肪酸，脂肪酸衍生物，脂肪酸酯，例如，聚乙二醇的月桂酸酯、肉豆蔻酸酯和硬脂酸酯單酯，烯胺衍生物和α-酮醛；膽酸鈉；甘膽酸鈉；脫氧膽酸鈉；十二烷基硫酸鈉；水楊酸鈉；乙二胺四乙酸鈉(edta)；抑肽酶；氮酮(azone)；5-甲氧基水楊酸鈉；1-油基氮雜環(huán)庚-2-酮；和/或具有對(duì)水溶劑的高親和力的二氧化硅，例如，以商標(biāo)更廣為人知的沉淀二氧化硅，麥芽糊精，β-環(huán)糊精，表面活性劑，螯合劑，環(huán)糊精，殼聚糖，和低級(jí)醇。穩(wěn)定劑的例子包括，但不限于，檸檬酸，抗壞血酸，油酸，辛酸，癸酸，聚乙烯吡咯烷酮，蠟類，嵌段共聚物，泊洛沙姆，泊洛沙姆188和407，泊洛沙胺(poloxamine)，泊洛沙胺908，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，明膠，多糖，透明質(zhì)酸，殼聚糖，殼聚糖衍生物，聚丙烯酸，聚丙烯酸衍生物，聚卡波非，纖維素衍生物，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，糖酯，蔗糖單硬脂酸酯，單檸檬酸鈉，脂肪酸，脂肪醇，醇，長(zhǎng)鏈脂肪酸酯，長(zhǎng)鏈醚類，脂肪酸的親水衍生物，聚乙烯醇醚，聚乙烯醇，烴類，疏水聚合物，吸濕聚合物，和其組合。無(wú)水粘膜組織刺激減少劑的例子包括，但不限于，植物油類，例如但不限于橄欖油、玉米油或礦物油。填充劑的例子包括，但不限于微纖維素，例如，prosolv；pharmaburst；cab-o-sil；和糖類，例如，甘露醇、乳糖、木糖醇和其混合物。合適的粘合劑的例子包括，但不限于，單獨(dú)或者聯(lián)合的粘合劑，例如蔗糖，明膠，葡萄糖，淀粉，纖維素材料，聚乙二醇類，聚維酮，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，海藻酸鈉，瓊脂，海藻酸，和海藻酸鹽，角叉菜膠鈣，硅酸鎂鋁，聚乙二醇，瓜爾膠，多糖酸，膨潤(rùn)土，聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)，羥甲基聚乙烯吡咯烷酮，聚甲基丙烯酸酯(例如eudragit)，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素(hpmc)，羥丙基纖維素(kluceltm)，乙基纖維素(ethoceltm)，羥丙基甲基纖維素，預(yù)膠化淀粉(例如nationaltm1511和淀粉1500)，蔗糖，乳糖，淀粉糊，聚維酮聚乙二醇，普魯蘭和玉米糖漿，蠟，和天然以及合成的樹膠，例如阿拉伯膠，黃蓍膠，植物膠，蓖麻油，微晶纖維素，糊精，液體葡萄糖，瓜爾膠，果膠，peg，聚維酮，預(yù)膠化淀粉等。合適的崩解劑的例子包括，但不限于，淀粉例如玉米淀粉和稻米淀粉，交聯(lián)n-乙烯基-2-吡咯烷酮(clpvp)，海藻酸或海藻酸鹽，微晶纖維素，羥丙基纖維素和其它的纖維素衍生物，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，波拉克林鉀，淀粉，預(yù)膠化的淀粉，羧甲基淀粉(例如和(淀粉羥乙酸鈉和羧甲基淀粉鈉))，淀粉羥乙酸鈉，和甲醛酪蛋白。泡騰崩解劑包括但不限于，例如，淀粉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉與檸檬酸或酒石酸的聯(lián)合。崩解劑作為顆粒內(nèi)崩解劑或顆粒外崩解劑存在。合適的潤(rùn)滑劑的例子包括，不限于，油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酰富馬酸鈉，硬脂酸，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，醋酸鈉，氯化鈉，硬脂酸鈣，或其它金屬硬脂酸鹽，滑石，蠟類和甘油酯，輕礦物油，peg，甘油二十二烷酸酯，硅膠，氫化植物油，玉米淀粉，硬脂酰富馬酸鈉，聚乙二醇類，烷基硫酸酯，苯甲酸鈉，和醋酸鈉。合適的調(diào)味劑的例子包括，但不限于，薄荷醇，薄荷，香草，水果香味劑和甜味劑，例如，阿司帕坦或糖精鈉。膠凝劑的例子包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，植物膠和類似物。合適的惰性氣體的例子包括，但不限于，氮，氦等。其它的添加劑的例子包括，但不限于，山梨醇，滑石，和硬脂酸。合適的抗氧化劑的例子包括，但不限于檸檬酸，抗壞血酸，抗壞血酸基棕櫚酸酯，丁基化羥基茴香醚，丁基化羥基甲苯(bht)，單硫代甘油，焦亞硫酸鉀，棓酸丙酯，生育酚賦形劑。合適的濕潤(rùn)劑的例子包括，但不限于聚山梨酯，十二烷基硫酸鈉，脫水山梨醇單月桂酸酯，脫水山梨醇單油酸酯，脫水山梨醇單棕櫚酸酯，脫水山梨醇單硬脂酸酯。合適的釋放控制劑的例子包括，但不限于羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素。表面活性劑的例子包括，但不限于，陰離子和非離子表面活性劑，例如，十二烷基硫酸鈉，泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物)，天然或合成的卵磷脂以及脫水山梨糖醇和脂肪酸的酯，例如(可從sigma-aldrichco.，st.louis，mo商業(yè)獲得),聚氧乙烯脫水山梨糖醇和脂肪酸的酯，例如，聚山梨醇酯類或(可從spectrumchemical，gardenaca商業(yè)獲得)，聚氧乙烯硬脂酸酯，例如，(可從uniqema，newcastle，de商業(yè)獲得)，聚乙氧基化脂肪酸，例如，聚乙二醇的脂肪酸單酯或雙酯，或其混合物，例如，聚乙二醇與月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的單酯或雙酯，并且聚乙二醇選自peg4、peg5、peg6、peg7、peg8、peg9、peg10、peg12、peg15、peg20、peg25、peg30、peg32、peg40、peg45、peg50、peg55、peg100、peg200、peg400、peg600、peg800、peg1000、peg2000、peg3000、peg4000、peg5000、peg6000、peg7000、peg8000、peg9000、peg1000、peg10,000、peg15,000、peg20,000、peg35,000，聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即，與上面提到的酯類似，但形式是各脂肪酸的甘油酯的酯；與例如植物油類如氫化蓖麻油、杏仁油、棕櫚仁油、蓖麻油、甜杏仁油、橄欖油、花生油、氫化棕櫚仁油和類似物形成的甘油、丙二醇、乙二醇、peg或山梨醇酯，聚甘油脂肪酸，例如，聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、聚甘油亞油酸酯，丙二醇脂肪酸酯例如，丙二醇單月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯和類似物，甘油單酯和甘油二酯，如，甘油單油酸酯，甘油二油酸酯，甘油單油酸酯和/或甘油二油酸酯，甘油辛酸酯，甘油癸酸酯等；甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯(peg-山梨醇酐脂肪酸酯)例如，上述各種分子量的peg的酯和各種tween(r)系列(來(lái)自iciamerica，inc)；聚乙二醇烷基醚，例如，聚乙二醇油基醚，和聚乙二醇十二烷基醚；糖酯類，如，單棕櫚酸蔗糖酯和單月桂酸蔗糖酯；聚乙二醇烷基酚類，如，triton(r)x或n系列(unioncarbidechemicals&plasticstechnologycorporation)；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如，來(lái)自basfaktiengesellschaft的pluronic(r)系列，來(lái)自iciamerica,inc,emkalyx的synperonic(r)系列，來(lái)自basfaktiengesellschaft，supronic的lutrol(r)等。當(dāng)用于該目的時(shí)，作為表面活性劑的化合物的量被調(diào)整以調(diào)節(jié)多巴胺激動(dòng)劑的溶解度、通透性和生物利用度。優(yōu)選表面活性劑和多巴胺激動(dòng)劑以質(zhì)量為基礎(chǔ)的比例是從約0.001:1到約1:1，更優(yōu)選是從約0.005:1到0.6:1，最優(yōu)選是從約0.01:1到約0.25:1。合適的潤(rùn)滑劑和/或助流劑的例子包括，但不限于，或者單獨(dú)或者聯(lián)合的這樣的潤(rùn)滑劑和/或助流劑，諸如甘油二十二烷酸酯(compritoltm888)；硬脂酸金屬鹽(例如，硬脂酸鈣，硬脂酸鈉或其它長(zhǎng)鏈脂肪酸鹽)；硬脂酸；氫化植物油(例如，sterotextm)；滑石，蠟類，stearowettm，硼酸；苯甲酸鈉和醋酸鈉；氯化鈉；dl-亮氨酸；聚乙二醇(例如，carbowaxtm4000和carbowaxtm6000)；油酸鈉；苯甲酸鈉；醋酸鈉；十二烷基硫酸鈉；硬脂酰富馬酸鈉(pruvtm)；和十二烷基硫酸鎂。合適的抗粘劑或助流劑的其它例子包括，但不限于，或者單獨(dú)或者聯(lián)合的這樣的抗粘劑，諸如滑石，玉米淀粉，dl-亮氨酸，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸金屬鹽。防腐劑的合適例子包括，但不限于，檸檬酸，維生素c，維生素e，1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇，苯乙基醇，山梨酸，苯甲醇，烷基部分的鏈長(zhǎng)為c8到c18的烷基芐基二甲基氯化銨，間甲酚或烷基-4-羥基苯甲酸酯。本文中定義的術(shù)語(yǔ)“胃腸外藥物劑型”意思是導(dǎo)致大量藥物經(jīng)胃腸道的胃和/或腸粘膜以外的途徑吸收的藥物劑型。胃腸外施用的途徑包括，但不限于，頰的，舌下的，皮下的，鼻的，口的，耳的，眼的，直腸的，陰道的，或上呼吸道粘膜，或通過(guò)皮膚或肺。從而，所述藥物制劑包括，但不限于，注射劑，口腔的、耳的、眼睛的或鼻的噴霧劑或滴劑，舌下的和/或頰的噴霧劑，滴劑，片劑，溶液，膠體懸浮液，和/或軟膏，硬膠囊劑和軟膠囊劑，片劑，包衣片劑，或囊劑，錠劑，膜劑，咀嚼膠，咀嚼片劑，液體含漱劑，皮膚貼劑，軟膏劑，洗劑或乳膏劑，呼吸道吸入劑，氣溶膠，或直腸或陰道栓劑。所述藥物劑型可以通過(guò)注射施用。注射可以是，例如，皮下的、真皮內(nèi)的和/或腹膜內(nèi)的。為了避免細(xì)胞和組織傷害的進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明基于溶液或溶劑的藥物劑型的ph值優(yōu)選在從ph3到ph9的范圍內(nèi)。提供下述藥物劑型作為非限制性例子。鼻施用的藥物劑型包括鼻噴霧劑和/或滴劑和/或使用鼻軟膏劑。舌下或頰施用的藥物劑型包括口腔噴霧劑，滴劑，溶液，膠體懸浮劑，片劑，軟膏劑，錠劑，膜劑，咀嚼膠，咀嚼片劑和/或液體含漱劑。耳或眼施用的藥物劑型包括噴霧劑，滴劑，軟膏劑，洗劑和/或乳膏劑。直腸施用的藥物劑型包括栓劑，噴霧劑，滴劑，軟膏劑，洗劑和/或乳膏劑。陰道施用的藥物劑型包括栓劑，噴霧劑，滴劑，軟膏劑，洗劑和/或乳膏劑。上呼吸道粘膜或肺使用的藥物劑型包括呼吸道吸入劑，例如，霧化劑。經(jīng)皮施用的藥物劑型包括皮膚貼劑，皮膚噴劑，滴劑，軟膏劑，洗劑和/或乳膏劑。固體的胃腸外藥物制劑優(yōu)選包括多巴胺激動(dòng)劑(優(yōu)選麥角醇衍生物，最優(yōu)選溴隱亭)、非丙烯酸類型的粘膜粘著劑(例如，pvp，和非)和提高穩(wěn)定性和加速多巴胺激動(dòng)劑釋放的檸檬酸。沒(méi)有檸檬酸時(shí)，api在基于丙烯酸的溶液中是不穩(wěn)定的(50％的藥物在90分鐘后分解)。檸檬酸增強(qiáng)了多巴胺激動(dòng)劑制劑的穩(wěn)定性。優(yōu)選的施用途徑是，皮下注射，經(jīng)頰、舌下、經(jīng)鼻和經(jīng)皮施用。更優(yōu)選的施用途徑是經(jīng)頰、舌下和經(jīng)鼻施用。特別優(yōu)選的藥物劑型包括皮下注射劑，舌下或頰藥物劑型，和皮膚貼劑。當(dāng)藥物制劑被注射或通過(guò)液體載體施用(例如舌下施用)時(shí)，其可以通過(guò)對(duì)一個(gè)注射器中的兩種不同溶液使用兩種不同的載體來(lái)施用。這樣的注射器可以有兩個(gè)管腔和口，它們分別針對(duì)于兩種溶液?？蛇x擇地，兩種不同的溶液可以混合到一個(gè)管腔內(nèi)。當(dāng)胃腸外施用是皮下施用時(shí)，注射的合適形式可以包括疏水的或親水的懸浮介質(zhì)。因此，本文公開的制劑的一個(gè)實(shí)施方式包含在疏水的藥學(xué)可接受的懸浮介質(zhì)中懸浮一種或多種活性成分的鹽。這種疏水的懸浮介質(zhì)可以優(yōu)選基于藥學(xué)可接受的合成的、半合成的或天然的油或至少兩種這些油的混合物。優(yōu)選以基于懸浮介質(zhì)的重量計(jì)為10％到90％的量提供所述懸浮介質(zhì)。通過(guò)生理上耐受的親水的懸浮介質(zhì)施用藥物劑型也是可能的，其中活性成分是作為d1激動(dòng)劑和/或非麥角相關(guān)的d2激動(dòng)劑的鹽。所述親水懸浮介質(zhì)優(yōu)選基于水。除了一種或多種調(diào)整重量摩爾滲透壓濃度的調(diào)節(jié)劑，所述藥物劑型可以進(jìn)一步包含一種或多種其它前述賦形劑的代表。為了最小化或完全消除細(xì)胞和組織傷害的風(fēng)險(xiǎn)，將重量摩爾滲透壓濃度，即，胃腸外施用的本發(fā)明的含水藥物制劑(假如施用的話)的張度，優(yōu)選調(diào)整到使其與生理重量摩爾滲透壓濃度等張或至少接近等張。因此，能夠胃腸外施用的本發(fā)明的藥物劑型的重量摩爾滲透壓濃度優(yōu)選調(diào)整到使其在從250到400mosm/kg的范圍，特別優(yōu)選在從260到320mosm/kg的范圍，非常特別優(yōu)選在從280到300mosm/kg的范圍內(nèi)。適當(dāng)情況下，也可以使用調(diào)節(jié)劑調(diào)整藥物劑型的不同性質(zhì)。例如，表面活性化合物也可以用于調(diào)整施用環(huán)境(例如舌下或頰區(qū)域)的重量摩爾滲透壓濃度。藥物劑型可進(jìn)一步包含一種或多種生理上耐受的表面活性化合物。胃腸外的藥物劑型通常以約0.01到0.75ml的體積施用。優(yōu)選地，胃腸外施用的體積從約0.01到約0.05ml，更優(yōu)選地，從約0.01到約0.3ml，更優(yōu)選地，從約0.01到約0.2ml。當(dāng)所述藥物劑型口腔服用時(shí)，藥物劑型優(yōu)選適于經(jīng)由口腔粘膜經(jīng)頰或舌下施用藥物。更優(yōu)選地，藥物劑型是適于經(jīng)由口腔粘膜施用藥物的舌下類型。通常，經(jīng)頰施用的藥物劑型被放置于齒齦和面頰之間的頰腔，在此其溶解于個(gè)體的唾液中，釋放藥物到非常接近于口腔粘膜毛細(xì)血管床的頰腔。舌下藥物劑型被放置于舌下，在此其溶解于唾液，在非常接近于口腔粘膜的毛細(xì)血管床處釋放藥物以透粘膜吸收。這些經(jīng)口藥物劑型中的藥物活性劑通過(guò)粘膜組織擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管床中的血液，并在血流中分布到身體的其它部位?；钚詣┕┙o到身體的速度尤其依賴于藥物劑型在口腔中溶解的速度。藥物劑型的物理性質(zhì)決定了與粘膜組織接觸的程度，從而決定藥物吸收的效率。當(dāng)胃腸外施用是由口腔施用實(shí)現(xiàn)時(shí)，通過(guò)在制劑中使用防止和/或減少將多巴胺激動(dòng)劑引入胃腸道的胃和/或腸粘膜的特定成分，例如，生物粘附劑、滲透劑和穩(wěn)定劑，經(jīng)由胃和/或腸粘膜的吸收可以基本上被防止。在某些實(shí)施方式中，經(jīng)口施用(舌下或頰)的胃腸外藥物劑型包含進(jìn)入口腔時(shí)快速和緩慢溶解的成分，在單一藥物劑型或施藥器中發(fā)揮兩種不同制劑的功能。固體經(jīng)口藥物劑型(包含快速和緩慢吸收成分)的特點(diǎn)在于其體外的溶出時(shí)間。固體經(jīng)口藥物劑型(包含快速和緩慢吸收成分)通常顯示約10秒到約100分鐘的溶出時(shí)間。優(yōu)選地，經(jīng)口藥物劑型顯示約10秒到約50分鐘的溶出時(shí)間。更優(yōu)選地，經(jīng)口藥物劑型顯示約10秒到約30分鐘的溶出時(shí)間，最優(yōu)選地，經(jīng)口藥物劑型顯示約10秒到約20分鐘的快速溶出時(shí)間。在某些實(shí)施方式中，經(jīng)口藥物劑型是膜劑，例如，頰膜劑?？刂颇┑牧W(xué)、生物粘附和溶脹特性以適于頰部施用。頰部施用的膜劑優(yōu)選是易彎曲的、彈性的、柔軟的但足夠堅(jiān)固以經(jīng)受來(lái)自例如展開和口腔活動(dòng)的處理壓力造成的破壞，并且也顯示良好的生物粘附性以便在口腔中保留理想的持續(xù)時(shí)間。最好避免或限制膜劑的溶脹，以預(yù)防不適。在某些實(shí)施方式中，經(jīng)口藥物劑型是舌下藥物劑型。制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特性由賦形劑控制。在某些實(shí)施方式中，固體藥物制劑包含至少一種多巴胺激動(dòng)劑(快速和緩慢吸收兩種)、填充劑(優(yōu)選甘露醇、乳糖、木糖醇和其混合物)或溶劑基質(zhì)、針對(duì)兩種大小的多巴胺激動(dòng)劑顆粒的粘合劑(例如，科利當(dāng)(kollidon))和崩解劑。粘合劑優(yōu)選以最小的量使用，以防止藥物劑型“快速”和“緩慢”溶出相之一的溶出速度不必要地降低。優(yōu)選的粘合劑溶于水。優(yōu)選的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基聚乙烯吡咯烷酮，也可以使用明膠。崩解劑的比例可以是顆粒劑的0.1到75％，優(yōu)選1到60％，更優(yōu)選1到40％。優(yōu)選最小比例的潤(rùn)滑劑，例如不超過(guò)1％，優(yōu)選約0.8％。為了使藥物劑型的疏水性降到最低，優(yōu)選單獨(dú)施用顆粒外潤(rùn)滑劑。片劑可以包括常規(guī)賦形劑，其存在量通常是總重量的約10％。其可以包括調(diào)味劑。調(diào)味劑使用時(shí)通常存在量不超過(guò)總片劑重量的約0.5到5％。甜味劑和其它賦形劑也可以包括著色劑、防腐劑和填充劑。優(yōu)選的填充劑選自糖類。考慮到其溶解度，特別地，不考慮乳糖的含水量，甘露醇、乳糖、木糖醇和其混合物是優(yōu)選的。甘露醇的存在量?jī)?yōu)選20到40％w/w，更優(yōu)選存在量為20到30％w/w。乳糖優(yōu)選的存在量為30到60％w/w。優(yōu)選的填充劑是無(wú)水的。在某些經(jīng)粘膜的實(shí)施方式中，特定顆粒大小的第一活性劑與第二藥劑混合或一起施用，所述第二藥劑例如是促進(jìn)活性劑透入組織、細(xì)胞或血流的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，活性劑與滲透增強(qiáng)劑一起提供。增進(jìn)活性劑吸收入細(xì)胞的示例性藥劑包括脂肪酸、脂肪酸衍生物、脂質(zhì)或脂質(zhì)復(fù)合物或含有脂質(zhì)的物質(zhì)，例如，脂質(zhì)體。脂質(zhì)體是中空的球形運(yùn)載體，其含有以與構(gòu)成細(xì)胞膜的脂質(zhì)相似的方式排列的脂質(zhì)。其可以具有用于捕獲水溶化合物的內(nèi)部含水空間，并且大小范圍從直徑0.05到幾個(gè)微米。例如，最初被設(shè)計(jì)為研究工具的脂質(zhì)體輸送載體，lipofectin，已經(jīng)被證明輸送完整分子到細(xì)胞。脂質(zhì)體提供了幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：它們是無(wú)毒的，在組合物中是可降解的；它們顯示了長(zhǎng)的循環(huán)半衰期；并且識(shí)別分子可以容易地粘附到其表面以靶向組織。脂質(zhì)聚集物可以由大分子形成，例如，使用單獨(dú)的陽(yáng)離子脂質(zhì)或包括其它脂質(zhì)和兩親物，例如，磷脂酰乙醇胺。包含陽(yáng)離子脂質(zhì)的脂質(zhì)體利于運(yùn)送帶陰性電荷的分子。其它可以使用的藥物輸送載體包括水凝膠、環(huán)糊精、生物可降解聚合物(外科植入物或納米膠囊)和生物粘附微球。藥劑也可以與持續(xù)釋放結(jié)構(gòu)(mechanism)一起供應(yīng)，所述持續(xù)釋放結(jié)構(gòu)可以包括，例如，聚合物微球和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的用來(lái)改變藥劑釋放速度的結(jié)構(gòu)。從而，活性劑可以與至少一種滲透劑或滲透增強(qiáng)劑一起供應(yīng)，和/或可選地，可以包含至少一種持續(xù)釋放結(jié)構(gòu)和/或至少一種生物粘附劑。滲透增強(qiáng)劑的例子包括，但不限于，脂肪酸，cavitron，thiomer，薄荷醇，和聚氧乙烯。當(dāng)所述藥物制劑是透皮貼劑時(shí)，多巴胺激動(dòng)劑可以微粉化或溶劑化并加入到皮膚輸送系統(tǒng)，例如，在藥學(xué)“貼劑”中常規(guī)使用以維持長(zhǎng)時(shí)間(數(shù)小時(shí))的持續(xù)藥物運(yùn)送的系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，包含一種或多種多巴胺激動(dòng)劑的凝膠組合物應(yīng)用于患有代謝性疾病或表現(xiàn)與其相關(guān)的主要表現(xiàn)的病人皮膚。經(jīng)口組合物可以作為洗液或軟膏以測(cè)定的量使用。這樣的組合物可以涂于，例如，背襯層以制備藥物劑型，所述藥物劑型提供合適粘附方式以將所述藥物劑型粘著于治療個(gè)體。例如，背襯層可以做成環(huán)繞應(yīng)用的凝膠多巴胺激動(dòng)劑組合物的邊界的形狀，并水平地延展。合適的粘結(jié)層可以施加于如此形成的外周環(huán)的下面，用于將該劑量單位粘著于治療個(gè)體的皮膚。皮膚貼劑可以是單層粘結(jié)藥物、多層粘結(jié)藥物、儲(chǔ)層或矩陣型貼劑。單層粘結(jié)藥物貼劑包含也含有一種或多種多巴胺激動(dòng)劑的粘結(jié)層。這種類型的貼劑中，粘結(jié)層不僅用于將各個(gè)層連同整個(gè)系統(tǒng)一起粘著于皮膚上，也負(fù)責(zé)多巴胺激動(dòng)劑的釋放機(jī)制。粘結(jié)層由臨時(shí)的里襯層和背襯層包圍。多層粘結(jié)藥物貼劑與單層系統(tǒng)的相似之處在于兩層粘結(jié)層也負(fù)責(zé)多巴胺激動(dòng)劑的釋放機(jī)制。然而多層系統(tǒng)的不同之處在于其增加了另外一個(gè)藥物粘結(jié)層，通常通過(guò)膜分開(但不是在所有情況下)。所述貼劑也可以具有臨時(shí)的里襯層和永久的背襯層。儲(chǔ)層貼劑與單層和多層系統(tǒng)的不同在于儲(chǔ)層透皮系統(tǒng)具有分離的包含多巴胺激動(dòng)劑的儲(chǔ)藥層，從而得到兩種不同的至皮膚的輸送速度。儲(chǔ)藥層是包含藥物溶液或懸浮液、由粘結(jié)層分開的液體隔層。所述貼劑可以具有背襯層。矩陣貼劑具有含有多巴胺激動(dòng)劑溶液或懸浮液的半固體基質(zhì)的儲(chǔ)藥層。該貼劑的粘結(jié)層包圍儲(chǔ)藥層，并且可以部分覆蓋儲(chǔ)藥層。透皮貼劑可以包含膠凝劑，優(yōu)選的是用選擇的一種或多種多巴胺激動(dòng)劑飽和或高度飽和的。選擇的膠凝劑是生物相容的，與多巴胺激動(dòng)劑相容，并允許多巴胺激動(dòng)劑透皮吸收。替代膠凝劑或除了膠凝劑之外，包括多巴胺激動(dòng)劑的均質(zhì)混合物也可以加入到能夠吸收多巴胺激動(dòng)劑的吸附材料中。合適的吸附材料可以選自脫脂棉，包括紡粘材料的生物相容的和適宜的合成纖維材料，以及其他本領(lǐng)域技術(shù)人員建議的吸附材料。添加膠凝劑或吸附材料后的最終的多巴胺激動(dòng)劑組合物具有用于透皮治療的合適粘度。當(dāng)藥物劑型是氣溶膠制劑時(shí)，其可以在一個(gè)容器中使用用于兩種不同溶液的兩種不同載體進(jìn)行施用。這樣的容器可以具有兩個(gè)管腔和口，分別針對(duì)于兩種溶液。另外，兩種不同的溶液可以混合到一個(gè)容器中。術(shù)語(yǔ)“代謝性疾病”包括與某一物種異常的全身葡萄糖、脂類和/或蛋白質(zhì)代謝相關(guān)的疾病和由此引起的病理結(jié)果。這些代謝性疾病可以與催乳素分泌的每日水平(和波動(dòng))的異常方式相關(guān)或不相關(guān)。這些代謝性疾病的“主要表現(xiàn)”包括，但不限于，ii型糖尿病，前驅(qū)糖尿病(空腹血糖異?；蛱悄土慨惓?，代謝綜合征或其標(biāo)志(主要表現(xiàn))(腰圍增加，空腹血糖升高，空腹血漿甘油三酯升高，空腹高密度脂蛋白水平降低，血壓增高)，胰島素抵抗，高胰島素血癥，心血管疾病(或其主要表現(xiàn)例如動(dòng)脈硬化，冠狀動(dòng)脈疾病，外周血管病或腦血管病)，充血性心力衰竭，肥胖癥，血漿去甲腎上腺素升高，心血管相關(guān)的炎性因子升高，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能紊亂的血漿因子升高，高脂蛋白血癥，動(dòng)脈硬化或動(dòng)脈粥樣硬化，攝食過(guò)度，高血糖癥，高脂血癥，和高血壓，餐后血漿甘油三酯或游離脂肪酸水平升高，細(xì)胞氧化性應(yīng)激或其血漿指示物增高，循環(huán)高凝狀態(tài)增加，包括腎衰和腎功能不全的腎病。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“溶出模式”指的是隨時(shí)間推移的藥劑溶出度。所述溶出度可以測(cè)定為隨時(shí)間推移藥劑溶解的相對(duì)量，藥劑溶解量，或在給定時(shí)間的溶解藥劑的濃度。確定溶出速率的優(yōu)選方法為37℃，100rpm，900ml0.01nhcl水性緩沖液中的usp轉(zhuǎn)籃法。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”指的是適于體內(nèi)應(yīng)用的生物學(xué)上或藥理學(xué)上相容的藥物組分，優(yōu)選的意思是由聯(lián)邦政府或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的，或列在美國(guó)藥典或其它通常被認(rèn)可的藥典中的，用于動(dòng)物，更優(yōu)選用于人類的藥物組分。術(shù)語(yǔ)“生物利用度”指的是多巴胺激動(dòng)劑從施用的藥物產(chǎn)品被吸收到生物系統(tǒng)并在生物學(xué)作用部位變?yōu)榭捎玫乃俣群统潭?。本文中使用的“治療有效量”指的是足以治療代謝性疾病和/或代謝性疾病的主要表現(xiàn)的活性劑的量。藥代動(dòng)力學(xué)特性和催乳素健康(正常)個(gè)體，即，未患有如此代謝性疾病和/或其主要表現(xiàn)的某個(gè)物種的偏瘦成員，具有高度可預(yù)測(cè)的每日催乳素釋放模式。在人類中，這種釋放模式的特征是在覺(jué)醒時(shí)間(白天)具有低和相對(duì)恒定的催乳素水平，接著在睡眠時(shí)(夜晚)銳增到峰值，隨后逐漸下降，到清晨時(shí)降到覺(jué)醒水平。一種或多種多巴胺激動(dòng)劑可以施用給需要的個(gè)體，以修正異常的每日催乳素水平節(jié)律，使其在時(shí)相和振幅上類似于或更接近于相同物種和性別的瘦的、年輕和健康成員的正常每日血漿催乳素水平節(jié)律。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利nos.5,468,755；5,496,803；5,344,832；5,585,347；5,830,895和6,855,707以及pct申請(qǐng)us93/12701和us95/09061(其公開的內(nèi)容通過(guò)引用并入本文)。催乳素節(jié)律的如此調(diào)節(jié)已經(jīng)被用于治療ii型糖尿病、肥胖癥、胰島素抵抗和高胰島素血癥或高血糖癥、高脂蛋白血癥、攝食過(guò)度、肥胖癥、胰島素抵抗(糖耐量異常)、高脂血癥，等等。本發(fā)明的胃腸外藥物劑型可以產(chǎn)生多巴胺激動(dòng)劑的特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特性，其通過(guò)減少異常升高的日間血漿催乳素水平到低的正常的白天水平之內(nèi)，但不延續(xù)相同獲得的血漿催乳素水平到夜間(或睡眠時(shí)間)，從而不使日間和夜間血漿催乳素水平相同，來(lái)有效改變病人血漿催乳素模式，于是加強(qiáng)對(duì)具有這種催乳素分泌失調(diào)的個(gè)體的代謝性疾病和/或代謝性疾病主要表現(xiàn)的治療。但是必須意識(shí)到，催乳素晝夜節(jié)律的“正?；辈皇嵌喟桶芳?dòng)劑本身誘導(dǎo)代謝改善的必須前提，而是“正?；被顒?dòng)可以對(duì)加強(qiáng)多巴胺激動(dòng)劑誘導(dǎo)的代謝性疾病和其主要表現(xiàn)的改善起作用。本發(fā)明的胃腸外藥物劑型也可以產(chǎn)生特殊的藥代藥代動(dòng)力學(xué)特性，其有效降低升高的血漿去甲腎上腺素濃度水平，而多巴胺激動(dòng)劑并不必須全天在循環(huán)中存在。盡管不是其對(duì)代謝性疾病的活性的先決條件，胃腸外藥物劑型這種作用加強(qiáng)了代謝性疾病和其主要表現(xiàn)的改善。制劑理想地具有增強(qiáng)活性劑效能的藥代動(dòng)力學(xué)特性。藥代動(dòng)力學(xué)特性指示活性劑的吸收和分布，并可以通過(guò)用以評(píng)價(jià)諸如tmax、cmax、auc和tlag的主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的血漿濃度數(shù)據(jù)定義。tmax是達(dá)到峰濃度的時(shí)間。cmax是峰濃度。auc是曲線下面積(auc)。tlag是吸收滯后時(shí)間。吸收的過(guò)程可以看作增加進(jìn)入系統(tǒng)的化合物量或劑量x。關(guān)于吸收的研究力圖定義劑量x的輸入速率，dx/dt。例如，藥物的恒定輸注速率，r，可以是1mg/小時(shí)，而整體時(shí)間的dx/dt指的是藥物輸注的程度，x(t)，即，到特定時(shí)間t施用的藥物x的總量。復(fù)雜的吸收模式可以通過(guò)利用受控的，長(zhǎng)期的，延時(shí)的或時(shí)控的從藥物劑型釋放藥物引起。配置進(jìn)一步細(xì)分為藥物吸收、分布、代謝和清除或排泄研究，整體被稱為adme。配置的過(guò)程可以看作清除或配置藥物。通常地，配置過(guò)程在系統(tǒng)內(nèi)分配藥物，轉(zhuǎn)化或代謝藥物，和通過(guò)從尿、糞便、汗、呼氣或其它清除途徑傳遞藥物和藥物代謝產(chǎn)物而清除它們。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的胃腸外藥物劑型能夠維持肥胖的/胰島素抵抗或ii型糖尿病個(gè)體中血漿催乳素水平的夜間升高(神經(jīng)內(nèi)分泌生理學(xué)事件)。adme標(biāo)準(zhǔn)影響了藥物暴露于組織的水平和動(dòng)力學(xué)，由此影響藥物的行為和藥理活性?；钚詣┠軌蛟诮M織內(nèi)發(fā)揮藥理效應(yīng)之前，其必須被吸收入血流中。接著活性劑必須分布到其效應(yīng)部位，最經(jīng)常是經(jīng)由血流?；钚詣┮贿M(jìn)入體內(nèi)就開始被代謝?；衔锖退鼈兊拇x產(chǎn)物需要通過(guò)排泄作用從體內(nèi)排泄，通常是經(jīng)由腎臟(尿)或糞便。除非排泄完全，外來(lái)物質(zhì)的累積會(huì)負(fù)面影響正常代謝。在一種實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性：具有施用后約1到約90分鐘或約5到約90分鐘的tmax，至少50％cmax的血漿藥物濃度維持約90到約360分鐘，和近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性：具有施用后約1到約90分鐘或約5到約90分鐘的tmax，至少50％cmax的血漿藥物濃度維持約180到約360分鐘，和近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性：具有施用后約1到約90分鐘或約5到約90分鐘的tmax，約70％到100％cmax的血漿藥物濃度維持約90到約360分鐘，和近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性：具有施用后約1到約90分鐘或約5到約90分鐘的tmax，至少70％到100％cmax的血漿藥物濃度維持約180到約360分鐘，和近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在另一種實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性：具有施用后約1到約90分鐘或約5到約90分鐘的tmax，約35-65％cmax的cmax后水平在tmax后約30-150分鐘內(nèi)，接著約一半cmax的cmax后水平約60到420分鐘，接著近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。優(yōu)選地，藥代動(dòng)力學(xué)特性具有施用后約15到約90分鐘的tmax，約35-65％cmax的cmax后水平在tmax后約30-90分鐘內(nèi)，接著約一半cmax的cmax后水平約60到360分鐘，接著近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性，具有施用后約15到約60分鐘的血漿tmax，約一半cmax的cmax后水平在tmax后約30到約150分鐘之內(nèi)，接著約一半cmax的cmax后水平持續(xù)約90到約360分鐘，接著近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在又另外一實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)：具有施用后約10到約60分鐘的血漿tmax，約一半cmax的cmax后水平在tmax后約30到約150分鐘內(nèi)，約一半cmax的cmax后水平持續(xù)約90到約240分鐘，和近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。在一種實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性：具有施用后約5到約60分鐘的血漿tmax，施用后約10到60分鐘的血漿tmax，施用后約10到90分鐘的血漿tmax，施用后約15到90分鐘的血漿tmax，或施用后15到60分鐘的血漿tmax。在一種實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性，從cmax后水平結(jié)束起約240到約480分鐘內(nèi)，90％的活性劑從血漿中清除。在一種實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性，血漿平臺(tái)期結(jié)束后約5小時(shí)內(nèi)，基本上所有的活性劑從血漿中清除。在一種實(shí)施方式中，藥物劑型顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性，其中cmax后平臺(tái)期持續(xù)約2到約8小時(shí)。在一種實(shí)施方式中，超過(guò)藥物劑型總活性劑的約10％被吸收入血漿。在另一實(shí)施方式中，超過(guò)藥物劑型總活性劑的約35％被吸收入血漿。在一種實(shí)施方式中，藥物劑型一部分中的滲透增強(qiáng)劑與藥物劑型另一部分中的持續(xù)釋放結(jié)構(gòu)聯(lián)合，從而所述制劑藥代動(dòng)力學(xué)特性具有快速峰值及隨后的持續(xù)“尾部”。上述藥代動(dòng)力學(xué)特性得到了巴胺激動(dòng)劑進(jìn)入循環(huán)的峰值，其可以用于影響大腦中的晝夜節(jié)律的神經(jīng)-振蕩系統(tǒng)(例如，視交叉上核)，通過(guò)對(duì)大腦中其它代謝調(diào)節(jié)中心的輸出控制積極影響其代謝調(diào)節(jié)，由此改善外周代謝，緊接著多巴胺激動(dòng)劑在確定的時(shí)期內(nèi)持續(xù)較低水平地釋放進(jìn)入循環(huán)，其可以直接影響大腦中的其它代謝調(diào)節(jié)中心以改善代謝。一些上述的藥代動(dòng)力學(xué)特性得到了多巴胺激動(dòng)劑進(jìn)入循環(huán)的脈沖峰值，其可以用于影響大腦中的晝夜節(jié)律的神經(jīng)-振蕩系統(tǒng)(例如，視交叉上核)，接著多巴胺激動(dòng)劑在確定的時(shí)期內(nèi)持續(xù)較低水平地釋放進(jìn)入循環(huán)。當(dāng)在患有代謝性疾病的個(gè)體中以合適劑量和一天中預(yù)先確定的時(shí)間使用時(shí)，上述藥代動(dòng)力學(xué)特性可以模擬相同物種的健康正常個(gè)體大腦內(nèi)代謝控制中心的大腦多巴胺的天然每日模式，由此改善代謝性疾病。如此，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型可以顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性，其具有血漿tmax，隨后是至少70到100％的cmax后水平，持續(xù)一段時(shí)間，之后血漿水平下降，可能近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)。參見(jiàn)，例如，圖1?？蛇x擇地，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型可以顯示這樣的藥代動(dòng)力學(xué)特性，其具有血漿tmax，隨后隨時(shí)間推移下降到約一半cmax的cmax后水平，下降的水平持續(xù)一段時(shí)間，然后是可能近似于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿水平的下降。參見(jiàn)，例如，圖2。當(dāng)一種或多種多巴胺激動(dòng)劑與外周作用劑一起施用時(shí)，所述一種或多種多巴胺激動(dòng)劑和外周作用劑可以具有相同的藥代動(dòng)力學(xué)特性或基本相似或相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，例如，任何一種上述的藥代動(dòng)力學(xué)特性?？蛇x擇地，當(dāng)一種或多種多巴胺受體與外周作用劑一起施用時(shí)，所述一種或多種多巴胺激動(dòng)劑和外周作用劑可以具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性。在某些實(shí)施方式中，例如，一種或多種多巴胺激動(dòng)劑具有上述的藥代動(dòng)力學(xué)特性，外周作用劑具有以下的藥代動(dòng)力學(xué)特性：具有0-90分鐘之間的tmax，大于或等于約25％cmax的血漿濃度水平從tmax時(shí)間點(diǎn)到tmax后12小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型產(chǎn)生的特定藥代動(dòng)力學(xué)特性會(huì)部分基于包括在所述藥劑中的活性劑的量而變化。在某些實(shí)施方式中，藥物劑型包括溴隱亭做為活性劑，并顯示上述的藥代動(dòng)力學(xué)特性之一，更優(yōu)選具有25-400pg/ml的cmax。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，理想的體外溶出速率，和/或隨時(shí)間推移的多巴胺激動(dòng)劑的體內(nèi)血漿濃度，可以通過(guò)選擇一種或多種形式的多巴胺激動(dòng)劑獲得，即選擇一種或多種鹽形式、晶體形式(包括一種或多種多晶型)或非結(jié)晶形式用于本發(fā)明的即時(shí)或控制釋放的組合物中。施用多巴胺激動(dòng)劑施用給病人的量可以根據(jù)，例如，病人體重、代謝性疾病或其主要表現(xiàn)的性質(zhì)或嚴(yán)重程度而變化。有效量的多巴胺激動(dòng)劑可以以一種或多種藥物劑型施用，或同時(shí)或在不同的時(shí)間，并且多巴胺激動(dòng)劑可以或單獨(dú)施用或與其它多巴胺激動(dòng)劑聯(lián)合施用。優(yōu)選地，藥物劑型可以以約0.01到約50.0mg活性劑的單一每日劑量施用。優(yōu)選范圍是0.02到50mg活性劑，更優(yōu)選的范圍是0.02到25mg活性劑，最優(yōu)選的范圍是0.1到25mg活性劑。一種或多種多巴胺d1激動(dòng)劑與一種或多種d2激動(dòng)劑的聯(lián)合施用在改善與葡萄糖或脂質(zhì)代謝有關(guān)的一種或多種代謝指標(biāo)上導(dǎo)致協(xié)同作用，由此導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝至少之一的改進(jìn)的調(diào)整或調(diào)節(jié)。d2激動(dòng)劑的施用優(yōu)選是定時(shí)的。d2激動(dòng)劑可以在預(yù)先確定的時(shí)間施用。d1激動(dòng)劑的施用優(yōu)選是定時(shí)的。d1激動(dòng)劑在預(yù)先確定的時(shí)間施用。由于d1激動(dòng)劑放大了聯(lián)合的d2激動(dòng)劑的作用，在或大約在聯(lián)合的d2激動(dòng)劑的施用時(shí)間施用d1激動(dòng)劑是有益的，從而d1激動(dòng)劑在治療個(gè)體的血流中的活性時(shí)間與聯(lián)合的d2激動(dòng)劑的活性時(shí)間交迭(實(shí)際上，優(yōu)選地盡可能地交迭)。d1激動(dòng)劑的tmax后血漿平臺(tái)水平的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于d2激動(dòng)劑。為了施用方便和提高個(gè)體依從性，d1激動(dòng)劑可以在與聯(lián)合的d2激動(dòng)劑相同的時(shí)間施用。優(yōu)選地，藥物劑型每日施用一次。更優(yōu)選地，藥物劑型在上午每日施用一次。最優(yōu)選地，藥物劑型在上午為了生物利用度預(yù)先確定的時(shí)間每日施用一次，在血漿催乳素水平峰值后的時(shí)間點(diǎn)。藥物劑型優(yōu)選在上午從約04:00到約12:00點(diǎn)鐘施用。更優(yōu)選地，藥物劑型優(yōu)選在上午從約05:00到約12:00點(diǎn)鐘施用。更優(yōu)選地，藥物劑型在上午從約05:00到約10:00點(diǎn)鐘施用。對(duì)于治療脊椎動(dòng)物，多巴胺激動(dòng)劑的劑量通常在一段時(shí)間內(nèi)施用，所述時(shí)間在約10天到約180天的范圍內(nèi)，或者更長(zhǎng)(例如，多于或等于1年)。但是，病人，例如，尤其是身體條件特別差的或老年病人，可能需要更長(zhǎng)的甚至連續(xù)的治療。為期超過(guò)六個(gè)月的治療甚至連續(xù)治療，即使在不需要時(shí)，也是理想的。施用d1和d2激動(dòng)劑通常引起指示代謝性疾病的至少一種情形或指標(biāo)的改善。這樣，在一些實(shí)施方式中，施用d1和d2激動(dòng)劑引起一種或多種代謝性疾病和/或其主要表現(xiàn)的減少，例如體內(nèi)脂肪沉著物，體重，血漿或血葡萄糖，循環(huán)胰島素，血漿甘油三酯(tg)，血漿游離脂肪酸(ffa)，心臟代謝危險(xiǎn)因素，例如，心血管-相關(guān)的炎癥因子，血管內(nèi)皮功能障礙的增效劑，和高凝物質(zhì)，包括，但不限于，pai-1或纖維蛋白原，血凝速率或潛能，增強(qiáng)胰島素抵抗的神經(jīng)內(nèi)分泌因子，血壓，腎功能障礙和/或腎功能不全，和攝食量。在另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明的胃腸外藥物劑型在代謝綜合征、肥胖、肥胖/胰島素抵抗、前驅(qū)糖尿病或ii型糖尿病個(gè)體中引起了一種或多種下述代謝生理學(xué)事件：(1)改善高血糖癥、高甘油三酯血癥、空腹血糖異常、葡萄糖不耐受或胰島素抵抗；(2)改善高血壓；(3)減少心血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙、高凝或凝血的生理學(xué)指標(biāo)；和/或(4)減少體內(nèi)脂肪蓄積或體重或者二者；(5)改善腎功能；或(6)改善心功能。在一個(gè)特定實(shí)施方式中，在此種治療開始后至少6個(gè)月檢測(cè)，清晨施用這樣的多巴胺激動(dòng)劑藥物制劑之后，胃腸外藥物劑型允許血漿催乳素的夜間(02:00-06:00點(diǎn)鐘)增加至少大于白天(07:00-19:00點(diǎn)鐘)激素平均循環(huán)水平35％。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，通過(guò)這樣的治療，升高的(至少比相同年齡和性別的正常健康個(gè)體的平均值高15％)血漿去甲腎上腺素水平被降低至少10％。在一個(gè)實(shí)施方式中，升高的血漿去甲腎上腺素水平被降低至少15％。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，當(dāng)從該治療開始第6個(gè)月檢測(cè)時(shí)，在這樣的多巴胺激動(dòng)劑治療之后，夜間血漿催乳素水平至少大于白天催乳素平均循環(huán)水平35％。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，在超過(guò)15％的治療病人中，胃腸外藥物劑型不產(chǎn)生gi副作用，例如，惡心，嘔吐，腹部疼痛，便秘，和/或腹瀉。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，藥物劑型包括溴隱亭和其它麥角衍生物，并且產(chǎn)生代謝物的循環(huán)濃度不大于產(chǎn)生相同循環(huán)水平溴隱亭(或其它的麥角衍生物)的口服劑量的溴隱亭(或其它的麥角衍生物)所產(chǎn)生代謝物濃度的約50％。藥物劑型的制備水和光可以通過(guò)光氧化作用、光還原作用、涉及水的氧化還原反應(yīng)促進(jìn)麥角型化合物的降解(例如，在過(guò)量水或濕氣暴露情況下，溴隱亭分解為bromocriptinine)。因此，進(jìn)行包含麥角-相關(guān)的多巴胺激動(dòng)劑的穩(wěn)定胃腸外藥物劑型的制備時(shí)要使光暴露和水吸收最小化。當(dāng)本發(fā)明的可以胃腸外施用的藥物劑型的生產(chǎn)沒(méi)有在無(wú)菌條件下進(jìn)行時(shí)，最終的滅菌可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法實(shí)施，例如通過(guò)高壓滅菌或無(wú)菌過(guò)濾進(jìn)行?？梢晕改c外施用的本發(fā)明懸液優(yōu)選在無(wú)菌條件下生產(chǎn)。其它的制劑工藝可以利用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行。這些技術(shù)的下述實(shí)例是說(shuō)明性的，并不旨在做限制之用。硬脂酸鎂和硬脂酸應(yīng)當(dāng)最后加入制劑并混合2分鐘，制備麥角-相關(guān)的多巴胺激動(dòng)劑制劑應(yīng)當(dāng)避免使用鎂，因?yàn)殒V大大降低其穩(wěn)定性。特定的藥物劑型可以使用本領(lǐng)域公知的步驟制備。對(duì)于所有的實(shí)施方式，組分按總重量的百分比給出。下面是制備特定類型藥物劑型的非限定性指導(dǎo)?？勺⑸涞幕蛞后w藥物劑型多巴胺激動(dòng)劑溶解于管i中的非水溶劑或小聚集尺寸的膠體懸浮液中，以及多巴胺激動(dòng)劑在管ii液體載體中的比管i中聚集尺寸大的膠體懸浮液中(包括但不必須限于微?；亩喟桶芳?dòng)劑)，總量為0.02到50mg。管i可以包含變化量的非水溶劑例如10-50μl的乙醇、異丙醇或丙醇。向該溶液中加入小體積的(溶液體積的約25％)的無(wú)水粘膜組織刺激減少劑，例如，植物油類，如但不限于橄欖油、玉米油或礦物油?？蛇x地，管i中的溶液隨后與無(wú)水滲透劑、生物粘附劑、聚合物和/或穩(wěn)定劑(例如，抗氧化劑如檸檬酸或抗壞血酸)聯(lián)合，以產(chǎn)生不大于100μl的溶液終體積。管ii可以包含水性或非水溶劑，例如10到50μl的乙醇、異丙醇或丙醇。向該溶液中加入小體積(溶液體積的約25％)的無(wú)水粘膜組織刺激減少劑，例如植物油類，如但不限于橄欖油、玉米油或礦物油?？蛇x地，管ii中的溶液隨后與無(wú)水滲透劑、生物粘附劑、聚合物和/或穩(wěn)定劑(例如，抗氧化劑如檸檬酸或抗壞血酸)聯(lián)合，以產(chǎn)生不大于100μl的溶液終體積。氣溶膠藥物劑型氣溶膠藥物劑型通常通過(guò)添加惰性氣體(例如氮)到液體藥物劑型而制備。氣溶膠藥物劑型多巴胺激動(dòng)劑在低濕度環(huán)境溶于非水溶劑，例如無(wú)水乙醇，可選地，與粘膜組織刺激減少劑聯(lián)合，接著放置于以惰性氣體例如氮?dú)饧訅旱慕饘倩蛴菜芰瞎薜囊粋€(gè)室中。所述罐配備了用于以氣霧噴霧形式等計(jì)量給藥5到100μl每劑的機(jī)構(gòu)?？蛇x地，如上述溶解于乙醇之后，滲透劑(例如膽汁鹽，表面活化劑，脂肪酸和衍生物，螯合劑，環(huán)糊精類，殼聚糖，低級(jí)醇)，生物粘附劑(例如卡波普934p，卡波普974p，1voveouaa-1，聚乙烯吡咯烷酮)，和/或穩(wěn)定劑，例如本領(lǐng)域已知經(jīng)由施用的粘膜位點(diǎn)促進(jìn)粘膜運(yùn)送多巴胺激動(dòng)劑到體循環(huán)的聚乙二醇，被加入到多巴胺激動(dòng)劑溶液。另外，一定量的改進(jìn)溶質(zhì)成分溶解度和降低乙醇濃度的無(wú)水聚合物，例如聚乙二醇，被加入到多巴胺激動(dòng)劑-乙醇溶液中。在同一個(gè)罐的第二分離室中，多巴胺激動(dòng)劑被微粉化并加入到合適的溶劑載體例如聚乙二醇中，以形成膠體懸浮液。向該膠體懸浮液中加入本領(lǐng)域已知的或可溶于所述載體中或可形成膠體懸浮液的滲透劑、生物粘附劑和/或穩(wěn)定劑。所述多巴胺激動(dòng)劑懸浮液在惰性氣體加壓的條件下，被置于金屬的或硬塑料罐中用于噴霧施用。氣溶膠藥物劑型多巴胺激動(dòng)劑以大約每10-50μl水或非水溶劑例如乙醇0.1到5.0mg的濃度被加入到溶劑中。小體積(溶液體積的25％)的粘膜組織刺激減少劑，例如橄欖油或礦物油被加入到溶液中。可選地，粘膜吸收增強(qiáng)劑，例如游離脂肪酸，和/或生物粘附劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，被加入到該混合物中。混合所述溶液直至多巴胺激動(dòng)劑完全溶解，接著將所述溶液放置于避光裝置內(nèi)，該裝置以惰性氣體例如氮?dú)饧訅?，并配備用于每次給藥計(jì)量輸送10到100μl噴霧劑，從而提供每劑0.1到5.0mg多巴胺激動(dòng)劑的機(jī)構(gòu)。在同一個(gè)裝置的第二分離室中，在低濕度環(huán)境下，多巴胺激動(dòng)劑以每大約5-25μl乙醇中0.1到50.0mg的濃度加入到水或非水溶劑例如無(wú)水乙醇中。多巴胺激動(dòng)劑完全溶解于溶劑后，加入聚合物，例如聚乙二醇，或長(zhǎng)鏈脂肪酸或植物油，例如橄欖油、玉米油或礦物油，以產(chǎn)生乙醇/其它試劑的約70/30的溶液，從而調(diào)整該制劑的多巴胺激動(dòng)劑的吸收速率，使之不同于(慢于)所述罐其它室中的制劑。小體積(溶液體積的25％)的粘膜組織刺激減少劑，例如橄欖油或礦物油，被加入到溶液中。粘膜吸收增強(qiáng)劑，例如游離脂肪酸，和/或生物粘附劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，被加入到所述溶液?；旌纤鋈芤褐敝炼喟桶芳?dòng)劑完全溶解或制備為膠體懸浮液，然后將所述溶液放置于避光裝置內(nèi)，該裝置以惰性氣體例如氮?dú)饧訅?，并配備用于每次給藥計(jì)量輸送10到50μl噴霧劑，從而提供每劑0.1到50.0mg多巴胺激動(dòng)劑的機(jī)構(gòu)。氣溶膠或液體藥物劑型多巴胺激動(dòng)劑被微粉化為0.1和1.0μm之間的直徑，接著加入到聚合物中，例如聚乙二醇或脂肪酸，或植物油，例如礦物油或類似物，以形成每10-50μl載體中0.1到5.0mg多巴胺激動(dòng)劑的膠體懸浮液。小體積(懸浮液體積的25％)的粘膜組織刺激減少劑，例如橄欖油或礦物油，被加入到懸浮液中。粘膜吸收增強(qiáng)劑，例如游離脂肪酸，和/或生物粘附劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，被加入到該懸浮液中。將所述懸浮液置于避光裝置中，該裝置以惰性氣體例如氮?dú)饧訅?，并配備用于每次給藥計(jì)量輸送10到100μl噴霧劑，從而提供每劑0.1到5.0mg多巴胺激動(dòng)劑的機(jī)構(gòu)。在同一個(gè)裝置的第二分離室中，在低濕度環(huán)境下，多巴胺激動(dòng)劑以每大約5-25μl乙醇0.1到50.0mg的濃度加入到水或非水溶劑例如無(wú)水乙醇中。在多巴胺激動(dòng)劑完全溶解于溶劑后，加入聚合物，例如聚乙二醇，或長(zhǎng)鏈脂肪酸或植物油，例如橄欖油、玉米油或礦物油，以產(chǎn)生乙醇/其它試劑的約70/30的溶液，從而調(diào)整該制劑的多巴胺激動(dòng)劑的吸收速率使之不同于(慢于)所述罐其它室中的制劑。小體積(溶液體積的25％)的粘膜組織刺激減少劑，例如橄欖油或礦物油，被加入到溶液中。粘膜吸收增強(qiáng)劑，例如游離脂肪酸，和/或生物粘附劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，被加入到所述溶液中?；旌纤鋈芤褐敝炼喟桶芳?dòng)劑完全溶解或制備為膠體懸浮液，接著將所述溶液放置于避光裝置中，該裝置以或不以惰性氣體例如氮?dú)饧訅?，并配備用于每次給藥計(jì)量輸送10到100μl噴霧劑，從而提供每劑0.1到50.0mg多巴胺激動(dòng)劑的機(jī)構(gòu)。固體藥物劑型制備本發(fā)明的穩(wěn)定固體胃腸外藥物劑型，其包括：(1)具有0.02到50.0mg小顆粒尺寸，和具有適于較慢速溶出和吸收的相對(duì)較大顆粒尺寸的多巴胺激動(dòng)劑；與抗氧化劑，例如檸檬酸混合；(2)該混合物與例如甘露醇的載體聯(lián)合，接著與崩解劑和生物粘合劑，例如benecal或killidoncl以及作為粘合劑的無(wú)水聚合物，例如纖維素或纖維素類似物、聚乙二醇、脂肪酸或植物油聯(lián)合；(3)可選地，小量的無(wú)水粘膜組織刺激減少劑，例如橄欖油或礦物油；和(4)可選地，加入另外的無(wú)水滲透劑、生物粘附劑和/或穩(wěn)定劑，之后加入例如硬脂酸鹽或蓖麻油的潤(rùn)滑劑，得到不大于200mg的終重量，從而產(chǎn)生快速溶解的固體藥物劑型，其具有多巴胺激動(dòng)劑的快速的和較慢的持續(xù)吸收，其中終劑量介于0.02和50.0mg之間。這些成分優(yōu)選按該順序加入到混合物中。固體藥物劑型制備本發(fā)明的穩(wěn)定固體胃腸外藥物劑型，其包括：(1)直徑(a)0.1到5.0μm和(b)10-200μm，總共0.02到50.0mg的微?；喟桶芳?dòng)劑；與抗氧化劑，例如檸檬酸混合；(2)該混合物與例如甘露醇的載體聯(lián)合，接著與崩解劑和生物粘合劑，例如killidoncl以及作為粘合劑的無(wú)水聚合物，例如纖維素或纖維素類似物、聚乙二醇、脂肪酸或植物油聯(lián)合；(3)可選地，小量的無(wú)水粘膜組織刺激減少劑，例如橄欖油或礦物油；和(4)可選地，加入另外的無(wú)水滲透劑、生物粘附劑和/或穩(wěn)定劑，之后加入例如硬脂酸鹽或蓖麻油的潤(rùn)滑劑，得到不大于250mg的終重量，從而產(chǎn)生快速溶解的固體藥物劑型，其具有多巴胺激動(dòng)劑的快速的和較慢的持續(xù)吸收，其中終劑量介于0.02和50.0mg之間。這些成分優(yōu)選按該順序加入到混合物中。固體藥物劑型在低濕度環(huán)境下，多巴胺激動(dòng)劑以每約50-250μl溶劑中0.1到50.0mg的濃度加入到水溶劑或非水溶劑例如乙醇中。在多巴胺激動(dòng)劑完全溶解于溶劑后，加入聚合物，例如聚乙二醇，或脂肪酸或植物油，以產(chǎn)生溶劑/其它試劑的約70/30的溶液。向溶液中加入小體積(溶劑體積的25％)的粘膜組織刺激減少劑，例如橄欖油或礦物油。向所述溶液中加入粘膜吸收增強(qiáng)劑，例如游離脂肪酸，和/或生物粘附劑，例如聚乙烯吡咯烷酮。多巴胺激動(dòng)劑-溶液于是可以與粘合劑或基質(zhì)，例如植物膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂或蓖麻油聯(lián)合，用于快速溶出，干燥，然后形成適于粘膜運(yùn)送的每劑0.1到50.0mg的固體藥物劑型的一側(cè)。固體藥物劑型的第二部分包含(1)直徑0.1到5.0μm的微粒化多巴胺激動(dòng)劑或10-200μm的小顆粒尺寸多巴胺激動(dòng)劑，總量0.02到50mg；與抗氧化劑，例如檸檬酸混合；(2)該混合物與例如甘露醇的載體聯(lián)合，接著與崩解劑和生物粘合劑，例如killidoncl以及作為粘合劑的無(wú)水聚合物，例如纖維素或纖維素類似物、聚乙二醇、脂肪酸或植物油聯(lián)合；(3)可選地，小量的無(wú)水粘膜組織刺激減少劑，例如橄欖油或礦物油；和(4)可選地，加入另外的無(wú)水滲透劑、生物粘附劑和/或穩(wěn)定劑，之后加入液體基質(zhì)試劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠或植物膠，其干燥后得到不大于250mg的終重量，從而產(chǎn)生快速溶解的固體藥物劑型，其具有多巴胺激動(dòng)劑的快速的和較慢的持續(xù)吸收，其中終劑量介于0.02和50.0mg之間。這些成分優(yōu)選按該順序加入到混合物中。所述藥物劑型的兩部分結(jié)合和包裝入鋁箔外皮以防止水份進(jìn)入?？蛇x地，所述兩部分聯(lián)合，一部分在另一部分的內(nèi)側(cè)進(jìn)行運(yùn)送，從而實(shí)現(xiàn)快速吸收和較慢的更持久的吸收。固體藥物劑型多巴胺激動(dòng)劑微粒化為直徑為0.1至1.0μm的直徑，接著加入到無(wú)水聚合物例如聚乙二醇或脂肪酸或植物油中，從而形成每10-25μl賦形劑中0.1到1.0mg多巴胺激動(dòng)劑的膠體懸浮液。小體積(懸浮液體積的25％)的粘膜組織刺激減少劑，例如橄欖油或礦物油，被加入到懸浮液中。粘膜吸收增強(qiáng)劑，例如游離脂肪酸，和/或生物粘附劑，例如聚乙烯吡咯烷酮被加入到所述懸浮液。多巴胺激動(dòng)劑懸浮液然后與粘合劑或基質(zhì)，例如植物膠、明膠、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鹽聯(lián)合。多巴胺激動(dòng)劑-膠體懸浮液然后可以與粘合劑或基質(zhì)，例如植物膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鹽或蓖麻油聯(lián)合，以備快速溶出，干燥，然后形成適于粘膜運(yùn)送的每劑0.1到50.0mg的固體藥物劑型的一側(cè)。固體藥物劑型的第二部分包含(1)10-200μm的小顆粒尺寸多巴胺激動(dòng)劑，總量為0.02到50.0mg，與抗氧化劑，例如檸檬酸混合；(2)該混合物與例如甘露醇的載體聯(lián)合，接著與崩解劑和生物粘合劑，例如killidoncl以及作為粘合劑的無(wú)水聚合物，例如纖維素或纖維素類似物、聚乙二醇、脂肪酸或植物油聯(lián)合；(3)可選地，小量的無(wú)水粘膜組織刺激減少劑，例如橄欖油或礦物油；和(4)可選地，加入另外的無(wú)水滲透劑、生物粘附劑和/或穩(wěn)定劑，之后加入液體基質(zhì)試劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠或植物膠，其干燥后得到不大于250mg的終重量，從而產(chǎn)生快速溶解的固體藥物劑型，其具有多巴胺激動(dòng)劑的快速的和較慢的持續(xù)吸收，其中終劑量介于0.02和50.0mg之間。這些成分優(yōu)選按該順序加入到混合物中。所述藥物劑型的兩部分結(jié)合和包裝入鋁箔外皮以防止水份進(jìn)入?？蛇x地，所述兩部分聯(lián)合，一部分在另一部分的內(nèi)側(cè)進(jìn)行運(yùn)送，從而實(shí)現(xiàn)快速吸收和較慢的更持久的吸收。固體片劑藥物劑型根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約3-50％的釋放基質(zhì)，約0.5-10％的助流劑，最高約70％的溶解度增加劑，最高約25％的生物粘合增強(qiáng)劑，最高約30％的滲透增強(qiáng)劑，最高約95％的崩解劑，最高約95％的填充劑，和最高約65％的泡騰劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約3-20％的釋放基質(zhì)，約0.5-5％的助流劑，最高約30％的溶解度增加劑，最高約10％的生物粘合增強(qiáng)劑，最高約20％的滲透增強(qiáng)劑，最高約85％的崩解劑，最高約80％的填充劑，和最高約45％的泡騰劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約7-15％的釋放基質(zhì)，約0.5-2.5％的助流劑，約2-20％的溶解度增加劑，約2-8％的生物粘合增強(qiáng)劑，最高約15％的滲透增強(qiáng)劑，最高約82％的崩解劑，最高約75％的填充劑，和最高約45％的泡騰劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-10％的釋放基質(zhì)，約0.5-2％的助流劑，約1-5％的溶解度增加劑，約2-8％的生物粘合增強(qiáng)劑，最高約15％的滲透增強(qiáng)劑，最高約12％的崩解劑，和最高約75％的填充劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-10％的釋放基質(zhì)，約0.5-2％的助流劑，約1-5％的溶解度增加劑，約2-8％的生物粘合增強(qiáng)劑，最高約15％的滲透增強(qiáng)劑，最高約12％的崩解劑，和最高約75％的填充劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-10％的釋放基質(zhì)，約0.5-2％的助流劑，約1-5％的溶解度增加劑，約2-8％的生物粘合增強(qiáng)劑，約75-85％的崩解劑，最高約15％的滲透增強(qiáng)劑，和最高約75％的填充劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約3-20％的釋放基質(zhì)，約0.5-5％的助流劑，約0.5-10％的溶解度增加劑，約2-15％的生物粘合增強(qiáng)劑，約3-25％的崩解劑，最高約30％的滲透增強(qiáng)劑，和約3-85％的填充劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-10％的釋放基質(zhì)，約0.5-2％的助流劑，約1-5％的溶解度增加劑，約2-8％的生物粘合增強(qiáng)劑，約60-80％的崩解劑，和最高約15％的滲透增強(qiáng)劑。在另外的實(shí)施方式中，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約3-10％的釋放基質(zhì)，約0.5-5％的助流劑，約1-6％的溶解度增加劑，約2-6.5％的生物粘合增強(qiáng)劑，約60-90％的崩解劑，和最高約30％的滲透增強(qiáng)劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約3-10％的釋放基質(zhì)，約0.5-5％的助流劑，約1-10％的溶解度增加劑，約2-10％的生物粘合增強(qiáng)劑，約60-90％的崩解劑，和最高約30％的滲透增加強(qiáng)劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約10-20％的釋放基質(zhì)，約0.5-2％的助流劑，約15-25％的溶解度增加劑，約8-15％的生物粘合增強(qiáng)劑，約6-12％的崩解劑，和約35-45％的泡騰劑。根據(jù)另外的實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-35％的釋放基質(zhì)，約0.5-5％的助流劑，約10-40％的溶解度增加劑，5-25％的生物粘合增強(qiáng)劑，約3-25％的崩解劑，和約10-65％的泡騰劑。根據(jù)另外的實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含約0.5-5％的活性劑，約3-20％的釋放基質(zhì)，約0.5-5％的助流劑，約0.5-10％的溶解度增加劑，2-15％的生物粘合增強(qiáng)劑，約3-25％的崩解劑，約40-95％的填充劑，和可選地，約5-30％的滲透增強(qiáng)劑。在另外的實(shí)施方式中，固體舌下片劑藥物劑型包含約0.5-4.5％的活性劑，約3-10％的釋放基質(zhì)，約0.5-5％的助流劑，約1-6％的溶解度增加劑，約2-6.5％的生物粘合增強(qiáng)劑，約60-90％的崩解劑，和可選地，約5-30％的滲透增強(qiáng)劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含約1-6％的活性劑，約3-10％的釋放基質(zhì)，約0.5-5％的助流劑，約1-10％的溶解度增加劑，約2-10％的生物粘合增強(qiáng)劑，約60-90％的崩解劑，和可選地，約5-30％的滲透增加劑。根據(jù)另外的實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含約0.5-5％的活性劑，約5-35％的釋放基質(zhì)，約0.5-5％的助流劑，約10-40％的溶解度增加劑，5-25％的生物粘合增強(qiáng)劑，約3-25％的崩解劑，和約10-65％的泡騰劑。對(duì)于前面提到的藥物劑型：優(yōu)選的釋放基質(zhì)成分是卡波普974、bebecel或黃原膠或其混合物；優(yōu)選的助流劑是硬脂酸鎂和硬脂酸；優(yōu)選的溶解度增加劑是檸檬酸和抗壞血酸；優(yōu)選的生物粘合增強(qiáng)劑是聚乙烯吡咯烷酮；優(yōu)選的崩解劑是pharmaburst和explotab(淀粉羥乙酸鈉和羧甲基淀粉鈉)；優(yōu)選的填充劑是cab-o-sil，粒狀甘露醇，和微晶纖維素，例如prosolv；以及優(yōu)選的泡騰劑是effersoda-12。對(duì)于前面提到的藥物劑型，更優(yōu)選的釋放基質(zhì)成分是bebecel；更優(yōu)選的助流劑是硬脂酸；更優(yōu)選的溶解度增加劑是檸檬酸；更優(yōu)選的生物粘合增強(qiáng)劑是聚乙烯吡咯烷酮；更優(yōu)選的崩解劑是pharmaburst；更優(yōu)選的填充劑是粒狀甘露醇和微晶纖維素，例如prosolv；以及更優(yōu)選的泡騰劑是effersoda-12。根據(jù)一種優(yōu)選的實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含約0.5-5％的多巴胺激動(dòng)劑，約3-20％的羥丙基甲基纖維素，約0.5-5％的硬脂酸，約0.5-10％的檸檬酸，約2-15％的pvp，約3-25％的淀粉羥乙酸鈉和羧甲基淀粉鈉，約40-80％的甘露醇，和約3-25％的prosolv。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含約0.5-5％的多巴胺激動(dòng)劑，約3-20％的羥丙基甲基纖維素，約0.5-5％的硬脂酸，約0.5-10％的檸檬酸，約2-15％的pvp，約3-25％的淀粉羥乙酸鈉和羧甲基淀粉鈉，約40-80％的甘露醇，約3-25％的prosolv，和約5-30％的環(huán)糊精。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含約0.5-4.5％的多巴胺激動(dòng)劑，約3-10％的hpmc，約0.5-5％的硬脂酸，約1-6％的檸檬酸，約2-6.5％的pvp，和約60-90％的pharmaburst。根據(jù)另外的優(yōu)選實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含約0.5-4.5％的多巴胺激動(dòng)劑，約3-10％的hpmc，約0.5-5％的硬脂酸，約1-6％的檸檬酸，約2-6.5％的pvp，約60-90％的pharmaburst，和約5-30％的環(huán)糊精。根據(jù)另外的優(yōu)選實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含約1-6％的多巴胺激動(dòng)劑，約3-10％的hpmc，約0.5-5％的硬脂酸，約1-10％的檸檬酸，約2-10％的pvp，和約60-90％的pharmaburst。根據(jù)另外的優(yōu)選實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含約1-6％的多巴胺激動(dòng)劑，約3-10％的hpmc，約0.5-5％的硬脂酸，約1-10％的檸檬酸，約2-10％的pvp，約60-90％的pharmaburst，和約5-30％的環(huán)糊精。根據(jù)另外的優(yōu)選實(shí)施方式，固體舌下片劑藥物劑型包含約0.5-5％的多巴胺激動(dòng)劑，約5-35％的hpmc，約0.5-5％的硬脂酸，約10-40％的檸檬酸，約5-25％的pvp,約3-25％的pharmaburst，和約10-65％的effersoda-12。經(jīng)皮凝膠藥物劑型本發(fā)明的經(jīng)皮凝膠制劑如下制備：在表面活性劑，例如月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸或聚乙二醇中溶解穩(wěn)定劑(例如，抗氧化劑，如檸檬酸或抗壞血酸)。加入另外的非水溶劑(例如，丙二醇，甘油，短鏈取代的或非取代的醇例如乙醇、異丙醇或丙醇)并超聲處理?？蛇x地，在超聲處理之前，生物粘附/活性激動(dòng)劑的釋放基質(zhì)可以加入到非水溶劑中。借助于手動(dòng)攪拌和超聲處理，向溶液中逐漸加入滲透劑(例如，膽鹽，脂肪酸，脂肪酸衍生物，脂肪酸酯，烯胺衍生物和α-酮醛，膽酸鈉，甘膽酸鈉，脫氧膽酸鈉，十二烷基硫酸鈉，水楊酸鈉，乙二胺四乙酸鈉(edta)，抑肽酶，月桂氮卓酮，5-甲氧基水楊酸鈉，1-油基氮雜環(huán)庚-2-酮，和/或?qū)λ軇┯懈叨扔H和力的二氧化硅，例如以商標(biāo)更廣為人知的沉淀二氧化硅，麥芽糊精，β-環(huán)糊精，表面活性劑，螯合劑，環(huán)糊精，殼聚糖，和低級(jí)醇)。得到的漿料過(guò)40目不銹鋼網(wǎng)篩。乳狀奶油樣懸浮液(在冰箱中后續(xù)儲(chǔ)存幾天后貯存溶液緩慢分開)被加入到聚丙烯混合物中并超聲處理5分鐘。在手動(dòng)攪拌和超聲處理的幫助下，滲透劑逐漸加入到溶液中。經(jīng)皮凝膠藥物劑型根據(jù)一種實(shí)施方式，經(jīng)皮凝膠藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-95％的溶劑，約1-30％的增稠劑，0.5-10％的穩(wěn)定劑，和最高約35％的生物粘附增強(qiáng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，經(jīng)皮凝膠藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-90％的溶劑，約5-12％的增稠劑，和0.5-1.5％的穩(wěn)定劑。在另外的實(shí)施方式中，經(jīng)皮凝膠藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-90％的溶劑，約3-25％的增稠劑，約0.5-30％的生物粘附增強(qiáng)劑，和0.5-5％的穩(wěn)定劑。在另外的實(shí)施方式中，經(jīng)皮凝膠藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-90％的溶劑，約3-25％的增稠劑，和0.5-5％的穩(wěn)定劑。在另外的實(shí)施方式中，經(jīng)皮凝膠藥物劑型包含約0.5-10％的活性劑，約50-95％的溶劑，約3-25％的增稠劑，和0.5-5％的穩(wěn)定劑。在另外的實(shí)施方式中，經(jīng)皮凝膠藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-90％的溶劑，約3-25％的增稠劑，和0.5-5％的穩(wěn)定劑。在另外的實(shí)施方式中，經(jīng)皮凝膠藥物劑型包含約0.5-10％的活性劑，約50-95％的溶劑，約3-25％的增稠劑，約1.5-30％的生物粘附增強(qiáng)劑和0.5-5％的穩(wěn)定劑。對(duì)于前面提到的經(jīng)皮凝膠藥物劑型：優(yōu)選的溶劑是丙二醇和甘油；優(yōu)選的增稠劑是二氧化硅200；優(yōu)選的穩(wěn)定劑是無(wú)水檸檬酸，優(yōu)選的生物粘附劑是羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，經(jīng)皮凝膠藥物劑型包含約0.5-10％的多巴胺激動(dòng)劑，約5-40％的peg，約45-85％的甘油，約3-25％的二氧化硅，和約0.5-5％的檸檬酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，經(jīng)皮凝膠藥物劑型包含約0.5-10％的多巴胺激動(dòng)劑，約5-40％的peg，約45-85％的甘油，約3-25％的二氧化硅，約1-15％的羥丙基甲基纖維素，約0.5-15％的pvp，和約0.5-5％的檸檬酸。經(jīng)皮貼劑藥物劑型制備本發(fā)明的穩(wěn)定固體胃腸外藥物劑型，所述藥物劑型包括：(1)溶解狀態(tài)的多巴胺激動(dòng)劑，具有0.02到5.0μm的單一或兩種不同的顆粒尺寸；(2)5-100μl的無(wú)毒有機(jī)溶劑，例如乙醇，異丙醇，丙醇；和(3)可選地，加入無(wú)水滲透劑，例如聚乙二醇或脂肪酸，或植物油。接著將上面的制劑加入到經(jīng)皮藥物輸送系統(tǒng)。經(jīng)皮藥物輸送系統(tǒng)包含：(1)聚乙烯、聚氨基甲酸酯、pvc、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯類、聚苯乙烯類、聚酰胺類、和其衍生物、纖維素、纖維素衍生物、以及上面組合的速率控制基質(zhì)膜，可以調(diào)節(jié)其厚度和多孔性，以調(diào)整藥物從儲(chǔ)存池向外的擴(kuò)散速率；和(2)將這樣的藥物基質(zhì)粘著到皮膚上的粘合劑，因此，這樣的粘合劑不在物理上阻止藥物從輸送系統(tǒng)釋放到皮膚；(3)光、水分、濕氣和輸送系統(tǒng)的內(nèi)容物不能穿透的背襯；和(4)光、水分、濕氣和輸送系統(tǒng)的內(nèi)容物不能穿透的可移去的前襯層。該輸送系統(tǒng)的特征還在于，能夠具有緩慢和快速運(yùn)送到皮膚組織以及穿過(guò)皮膚組織分別緩慢和快速吸收到體內(nèi)的速率。多巴胺激動(dòng)劑加外周作用劑的經(jīng)上皮聯(lián)合制劑外周作用劑可以加入到多巴胺激動(dòng)劑制劑的緩慢釋放組分。于是外周作用劑從制劑緩慢釋放，以形成從施用開始約4-12小時(shí)時(shí)間段的持續(xù)釋放。在一些理想的例子中，外周作用劑也可以加入到多巴胺激動(dòng)劑制劑的快速釋放組分，從而實(shí)現(xiàn)外周作用劑的快速釋放。在又其它的例子中，外周作用劑可以加入到多巴胺激動(dòng)劑制劑的緩慢和快速兩種釋放組分，從而產(chǎn)生血漿中的快速升高，跟隨約4-12個(gè)小時(shí)的持續(xù)峰值或接近峰值的水平。經(jīng)粘膜的膜藥物劑型舌下或頰施用多巴胺激動(dòng)劑的穩(wěn)定固體薄膜使用聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯乙酸酯共聚物制備。這些聚合物允許使用非水溶劑而不是水做為唯一的制劑溶劑。當(dāng)使用在水中不穩(wěn)定的特殊多巴胺激動(dòng)劑，例如麥角相關(guān)的化合物時(shí)，這是重要的。而且，通過(guò)向薄膜制劑中加入額外的例如脂肪酸的滲透增強(qiáng)劑和生物粘附劑，增加本發(fā)明的生物利用度和提供理想的峰-平臺(tái)生物利用度曲線是可能的。并且，為了良好的味道，增味劑也可以加入到薄膜制劑中。經(jīng)粘膜的膜藥物制劑基本組合物可以通過(guò)向非水溶劑，例如無(wú)水乙醇中加入聚乙烯吡咯烷酮，例如killidon90f、killidonva64，和表面活性劑，例如月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸或聚乙二醇來(lái)制備?？蛇x地，另外的非水溶劑(例如，丙二醇，甘油，短鏈取代或非取代的醇，如乙醇、異丙醇或丙醇)可以加入到基本組合物中。所述基本組合物在玻璃旋轉(zhuǎn)瓶中，室溫下，以中等速度混合24小時(shí)?？蛇x地，合成的和半合成的生物粘附劑聚合物，例如羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、或羥丙基纖維素(例如lf)，和滲透劑，例如膽鹽，表面活性劑，脂肪酸和衍生物，螯合劑，麥芽糊精，環(huán)糊精或殼聚糖被加入到混合的基本組合物中。如果采用該步驟，基本組合物在玻璃旋轉(zhuǎn)瓶中，室溫下，以中等速度再次混合24小時(shí)。最終的制劑如下制備：在低濕度環(huán)境中，在例如無(wú)水乙醇的非水溶劑中溶解穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，如檸檬酸或抗壞血酸)。向該溶液中加入多巴胺激動(dòng)劑。多巴胺溶液加入到基本組合物中產(chǎn)生用于成膜的凝膠?？蛇x地，生物粘附劑/活性激動(dòng)劑釋放基質(zhì)，例如羥丙基甲基纖維素或非水溶劑(如，丙二醇，甘油，短鏈取代或非取代的醇，例如乙醇、異丙醇或丙醇)可以加入到最終制劑中。膜劑通過(guò)澆注最終的制劑到薄膜釋放里襯上來(lái)制造，所述薄膜釋放里襯固定于如玻璃板的固體表面上。在維持約60-70℃的表面溫度的同時(shí)，所述薄膜被容許干燥，直到發(fā)粘和較好成形。膜藥物劑型根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，薄膜藥物劑型包含一種或多種活性劑，約0.5-10％的成膜劑，約5-20％的穩(wěn)定劑，約10-95％的生物粘附增強(qiáng)劑，和最高約50％的溶解度增加劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，薄膜藥物劑型包含一種或多種活性劑，約1-6％的成膜劑，約5-10％的穩(wěn)定劑，約50-85％的生物粘附增強(qiáng)劑，和約0.5-20％的溶解度增加劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，薄膜藥物劑型包含一種或多種活性劑，約1-5％的成膜劑，約5-10％的穩(wěn)定性增加劑，約50-70％的生物粘附增強(qiáng)劑，和約15-20％的溶解度增加劑。在另外的實(shí)施方式中，薄膜藥物劑型包含一種或多種活性劑，約0.5-10％的成膜劑，約2-20％的穩(wěn)定性增加劑，約10-65％的生物粘附增強(qiáng)劑，和約3.8-45％溶解度增加劑，含有或不含有1-5％的油酸。在另外的實(shí)施方式中，薄膜藥物劑型包含約2-20％的活性劑，約0.5-10％的成膜劑，約2-20％的穩(wěn)定性增加劑，約20-95％的生物粘附增強(qiáng)劑，和約3.8-45％溶解度增加劑，含有或不含有1-5％的油酸。對(duì)于前面提到的凝膠藥物劑型：優(yōu)選的成膜劑是killidonva64，優(yōu)選的穩(wěn)定劑是檸檬酸；優(yōu)選的生物粘附增強(qiáng)劑是killidon90f、flucel和羥丙基甲基纖維素；優(yōu)選的溶解度增加劑是peg400、甘油和環(huán)糊精。對(duì)于前面提到的薄膜藥物劑型：更優(yōu)選的成膜劑是kollidonva64；更優(yōu)選的穩(wěn)定劑是檸檬酸；更優(yōu)選的生物粘附增強(qiáng)劑是kollidon90f和flucel；更優(yōu)選的溶解度增加劑是peg400、甘油和環(huán)糊精。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，薄膜藥物劑型包含約2-20％的多巴胺激動(dòng)劑，約10-55％的kollidon90f，約0.5-10％的kollidonva64，約0.3-5％的peg400，約10-55％的klucel，約0.5-10％的甘油，2-20％的檸檬酸，和約3-30％的環(huán)糊精，含有或不含有1-5％的油酸。皮下藥物劑型活性劑過(guò)40目篩并懸浮于乳化劑中。向該溶液加入介質(zhì)或基質(zhì)(例如，合成的、半合成的或天然的油類，其中優(yōu)選使用的是在羧酸部分內(nèi)鏈長(zhǎng)為c8到c10的中鏈甘油三酯、大豆油、芝麻油、花生油、橄欖油、椰子油、蓖麻油、葵花油、紅花油或相應(yīng)的氫化油或至少兩種前面提到的油類的混合物，膨潤(rùn)土，乙氧基化異硬脂醇，聚氧乙烯失脫山梨醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素或其衍生物，植物膠，各種大小的聚乙二醇，偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)，瓊脂-瓊脂和黃蓍膠，明膠劑，或兩種或多種這些物質(zhì)的混合物)。獲得的活性劑的半透明均質(zhì)乳液經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾器后就可以用于胃腸外施用。推薦在施用前即刻充分搖勻。皮下藥物劑型根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，皮下藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-20％的乳化劑和約80-95％的藥用介質(zhì)。在另外的實(shí)施方式中，皮下藥物劑型包含一種或多種活性劑，約5-10％的乳化劑和約90-95％的藥用介質(zhì)。對(duì)于前面提到的皮下藥物劑型：更優(yōu)選的乳化劑是聚山梨酯80，更優(yōu)選的介質(zhì)是芝麻籽油。在另外的實(shí)施方式中，皮下藥物劑型包含一種或多種活性劑，約0.01-0.1的溴隱亭，5-10％的山梨酯80，和約90-95％的芝麻籽油。下面列舉的實(shí)施例證明了可以控制胃腸外多巴胺激動(dòng)劑制劑的成分，其引起峰-平臺(tái)生物利用度曲線分布的可預(yù)測(cè)變化，并在胃腸外使用時(shí)顯示理想的體內(nèi)峰-平臺(tái)生物利用度曲線。適宜地每天定時(shí)胃腸外施用顯示理想峰-平臺(tái)生物利用度曲線的多巴胺激動(dòng)劑，在成功建立代謝性疾病的動(dòng)物模型中減輕代謝紊亂(參見(jiàn)實(shí)施例18-21和圖3-8)。而且，這些多巴胺激動(dòng)劑的胃腸外制劑可以被制造為在標(biāo)準(zhǔn)樣品裝瓶條件下對(duì)于熱和濕度是穩(wěn)定的(參見(jiàn)實(shí)施例22)。幾種輔料對(duì)于活性劑的溶出曲線可能有影響。例如，當(dāng)prosolv(微纖維素填充劑)和(生物粘附/活性劑釋放基質(zhì)；羥丙基甲基纖維素)濃度增加時(shí)，其作用于減慢活性劑的溶出速率。相反地，輔料檸檬酸和pharmaburst分別促進(jìn)多巴胺激動(dòng)劑的早期和總體溶出速率。當(dāng)加入額外的檸檬酸并且降低的水平時(shí)，多巴胺激動(dòng)劑的總體溶出速率維持理想的、早期快速的溶解曲線，接著是較慢的恒定溶出。如果檸檬酸的水平進(jìn)一步增加(如下面所述的11s片劑制劑所見(jiàn))，令人驚奇地，制劑的早期暴釋被顯著增加，約40％在初始的30分鐘內(nèi)釋放，隨后是210分鐘緩慢但恒定的釋放。可以加入環(huán)糊精以改善該釋放模式并增進(jìn)該制劑的吸收特征，如下面的12s制劑所見(jiàn)。如果轉(zhuǎn)換explotab(淀粉羥乙酸鈉和羧甲基淀粉鈉)崩解劑為pharmaburst，崩解時(shí)間也會(huì)加快(從約15分鐘到5分鐘)。這種加快的崩解時(shí)限對(duì)于胃腸外片劑施用是理想的特征。并且，使用pharmaburst也可以加速所述制劑的總體溶出曲線。而且，可以理解的是，通過(guò)改變explotab和pharmaburst的比例以及調(diào)整片劑中和prosolv的水平，可以得到多巴胺激動(dòng)劑的中間釋放模式。這樣的混合制劑允許“微調(diào)”理想的多巴胺激動(dòng)劑制劑以產(chǎn)生理想的pk曲線。將efffersoda加入到pharmaburst，進(jìn)一步加快了多巴胺激動(dòng)劑制劑的崩解和溶出時(shí)間。另外，這些胃腸外制劑中的生物粘附劑水平也可以調(diào)整到生物粘附劑的最大水平，以支持活性劑的粘附，同時(shí)又容許活性劑的快速爆發(fā)性溶出。增加生物粘附劑的水平導(dǎo)致減慢活性劑的溶出時(shí)間，但是，降低生物粘附劑水平對(duì)于溶出時(shí)間沒(méi)有影響。因此，生物粘附劑、活性劑和其它組分的相對(duì)量可以被優(yōu)化，以產(chǎn)生理想的峰-平臺(tái)生物利用度曲線?？梢赃M(jìn)一步證實(shí)，增加活性劑，從每片1mg到3mg，并不改變所述片劑的溶出特性，因此可以制備一系列劑量強(qiáng)度的胃腸外多巴胺激動(dòng)劑。雖然增加了含有環(huán)糊精或其它滲透劑連同生物粘附劑的制劑中的活性劑水平，從每片1mg到3mg，但是，通過(guò)增加其與環(huán)糊精/生物粘附劑水平的相對(duì)水平來(lái)加快活性劑的釋放是可能的。在這種情況下，通過(guò)轉(zhuǎn)換為效力更大的生物粘附劑，例如黃原膠，片劑中活性劑的釋放模式可以被減慢。實(shí)施例方法片劑的硬度可使用硬度測(cè)試機(jī)測(cè)定(model#pah01,500n,pharmaalliancegroup)。記錄破裂點(diǎn)的壓力作為片劑的硬度，或片劑的抗碎強(qiáng)度。超過(guò)4kg的值通常被認(rèn)為是可接受的。脆碎性測(cè)定可根據(jù)usp<1216>的指導(dǎo)原則使用keyft-400型脆碎性測(cè)定器進(jìn)行。最少稱取5枚片劑，置于玻璃杯中。以25rpm旋轉(zhuǎn)片劑約4分鐘(100次旋轉(zhuǎn))?？山邮艿囊?guī)格相應(yīng)于usp驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，要求重量損失不超過(guò)總重量的1％。崩解試驗(yàn)可以根據(jù)usp<701>的指導(dǎo)原則，在37℃使用以30rpm運(yùn)行的10-91171b型vankel崩解測(cè)定器以及l(fā)audam6循環(huán)水浴儀進(jìn)行。將片劑置于觀察量筒中，收集籃與測(cè)定儀器連接。使用去離子水作為浸沒(méi)液體。溶出試驗(yàn)可根據(jù)usp<711>的指導(dǎo)原則，使用distek2100b溶出系統(tǒng)在37℃進(jìn)行。對(duì)于每種制劑，13枚片劑在總共450ml的浸沒(méi)介質(zhì)中檢測(cè)溶出度。每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)取100μl等分樣品用于hplc分析。在校準(zhǔn)曲線的輔助下，通過(guò)定量api的hplc峰面積測(cè)定藥物的濃度。由于nat發(fā)現(xiàn)api在作為溶出度研究中模擬唾液環(huán)境的標(biāo)準(zhǔn)的磷酸鹽緩沖液(ph6.8)中不穩(wěn)定。優(yōu)選地，溶出試驗(yàn)在ph6.0的檸檬酸緩沖液中進(jìn)行。hplc通常，所有的樣品在制備/收集后立即分析，以減少api的分解。反相hplc分析使用下列條件進(jìn)行：裝置：wisp712自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)(waters)，wisp樣品冷卻裝置，裝有waters484ms可調(diào)吸光度檢測(cè)器和waters600e多溶劑遞送系統(tǒng)；eppendorfch-30柱加熱器/tc-50控制器；以及kt-375型shodex溶劑除氣裝置。hplc柱：waterssymmetryshieldrp-18，4.6x150mm，3.5μm。檢測(cè)波長(zhǎng)：300nm。分析方法：a相：95％水/5％乙腈，0.1％tfa；b相：乙腈，0.1％tfa；梯度：20-35％b，超過(guò)5分鐘，隨后梯度：35-40％b，超過(guò)15分鐘。api的保留時(shí)間為約12.3分鐘。校準(zhǔn)曲線：在0.1％檸檬酸中的api溶液。實(shí)施例1:基于丙烯酸的制劑制備固體胃腸外藥物劑型1s-3s，包括配方n/a:未添加在50ml試管混合器中加入溴隱亭和cab-o-sil?；旌衔镌?00轉(zhuǎn)/分下攪拌10分鐘。對(duì)于1s而言，加入檸檬酸并混合15分鐘。加入卡波普并混合15分鐘后加入甘露醇，繼續(xù)混合30分鐘。將混合物和硬脂酸鎂分開擠壓通過(guò)40目篩，隨后混合2分鐘。使用tdp壓片機(jī)在4,000psi將干法制?；旌衔飰褐瞥删坏钠瑒?5mm模具，70-75mg)。結(jié)果片劑特征1s2s3s硬度5.94kg6.86kg良好(未經(jīng)實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn))脆碎度通過(guò)通過(guò)通過(guò)崩解時(shí)間30分鐘30分鐘60分鐘流動(dòng)性良好中等差片劑均一性差-一般差-一般差-一般n/t:未檢驗(yàn)實(shí)施例2：基于羥丙基甲基纖維素/聚乙烯基吡咯烷酮的固體制劑如下制備基于羥丙基甲基纖維素/聚乙烯基吡咯烷酮的固體藥物劑型(4s,5s)：配方n/a：未添加在50ml試管混合器中加入溴隱亭和可選的cab-o-sil(4s)?；旌衔镌?00轉(zhuǎn)/分鐘下攪拌10分鐘。加入ipvp并混合15分鐘，隨后加入繼續(xù)混合20分鐘。接下來(lái)，加入甘露醇，將混合物繼續(xù)混合30分鐘。將混合物和硬脂酸鎂分開擠壓通過(guò)40目篩，隨后混合2分鐘。使用tdp壓片機(jī)在4,000psi將干法制?；旌衔飰褐瞥删坏钠瑒?5mm模具，70-75mg)。實(shí)施例3：溶出試驗(yàn)中的檸檬酸緩沖液使用檸檬酸緩沖液而非磷酸鹽緩沖液測(cè)定制劑6s的溶出速率。制劑6s在最初的2小時(shí)內(nèi)釋放50％的溴隱亭，隨后溴隱亭濃度下降。濃度的下降并非由于溴隱亭的降解。配方在50ml試管混合器中加入溴隱亭和pvp?；旌衔镌?00轉(zhuǎn)/分鐘下攪拌10分鐘。加入cab-o-sil并混合15分鐘，隨后加入繼續(xù)混合20分鐘。下一步加入甘露醇，將混合物混合30分鐘。將混合物和硬脂酸鎂分開擠壓通過(guò)40目篩，隨后混合2分鐘。使用tdp壓片機(jī)在4,000psi將干法制?；旌衔飰褐瞥删坏钠瑒?5mm模具，70-75mg)。結(jié)果片劑特征6s硬度5.02kg脆碎度通過(guò)崩解時(shí)間30分鐘流動(dòng)性差片劑均一性好溶出：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0(溶出模式參見(jiàn)下表)實(shí)施例4：其它基于hpmc/pvp的制劑制備了本發(fā)明的固體胃腸外藥物劑型(7s-10s)。制劑7s在試驗(yàn)過(guò)程中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。其整體釋放模式出色，在4小時(shí)后釋放了藥物的50％，6小時(shí)后釋放藥物的70％。該配方還能夠制備成具有良好流動(dòng)性和均一性以及低脆碎度的高質(zhì)量片劑。在7s的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步的試驗(yàn)探索了略微加速api釋放，使之達(dá)到能在4小時(shí)釋放>80％的目標(biāo)值的其它策略。然而，提高微晶纖維素水平減少了釋放時(shí)間，可用于減緩多巴胺激動(dòng)劑口腔制劑的釋放。在下一步重復(fù)試驗(yàn)中，制劑9s和10s使用檸檬酸增強(qiáng)，并包含硬脂酸代替硬脂酸鎂作為助流劑(為減少降解)。與7s相比，9s含有1.4％的檸檬酸，導(dǎo)致api的加速釋放，3小時(shí)達(dá)到86％，4小時(shí)達(dá)到100％。10s含有的hpmc低于7s，在3小時(shí)釋放70％的api，4小時(shí)釋放95％。9s和10s均具有良好的穩(wěn)定性，能制備出色的片劑，具有縮短的崩解時(shí)間，在13-15分鐘范圍內(nèi)。配方n/a:未添加在50ml試管混合器中加入溴隱亭和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，以及可選的檸檬酸(9s)。混合物在300轉(zhuǎn)/分鐘下攪拌10分鐘。加入explotab，混合10分鐘，隨后加入prosolv和并混合15分鐘。下一步加入甘露醇，混合30分鐘。將混合物和分離的硬脂酸鎂擠壓通過(guò)40目篩，隨后混合2分鐘。使用tdp壓片機(jī)在4,000psi將干法制?；旌衔飰褐瞥删坏钠瑒?5mm模具，70-75mg)。結(jié)果片劑特征7s8s9s10s硬度5.02kgn/t9.34kg11.46kg脆碎度通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)崩解時(shí)間95分鐘95分鐘12－13分鐘12－13分鐘流動(dòng)性良好良好出色出色片劑均一性良好良好良好良好溶出浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0n/t:未檢驗(yàn)實(shí)施例5：爆釋(burst-release)制劑在下一輪試驗(yàn)中制備了檸檬酸水平升高的制劑11s和補(bǔ)充了滲透增強(qiáng)劑(環(huán)糊精)的制劑12s。發(fā)現(xiàn)制劑11s(相對(duì)于9s，檸檬酸水平升高，2.9％)表現(xiàn)出“爆釋”特征。增加檸檬酸水平到所述量達(dá)到的這種效應(yīng)是一個(gè)意外的結(jié)果，之前關(guān)于多巴胺激動(dòng)劑制劑未有描述。制備制劑11s和12s，其包括(1)多巴胺激動(dòng)劑甲磺酸溴隱亭；(2)羥丙基甲基纖維素(hpmc)；(3)聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；(3)水平升高的檸檬酸；以及(4)可選的，滲透增強(qiáng)劑(12s)。與先前的制劑相比，發(fā)現(xiàn)制劑11s(相對(duì)于9s，檸檬酸水平2.9％)表現(xiàn)出“爆釋”?？傖尫艜r(shí)間仍然與9s十分類似，(約4小時(shí))，然而，在較早的時(shí)間點(diǎn)更多的11s釋放出來(lái)(30分鐘內(nèi)釋放多達(dá)36％，接著到60分鐘釋放46％)。在下一制劑12s中采用高水平的檸檬酸和來(lái)自環(huán)糊精家族的滲透增強(qiáng)劑。12s制劑(與9s相比，2.5％的檸檬酸和14％的環(huán)糊精)表現(xiàn)出更顯著的“爆釋”效應(yīng)。特別地，在30分鐘釋放了40％的溴隱亭，隨后釋放速率放緩(1小時(shí)52％，2小時(shí)71％，3小時(shí)91％和在4小時(shí)時(shí)間點(diǎn)觀察到最終的完全釋放)。配方n/a:未添加在50ml試管混合器中加入溴隱亭、檸檬酸和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。混合物在300轉(zhuǎn)/分鐘下攪拌10分鐘。加入混合10分鐘。隨后加入explotab，繼續(xù)混合10分鐘，隨后加入prosolv(1750mg)，混合15分鐘。對(duì)于12s制劑而言，使用球磨機(jī)分散cavitron，加入并混合20分鐘。下一步加入甘露醇，混合30分鐘。將混合物和分離的硬脂酸鎂擠壓通過(guò)40目篩，隨后混合2分鐘。使用tdp壓片機(jī)在4,000psi將干法制粒混合物壓制成均一的片劑(5mm直徑，70-75mg)。結(jié)果片劑特征11s12s硬度8.33kg10.49kg脆碎度通過(guò)通過(guò)崩解時(shí)間10-11分鐘14-15分鐘流動(dòng)性出色通過(guò)但需要改進(jìn)片劑均一性良好良好溶出浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0實(shí)施例6：多巴胺激動(dòng)劑加降膽固醇劑的組合片劑在制劑11s中添加降膽固醇劑辛伐他汀，產(chǎn)生制劑20s。已發(fā)現(xiàn)11s制劑能添加另外的來(lái)自他汀類家族的試劑，而不會(huì)明顯改變多巴胺激動(dòng)劑的釋放模式。由于辛伐他汀是一種能吸收靜電荷的松散粉末的事實(shí)，向所述混合物中加入辛伐他汀顯著降低了流動(dòng)性。辛伐他汀在水中的溶解度很低。在溶出試驗(yàn)中，可測(cè)量的辛伐他汀濃度僅達(dá)到大概6％，這很可能是由于其在水中的低溶解度。這可以通過(guò)加入親脂性增溶劑克服。更重要的是，辛伐他汀不會(huì)明顯改變溴隱亭的釋放模式。制劑20s所述制劑的制備和11s一樣，額外的步驟是300rev/分鐘混合后將辛伐他汀加入混合物混合10分鐘。結(jié)果片劑特征20s硬度9.0-10.0kg脆碎度通過(guò)崩解時(shí)間14.5-16分流動(dòng)性差片劑均一性未測(cè)定溶出：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0實(shí)施例7：多巴胺激動(dòng)劑加抗高血壓劑或降膽固醇劑的組合片劑在制劑11s中添加抗高血壓劑雷米普利，產(chǎn)生制劑21s。已發(fā)現(xiàn)11s制劑能添加來(lái)自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑家族的其它試劑，而不會(huì)明顯改變多巴胺激動(dòng)劑的釋放模式。制劑21s所述制劑的制備和11s一樣，額外的步驟是300轉(zhuǎn)/分鐘混合后將雷米普利加入混合物混合10分鐘。結(jié)果溶出浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0實(shí)施例8：多巴胺d2受體激動(dòng)劑加多巴胺d1受體激動(dòng)劑的組合片劑制劑22s是多巴胺d1受體激動(dòng)劑溴隱亭和多巴胺d2受體激動(dòng)劑skf-38393的組合，使用11s基礎(chǔ)配方加兩種活性劑。各多巴胺激動(dòng)劑的釋放模式非常相似，并具有與11s制劑非常類似的溶出模式。進(jìn)行短期研究以保證skf-38393的穩(wěn)定性。我們發(fā)現(xiàn)在用酸性酸緩沖的水中，12小時(shí)內(nèi)無(wú)降解發(fā)生。反之，在醇溶液中，api迅速降解，在第一小時(shí)內(nèi)已經(jīng)損失了>5％的api。雖然含有大量的skf-38393，但是所述制劑具有良好的流動(dòng)性，并且產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)的片劑。制劑22s所述制劑的制備和11s一樣，額外的步驟是300轉(zhuǎn)/分鐘混合后將skf-38393加入混合物混合10分鐘。結(jié)果片劑特征22s硬度10.2-10.6kg脆碎度通過(guò)崩解時(shí)間12.5分鐘流動(dòng)性良好片劑均一性未測(cè)定溶出浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0實(shí)施例9：加速的爆釋制劑基于11s和12s制劑的結(jié)果，制備下面一系列的制劑(23s,24s)以進(jìn)一步加速片劑崩解時(shí)間和多巴胺激動(dòng)劑制劑的溶出時(shí)間。這可以通過(guò)將崩解劑替換為崩解劑有效完成，其使崩解時(shí)限從13-15分鐘下降到約5分鐘，并加快溶出時(shí)間，100％的溶出時(shí)間從約4小時(shí)縮短到約1.0-2.0小時(shí)。制劑23s和24s具有出色的流動(dòng)性，產(chǎn)生了具有快速崩解時(shí)間的很堅(jiān)固的硬片劑，24s比23s崩解略快一些。這些結(jié)果與我們之前cavitron減緩崩解時(shí)間的觀察一致(例如11s對(duì)比12s)。配方n/a:未添加在50ml試管混合器中加入溴隱亭、檸檬酸和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)?；旌衔镌?00rev/分鐘下攪拌10分鐘。加入混合10分鐘。對(duì)于制劑24s而言，加入cavitron，混合10分鐘。下一步加入pharmaburst，混合30分鐘。將混合物和分離的硬脂酸鎂擠壓通過(guò)40目篩，隨后混合2分鐘。使用tdp壓片機(jī)在4,000psi將干法制?；旌衔飰褐瞥删坏钠瑒?5mm模具，70-75mg)。結(jié)果片劑特征23s24s硬度12.9kg13.4kg脆碎度通過(guò)通過(guò)崩解時(shí)間5分鐘7.5分鐘流動(dòng)性出色出色片劑均一性良好良好溶出：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0n/t:未試驗(yàn)實(shí)施例10：多巴胺激動(dòng)劑峰-平臺(tái)溶出模式的雙層片劑設(shè)計(jì)雙層片劑30dl以產(chǎn)生介于23s和24s之間的中間釋放模式。所述片劑使用carver壓片機(jī)壓制，并顯示了預(yù)期的釋放性質(zhì)。該試驗(yàn)證實(shí)了使用雙層片劑細(xì)調(diào)其他配方以獲得(以及通過(guò)加速達(dá)峰時(shí)間或減緩尾平臺(tái)時(shí)間改變)理想的峰-平臺(tái)多巴胺激動(dòng)劑釋放模式的可能性。在2000psi壓力下，使用預(yù)先稱重的兩種成分a和b(各35mg)在臺(tái)式20噸carver壓片機(jī)上一個(gè)接一個(gè)地壓制片劑(70mg)到5mm模具內(nèi)。施加壓力前，使用手動(dòng)方式以兩步法預(yù)壓縮配方混合物。通過(guò)向成分a中加入黃色染料檢驗(yàn)每一片劑的可見(jiàn)的不規(guī)則性和界面層的質(zhì)量。成分a和b的配方n/a:未添加在50ml試管混合器中加入250mg溴隱亭、檸檬酸和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)?；旌衔镌?00轉(zhuǎn)/分下攪拌10分鐘。加入和可選的lake色素(a)，混合10分鐘。對(duì)于成分b，加入cavitron(2500mg)，混合10分鐘。下一步加入pharmaburst，混合30分鐘。將混合物和分離的硬脂酸鎂擠壓通過(guò)40目篩，隨后混合2分鐘。結(jié)果n/t:未檢驗(yàn)溶出浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0實(shí)施例11：在制劑12s中加入麥角隱亭對(duì)于制劑25s，用多巴胺激動(dòng)劑麥角隱亭代替制劑12s中的溴隱亭。各多巴胺激動(dòng)劑的釋放模式極為類似，表現(xiàn)出與制劑12s非常相似的溶出模式。配方25s該制劑根據(jù)上述制劑12s的方法制備，采用麥角隱亭而非溴隱亭。結(jié)果片劑特征25s硬度10.7-10.9kg脆碎度通過(guò)崩解時(shí)間16-18分鐘流動(dòng)性出色片劑均一性良好溶出：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0實(shí)施例12：凝膠多巴胺激動(dòng)劑制劑構(gòu)建一系列提供多巴胺激動(dòng)劑的粘膜、經(jīng)皮和/或皮下施用的凝膠制劑(26s、31gel和34gel)，其具有良好的產(chǎn)品穩(wěn)定性(即保質(zhì)期)。由于基于丙烯酸的制劑會(huì)降解多巴胺激動(dòng)劑，尤其是麥角家族的那些，構(gòu)建了不使用任何丙烯酸成分而仍然提供可接受的峰平臺(tái)藥代動(dòng)力學(xué)特性的不同制劑。經(jīng)皮、經(jīng)粘膜的溴隱亭制劑26s基于非水性含甘油組合物。聚乙二醇(peg)為多巴胺激動(dòng)劑例如溴隱亭提供了高溶解度，并且已證明是符合fda和cgmp指導(dǎo)原則的經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑。根據(jù)美國(guó)專利4,366,145，含有高水平甘油和聚乙二醇的溴隱亭組合物具有高穩(wěn)定性。此外引入檸檬酸以提高api多巴胺激動(dòng)劑的穩(wěn)定性。最后，使用無(wú)機(jī)物二氧化硅控制粘度，因?yàn)樗c基于丙烯酸衍生物的增稠劑，甚至我們已證實(shí)加速麥角相關(guān)的多巴胺激動(dòng)劑降解的peg相比，不太可能影響穩(wěn)定性。對(duì)于生物粘附系統(tǒng)，比例為2:1的羥丙基纖維素和交聚維酮的混合物被加入到片劑中。該生物粘附劑組合預(yù)期能產(chǎn)生具有良好api穩(wěn)定性的凝膠。短期穩(wěn)定性研究顯示所述凝膠儲(chǔ)存在4℃冰箱中72小時(shí)內(nèi)未發(fā)生降解。使用基于非水性系統(tǒng)的制劑26s開發(fā)凝膠制劑31gel，其包含甘油和聚乙二醇，通過(guò)添加二氧化硅控制粘度。預(yù)實(shí)驗(yàn)后，向該凝膠組合中加入hpmc/pvp生物粘附劑。氣溶膠二氧化硅能有效控制穩(wěn)定性，產(chǎn)生的凝膠在一周的儲(chǔ)存后仍顯示良好的均質(zhì)性。此外，在5℃儲(chǔ)存3天后，未檢測(cè)到溴隱亭的降解。與凝膠制劑26s相比，由于加入生物粘附成分，獲得類似的增稠效果需要的二氧化硅較少。凝膠制劑34gel與26s相同，只是用3％活性劑代替了1％活性劑。這些制劑是穩(wěn)定的，不包括任何已知的加速麥角相關(guān)多巴胺激動(dòng)劑降解的基于丙烯酸的成分。這些凝膠的粘度和生物利用度性質(zhì)可通過(guò)維持生物利用度模式但增加制劑中活性劑的吸收水平的方法進(jìn)行調(diào)節(jié)。這些制劑可經(jīng)皮、皮下或經(jīng)粘膜施用以進(jìn)行腸胃外吸收。配方n/a:未添加對(duì)于制劑26s和34gel，在100ml螺旋蓋瓶中，將檸檬酸在聚乙二醇中超聲處理10分鐘，得到透明無(wú)色溶液。加入溴隱亭，超聲處理10分鐘，產(chǎn)生微半透明的液體。加入甘油，將混合物再超聲處理10分鐘。在手動(dòng)攪拌和超聲處理的幫助下向溶液中逐漸加入二氧化硅。添加后初期產(chǎn)生非常粘稠的異質(zhì)漿體，其逐漸澄清。對(duì)于31gel而言，將和聚維酮29/32加入甘油，得到的懸浮液使用polytron勻漿器在5,000rpm勻漿5分鐘。隨后將所得漿液壓過(guò)40目不銹鋼篩，保證無(wú)成塊的顆粒。將乳狀混懸液(冰箱中后續(xù)貯存數(shù)天后儲(chǔ)存液緩慢分離)加入聚丙烯混合物中，超聲處理5分鐘。在手動(dòng)攪拌和超聲的幫助下，向溶液中逐漸加入6g二氧化硅(2x3g)。添加后初期產(chǎn)生非常粘稠的異質(zhì)漿體，并逐漸變清。與凝膠制劑26s相比，獲得類似的增稠效應(yīng)需要的二氧化硅較少。由于存在大量圈住的氣泡，在5℃冰箱中老化凝膠制劑24小時(shí)后，將最終的制劑在真空干燥器中脫氣6小時(shí)，產(chǎn)生透明淡黃色凝膠。將該最終凝膠裝于裝有真空泵的圓形瓶中。實(shí)施例13：片劑中生物粘附系統(tǒng)水平對(duì)溶出和崩解模式的影響在本實(shí)施例中，改變制劑23s中的hpmc/pvp生物粘附劑的量。制劑27s含有比23s高20％的hpmc/pvp生物粘附系統(tǒng)量。與23s相比，27s釋放更緩慢，1小時(shí)內(nèi)釋放60％的藥物，2小時(shí)內(nèi)釋放94％。使用更高水平的生物粘附成分似乎是不適合的提供多巴胺激動(dòng)劑快速峰后緩慢拖尾釋放的方式。另一方面，制劑28f與制劑23s相比hpmc/pvp生物粘附劑低50％。然而釋放模式與23s非常相似。考慮27s的釋放數(shù)據(jù)，這些結(jié)果表明23s選擇的生物粘附劑成分比例接近于向更高水平的生物粘附劑情況下多巴胺激動(dòng)劑的緩慢起始釋放(即，不出現(xiàn)起始快速峰值溶出)轉(zhuǎn)變的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。配方27s該制劑與23s以同樣的方式制備。結(jié)果片劑特征27s28s硬度15.0-15.5kg15.0-15.5kg脆碎度通過(guò)通過(guò)崩解時(shí)間7.5-8.5分鐘6分鐘流動(dòng)性良好出色片劑均一性良好良好溶出：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0n/t:未檢驗(yàn)實(shí)施例14：使用黃原膠作為生物粘附系統(tǒng)制劑29s加入黃原膠代替hpmc，與其它片劑成分的比例與23s中相同，以研究該膠對(duì)片劑崩解和多巴胺激動(dòng)劑溶出模式的影響。該變化使多巴胺激動(dòng)劑的釋放顯著減緩。因此，黃原膠僅可被認(rèn)為是hpmc/pvp系統(tǒng)的低水平代替物，或以低水平與“超快”崩解片劑組合(見(jiàn)下述制劑40suf)以達(dá)到峰-平臺(tái)溶出曲線。配方該制劑按照上述制劑23s的方法制備，使用黃原膠而非作為生物粘附劑。結(jié)果片劑特征29s硬度14.0-14.5kg脆碎度通過(guò)崩解時(shí)間7.5-8.0分鐘流動(dòng)性出色片劑均一性良好溶出：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0實(shí)施例15:活性劑/生物粘附劑比例的增加研究了在片劑配方中增加多巴胺激動(dòng)劑與生物粘附劑之比例的效應(yīng)。制備組合物32f和33s，分別作為制劑23s和24s的類似物，但多巴胺激動(dòng)劑與生物粘附系統(tǒng)的比例約為2.5/10對(duì)1/10。和預(yù)期一致，32f制劑表現(xiàn)出與23s類似的釋放模式。盡管新的組合物33s含有比24s多三倍的溴隱亭，其表現(xiàn)出與24s截然不同的釋放模式。事實(shí)上，33s的釋放模式相比24s更類似于23s，所有的藥物均在約120分鐘內(nèi)釋放?；钚詣?生物粘附系統(tǒng)比例的增加和環(huán)糊精的加入可能使藥物儲(chǔ)存超負(fù)荷，從而導(dǎo)致更多的藥物在開始時(shí)就釋放出來(lái)。該制劑可用于遞送快速負(fù)荷藥物，隨后緩慢釋放，其加入了滲透增強(qiáng)劑，例如環(huán)糊精?？梢詢H通過(guò)增加配方中藥物對(duì)環(huán)糊精的比例調(diào)節(jié)含有環(huán)糊精制劑的起始藥物遞送速率，因此起始釋放不是其與環(huán)糊精相互作用的因素。通過(guò)減少與環(huán)糊精相互作用的藥物的百分比，可以加速藥物從片劑的起始釋放。配方n/a:未檢驗(yàn)該制劑按照上述制劑23s和24s的方法配制。結(jié)果片劑特征1s2s硬度14.1-14.8kg8.1-9.1kg脆碎度通過(guò)通過(guò)崩解時(shí)間8.0-8.5分鐘12.0-12.5分鐘流動(dòng)性出色出色片劑均一性良好良好溶出：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0實(shí)施例16：在片劑中用抗壞血酸代替檸檬酸制劑35f是23s的類似物，每片1mg活性劑，用抗壞血酸代替檸檬酸。制劑36s是23s的類似物，每片3mg活性劑，用抗壞血酸代替檸檬酸。制劑37f是24s的類似物，每片1mg活性劑，用抗壞血酸代替檸檬酸。制劑38s是24s的類似物，每片3mg活性劑，用抗壞血酸代替檸檬酸。在任何情況下，用抗壞血酸代替檸檬酸導(dǎo)致了更緩慢的藥物釋放和片劑崩解時(shí)間，其可用作在不減弱片劑穩(wěn)定性情況下實(shí)現(xiàn)上述目的的方法。配方制劑的溶出試驗(yàn)按上述制劑23s和24s的方法進(jìn)行。結(jié)果片劑特征35f36s37f38s硬度13.2-16.1kg13.7-15.4kg14.5-15.6kg13.9-15.9kg脆碎度通過(guò)通過(guò)通過(guò)通過(guò)崩解時(shí)間7.45-8.15分鐘6.5-7.5分鐘14.5-15.5分鐘14.5-15.5分鐘流動(dòng)性中等良好很差差片劑均一性良好中等良好良好溶出：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0實(shí)施例17：超快崩解片劑利用泡騰類崩解劑制備超快釋放片劑(40suf)。在制劑40suf中，生物粘附系統(tǒng)的水平加倍(約25％總hpmc/pvp)。該配方產(chǎn)生快速崩解片劑(4分鐘)，其具有非常理想的“突發(fā)”釋放，以及隨后幾乎線性的緩釋“拖尾”。配方40suf該制劑按照上述制劑23s的方法制備，在加入檸檬酸時(shí)加入efferesoda。結(jié)果溶出：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0實(shí)施例18:固體胃腸外多巴胺激動(dòng)劑制劑的體內(nèi)生物利用度研究將本發(fā)明的胃腸外藥物劑型施用至敘利亞倉(cāng)鼠以證實(shí)多巴胺激動(dòng)劑的體內(nèi)生物利用度。敘利亞倉(cāng)鼠的大的食物存儲(chǔ)袋是研究化合物和藥物制劑粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)的理想生物組織。敘利亞倉(cāng)鼠也具有可用于研究藥物制劑經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的皮膚組織。將本發(fā)明的多巴胺激動(dòng)劑藥物制劑施用給麻醉的敘利亞倉(cāng)鼠(每組n＝2-9)。藥物施用前和施用后30、60、90、120、180，以及可選地，240和300分鐘后取血樣，測(cè)定所述制劑中多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭的血漿水平。從血漿中提取溴隱亭，通過(guò)hplc方法參考標(biāo)準(zhǔn)品分析樣品。生物利用度數(shù)據(jù)用cmax的％表示。血漿溴隱亭提取方法將250微升血漿與125μl0.5mnhcl緩沖液(ph9.2)以及900μl己烷/1-丁醇(5/1)混合。渦旋混合物(3分鐘)并離心(1000xg,3分鐘)。將上清液轉(zhuǎn)移到一組新試管中，接著向試管中加入250μl0.025mh2so4。再次渦旋混合物(3分鐘)并離心(1000xg,3分鐘)。吸除上層有機(jī)相后，加入500μl二氯甲烷和150μlndcl緩沖液，隨后渦旋并離心。吸除上層水層，底層在55℃下蒸發(fā)。干燥后，將殘余物儲(chǔ)存在-70℃直到通過(guò)hplc分析。如下文所示，本發(fā)明的胃腸外藥物劑型在該動(dòng)物模型系統(tǒng)中形成了峰-平臺(tái)生物利用度曲線。此外，這些生物利用度的實(shí)施例證實(shí)了可以通過(guò)調(diào)整所述藥物制劑的具體成分，以可預(yù)期的方式控制生物利用度曲線的形狀。hplc分析將上述提取物溶于50μl50％的乙醇中，進(jìn)樣10或15μl用于hplc分析。條件：流動(dòng)相：0.1m磷酸氫二鉀(ph7.5):乙腈(1:1)。流速：0.4ml/分鐘。柱：c183μl,100x2mm。檢測(cè)器：300nm紫外光運(yùn)行時(shí)間：2x溴隱亭保留時(shí)間.生物利用度數(shù)據(jù)分析：以cmax的％表示生物利用度。數(shù)據(jù)代表每個(gè)治療組獲得的最佳擬合曲線。23s和24s制劑和30dl聯(lián)合制劑的生物利用度結(jié)果23s制劑的生物利用度的特征為多巴胺激動(dòng)劑的血漿峰值水平在藥物粘膜施用30分鐘內(nèi)出現(xiàn)，血漿水平隨后立即下降。當(dāng)向23s制劑中加入環(huán)糊精以提高生物粘附性和滲透性，從而產(chǎn)生24s制劑時(shí)，生物利用度的特征為多巴胺激動(dòng)劑的峰值血漿水平在藥物粘膜施用30分鐘內(nèi)出現(xiàn)，以及保證2.5至4.5小時(shí)的約>50％cmax濃度的多巴胺激動(dòng)劑的平臺(tái)水平，由此產(chǎn)生cmax比23s制劑高2-3倍的峰-平臺(tái)生物利用度曲線。30dl制劑是一半23s和一半24s配方組合在一起形成的單劑型片劑。該“混合體”產(chǎn)生了非常類似于23s的生物利用度，這可能是由于環(huán)糊精對(duì)多巴胺激動(dòng)劑的比例太低，從而不能有效實(shí)現(xiàn)多巴胺激動(dòng)劑的生物粘附和組織滲透。n/t:未檢驗(yàn)32f和33s制劑的生物利用度結(jié)果32f制劑的生物利用度的特征為：多巴胺激動(dòng)劑到達(dá)峰值血漿水平在粘膜施用后30-90分鐘內(nèi)出現(xiàn)，隨后是持續(xù)達(dá)3.5小時(shí)的約≥50％cmax的血漿多巴胺激動(dòng)劑平臺(tái)水平。該制劑產(chǎn)生了介于23s和24s之間的生物利用度曲線，正如根據(jù)所述制劑的體外溶出模式和組分特征所預(yù)期的那樣，所述制劑的體外溶出模式和組分特征是由多巴胺激動(dòng)劑與生物粘附劑的比例(32f相對(duì)于23s)造成的。33s制劑(32f配方加環(huán)糊精)產(chǎn)生的生物利用度曲線的特征為，粘膜施用60-90分鐘內(nèi)多巴胺激動(dòng)劑到達(dá)峰值血漿水平，以及隨后在tmax之后持續(xù)最多達(dá)3.5小時(shí)的約≥50％cmax的血漿多巴胺激動(dòng)劑的平臺(tái)水平。33s制劑相對(duì)于32f制劑的cmax也增加了2-3倍。該結(jié)果與在配方中加入環(huán)糊精的效果也是一致的，因?yàn)槠浼仍隗w外延長(zhǎng)了片劑溶出又在體內(nèi)增加了活性劑的組織滲透。n/t:未檢驗(yàn)35f和40suf制劑的生物利用度結(jié)果35f制劑的生物利用度的特征為：粘膜施用180分鐘后多巴胺激動(dòng)劑到達(dá)峰值血漿水平，接下來(lái)是60分鐘的約>50％cmax的平臺(tái)水平，隨后多巴胺激動(dòng)劑血漿水平下降。相對(duì)于23s制劑，35f制劑體現(xiàn)了a)活性劑對(duì)生物粘附劑的比例增加，和b)用抗壞血酸代替檸檬酸。如本申請(qǐng)前文所述，這些對(duì)23s配方的調(diào)整已知均能延遲活性劑的體外溶出速率；因此，35f的生物利用度曲線與其體外的溶出特征是一致的?？梢赃M(jìn)行35f制劑中的這些調(diào)整，以對(duì)抗23s制劑的任何其它可能過(guò)度加速活性劑釋放和體內(nèi)吸收的添加，并且其生物利用度約為23s制劑的兩倍。40suf制劑的特征為在藥物粘膜施用后30分鐘內(nèi)多巴胺激動(dòng)劑水平快速達(dá)到峰值水平，隨后立即血漿水平急劇下降(即無(wú)平臺(tái)水平)。40suf制劑的生物利用度約比23s制劑高3-5倍。40suf制劑可用于減少制劑的體內(nèi)tmax，其顯示到達(dá)tmax的時(shí)間延遲，但在其他方面有利于產(chǎn)生多巴胺激動(dòng)劑的峰-平臺(tái)生物利用度曲線和療效。n/t:未檢驗(yàn)實(shí)施例19：制劑34gel的粘膜、經(jīng)皮和皮下遞送途徑的試驗(yàn)研究34gel制劑生物利用度的特征為，多巴胺激動(dòng)劑峰值水平在胃腸外(粘膜、經(jīng)皮或皮下)施用后60-90分鐘內(nèi)出現(xiàn)，隨后持續(xù)最高達(dá)1.5到3小時(shí)的約≥50％cmax的血漿平臺(tái)水平。無(wú)論該制劑是粘膜、經(jīng)皮或皮下施用，其顯示峰-平臺(tái)生物利用度曲線。而且，與之前在同種動(dòng)物模型系統(tǒng)中使用的治療代謝性疾病的傳統(tǒng)溴隱亭制劑相比，當(dāng)在每天合適的時(shí)間胃腸外施用時(shí)，該溴隱亭制劑還產(chǎn)生了非常理想和令人驚訝的代謝性疾病的有效改善(參見(jiàn)實(shí)施例30-31)。先前的制劑由于若干原因不適于藥用，包括穩(wěn)定性極差和施用部位有不良副作用等，因此，使得其不可能用于治療。n/t:未檢驗(yàn)實(shí)施例20：肥胖、葡萄糖不耐受和胰島素抵抗的動(dòng)物模型中來(lái)自胃腸外制劑的溴隱亭的血液含量比較以先前證實(shí)能夠減少敘利亞倉(cāng)鼠中胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的劑量(5mg/kg)在乙醇:水的比例為30:70的溶劑中腹膜內(nèi)施用的溴隱亭的血漿水平，和胃腸外(粘膜、經(jīng)皮或皮下)施用前述本發(fā)明制劑后，同樣的動(dòng)物模型中溴隱亭的血漿水平。向敘利亞倉(cāng)鼠粘膜、經(jīng)皮或皮下施用10-20mg/kg的本發(fā)明的溴隱亭，特別是32f、33s、26s、34gel、35f和40suf制劑，得到了與以5mg/kg動(dòng)物腹膜內(nèi)施用以前的制劑(在乙醇/水載體中)相似的血液溴隱亭水平。因此，通過(guò)胃腸外途徑遞送本發(fā)明的制劑，從而獲得在代謝性疾病動(dòng)物模型中減少代謝紊亂需要的治療有效量的多巴胺激動(dòng)劑是可能的。實(shí)施例21：34gel對(duì)16周齡shr大鼠的體重增加、血漿胰島素水平、胰島素敏感度和血壓的體內(nèi)影響十六周齡雄性自發(fā)性高血壓大鼠(shr)每天用經(jīng)胃腸外注射的10mg/kg體重的34gel制劑以及30％的乙醇載體(n＝100)或30％乙醇載體(n＝10)治療7天，在這些動(dòng)物每天自發(fā)運(yùn)動(dòng)開始時(shí)注射(起始光照關(guān)閉時(shí))。測(cè)定血壓、血漿葡萄糖和胰島素水平，根據(jù)血漿葡萄糖和胰島素水平計(jì)算胰島素敏感度。相對(duì)于載體對(duì)照，34gel治療導(dǎo)致胰島素抵抗(homa-ir)從12下降到2.65(圖1)，高胰島素血癥減輕(從2.4ng/ml降到0.5ng/ml)(圖2)，收縮和舒張血壓下降(各下降25mmhg)(圖3)，與基線相比體重變化50克，而對(duì)照動(dòng)物增加18克(圖4和圖5)，血漿內(nèi)皮素-1水平下降47％(圖6)。這些結(jié)果表明，在每天預(yù)定的時(shí)間胃腸外施用34gel產(chǎn)生這樣的溴隱亭生物利用度曲線：其在90分鐘內(nèi)達(dá)到血漿峰值，隨后是持續(xù)至少60-90分鐘的≥50％的cmax，并在成功建立代謝性疾病的shr大鼠模型中獲得代謝紊亂的改善(減輕)。與本申請(qǐng)中描述的不產(chǎn)生理想峰-平臺(tái)曲線的制劑相比，在同等劑量下，當(dāng)在每天相同時(shí)間在同樣的代謝性疾病動(dòng)物模型中施用時(shí)，胃腸外施用34gel對(duì)高胰島素血癥、胰島素抵抗和體重增加具有更好的效應(yīng)(diabetes57suppl1,a176,2008)。shr大鼠中心血管疾病的多種風(fēng)險(xiǎn)因素，例如高胰島素血癥、胰島素抵抗、血壓、體重增加和血漿內(nèi)皮素-1水平的同時(shí)下降可通過(guò)每天定時(shí)胃腸外施用能產(chǎn)生峰-平臺(tái)生物利用度曲線的多巴胺激動(dòng)劑制劑實(shí)現(xiàn)。這些結(jié)果支持了所述治療在治療(減輕)心血管疾病中的作用。實(shí)施例22：溴隱亭胃腸外制劑的穩(wěn)定性將溴隱亭制劑放置在含有吸水干燥劑的低密度聚乙烯容器中，在50℃和60％相對(duì)濕度下保持5天。這些制劑隨后備用于hplc分析，相對(duì)于溴隱亭和bromocriptinine標(biāo)準(zhǔn)制劑分析溴隱亭和bromocriptinine(溴隱亭的主要降解物)的含量。按上文的檢測(cè)方法，暴露在50℃/60％相對(duì)濕度的環(huán)境下5天后，24s、32f和33s制劑中的bromocriptinine水平均低于2％。在40℃下，這些制劑顯示低于1％的bromocriptinine形成。溴隱亭對(duì)熱和濕度非常不穩(wěn)定，這些條件通常誘導(dǎo)其降解并產(chǎn)生高水平的bromocriptinine。這些溴隱亭制劑在50℃和60％相對(duì)濕度下的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明這些制劑在室溫(25℃)和濕度條件下可能是長(zhǎng)期穩(wěn)定的。片劑的討論通過(guò)比較下面7s至24s制劑中各種頰內(nèi)/舌下/粘膜片劑的溶出曲線，可以容易地確定幾種賦形劑對(duì)于頰多巴胺激動(dòng)劑制劑的溶出模式的影響。首先，為獲得快速(短時(shí)間)tmax(在約1到90分鐘之間)，之后50％到100％cmax之間的持續(xù)平臺(tái)期(約60至360分鐘)的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性(理想的峰-平臺(tái)pk特性)，所述制劑允許快速溶出(斜率a)(和吸收)，之后緩慢但穩(wěn)定的溶出(斜率<a)(和吸收)(理想的釋放模式)。當(dāng)其含量在片劑中升高時(shí)，prosolv(微纖維素填充劑)和(生物粘附劑，多巴胺激動(dòng)劑釋放基質(zhì))賦形劑減慢了(早期和晚期)溶出速率。反之，檸檬酸和pharmaburst賦形劑分別加快了多巴胺激動(dòng)劑的早期和總體溶出速率。在此情況下，我們證實(shí)向7s制劑中添加檸檬酸和減少水平，如9s，增加了多巴胺激動(dòng)劑的總體溶出速率，同時(shí)維持理想的早期快速溶出，之后是緩慢的穩(wěn)定溶出。而且，如果我們?cè)黾觩rosolv在片劑中的水平，總體溶出速率顯著下降(8s制劑)，如果向9s制劑中加入環(huán)糊精，如10s，可進(jìn)一步改善該理想的釋放模式，同時(shí)增強(qiáng)制劑的吸收特性。如果我們進(jìn)一步增加9s片劑中的檸檬酸水平，如11s制劑，則制劑的早期爆釋顯著增強(qiáng)，在前30分鐘內(nèi)釋放約40％，隨后在接下來(lái)的210分鐘內(nèi)緩慢但穩(wěn)定的釋放。該理想的釋放模式通過(guò)添加環(huán)糊精進(jìn)一步得以改善，如12s，其也增強(qiáng)了制劑的吸收特性。如果將explotab崩解劑轉(zhuǎn)換為pharmaburst，崩解時(shí)間被加快(從約15分鐘到5分鐘)。該加速的崩解是頰內(nèi)/舌下/粘膜片劑施用的理想性質(zhì)，其增加和促進(jìn)了患者的使用依從性。pharmaburst的使用也加快了該制劑的總體溶出模式?？梢岳斫獾氖?，符合多巴胺激動(dòng)劑早期快速釋放隨后緩慢持續(xù)釋放的一般特性的精確的理想釋放模式，可以通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)上述影響和調(diào)節(jié)釋放動(dòng)力學(xué)(早期快速的或繼發(fā)持續(xù)緩慢的釋放)的賦形劑獲得。當(dāng)其水平在片劑中增加時(shí)，賦形劑prosolv(微纖維素填充劑)和(生物粘附劑，多巴胺激動(dòng)劑釋放基質(zhì))減緩(早期和晚期)溶出速率。反之，賦形劑檸檬酸和pharmaburst分別加速多巴胺激動(dòng)劑的早期和總體溶出速率。11s和12s制劑顯示了理想的制劑釋放模式。此外，已證實(shí)即使在多巴胺激動(dòng)劑共組合的情況下，例如在單一片劑中具有多巴胺d1和d2受體激動(dòng)劑，所述制劑也具有非常類似的多種多巴胺激動(dòng)劑的溶出模式。并且，向該多巴胺激動(dòng)劑制劑中加入其它的代謝紊亂治療劑是可能的。所述添加需要或不需要利用下述方法調(diào)節(jié)基礎(chǔ)配方以改善或加速多巴胺激動(dòng)劑的釋放模式。盡管不同于11s和12s制劑，23s和24s制劑也顯示了理想的釋放模式。相對(duì)于11s和12s制劑，23s和24s制劑分別顯示了崩解時(shí)間縮短的有利性質(zhì)，其轉(zhuǎn)化為在每天理想的施用窗口內(nèi)對(duì)于吸收生物表面(例如，粘膜外層或細(xì)胞膜)增加的活性劑利用度，由此增加這段時(shí)間內(nèi)的生物利用度。更快的崩解時(shí)間還改善了患者對(duì)藥物施用的依從性。此外，可以理解的是，通過(guò)改變explotab與pharmaburst的比例，以及調(diào)節(jié)和prosolv在片劑中的水平，可獲得介于11s/12s和23s/24s制劑之間的多巴胺激動(dòng)劑中間釋放模式。該混合制劑允許“精細(xì)調(diào)節(jié)”多巴胺激動(dòng)劑的理想配方以產(chǎn)生理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性。使用23s和24s制劑，進(jìn)一步的研究表明這些片劑中的生物粘附劑水平被優(yōu)化至支持活性劑的生物粘附，又允許活性劑快速爆發(fā)溶出的生物粘附劑的最高水平。該水平的增加(基于總片劑重量百分比)導(dǎo)致活性劑溶出時(shí)間的減緩，而該水平的減少對(duì)于溶出時(shí)間無(wú)影響。因此，23s和24s制劑中的生物粘附劑、活性劑和其他成分的相對(duì)含量被優(yōu)化以產(chǎn)生理想的峰-平臺(tái)生物利用度模式和粘膜生物粘附，并促進(jìn)組織吸收。可以進(jìn)一步證實(shí)，在23s片劑內(nèi)將活性劑水平從1mg/片增加到3mg/片不改變片劑的溶出性質(zhì)，因此可以由該23s基礎(chǔ)配方制備一系列劑量強(qiáng)度的胃腸外多巴胺激動(dòng)劑。然而，將24s制劑的活性劑水平從1mg/片增加到3mg/片時(shí)，溶出加快。在含有環(huán)糊精或其它滲透劑連同生物粘附劑的制劑中(33s)，通過(guò)增加活性劑相對(duì)于環(huán)糊精/生物粘附劑的水平加速活性劑的釋放是可能的。該新的制劑(33s)顯示了幾種理想的性質(zhì)，包括片劑的迅速崩解，最佳量生物粘附劑的存在，使得活性劑定位于理想的吸收部位(例如對(duì)于經(jīng)口胃腸外施用制劑而言減少的腸活性劑呈遞)，活性劑的快速釋放之后是活性劑的線性緩慢釋放(峰-平臺(tái)溶出曲線)，和滲透劑的存在以增加活性劑的組織吸收。在這種情況下，片劑內(nèi)活性劑的釋放模式可通過(guò)轉(zhuǎn)用具有更有效的生物粘附性質(zhì)的不同崩解劑例如黃原膠來(lái)減緩。在進(jìn)一步加速制劑內(nèi)活性劑釋放的試驗(yàn)中，用泡騰劑/pharmaburst組合形成成分代替pharmaburst作為崩解劑來(lái)制備片劑，其他成分與23s制劑中相同。相對(duì)于pharmaburst對(duì)比制劑(23s)，該特定的制劑加速片劑的崩解時(shí)間和活性劑從片劑的溶出時(shí)間。因此，可以理解的是，通過(guò)調(diào)節(jié)11s制劑的崩解劑，調(diào)節(jié)具有活性劑快速爆發(fā)峰值然后緩慢釋放的理想生物利用度模式的片劑的崩解和溶出時(shí)間是可能的。如果將11s中的崩解劑(explotab)換為pharmaburst(如23s)，崩解和溶出時(shí)間加速；如果將pharmaburst崩解劑換為effersoda/pharmaburst組合(如40suf)，崩解和溶出時(shí)間又進(jìn)一步加速。另一種加速崩解和溶出時(shí)間的方法是向制劑中添加檸檬酸。第三種加速制劑崩解和溶出時(shí)間的方法是增加制劑中活性劑對(duì)環(huán)糊精成分的比例。反之，可以通過(guò)向制劑中加入更多的環(huán)糊精成分或?qū)⒅苿┲械臋幟仕釗Q為抗壞血酸或?qū)?lái)自-pvp的崩解劑/生物粘附劑系統(tǒng)變?yōu)辄S原膠，而獲得活性劑從制劑中更慢的溶出速率。所述配方制劑具有多巴胺激動(dòng)劑的理想峰-平臺(tái)釋放模式，是胃腸外的并消除了首過(guò)代謝和與胃腸道多巴胺受體的初始結(jié)合，因此減少了胃腸道的不良反應(yīng)，其可用于多巴胺激動(dòng)劑的定時(shí)施用，因?yàn)樗鼈儾⒎浅掷m(xù)長(zhǎng)期(例如12-24小時(shí))釋放制劑，若正確施用其可用于治療代謝性疾病，并且是穩(wěn)定的，允許用于實(shí)際的制藥用途。這些研究的一項(xiàng)基本發(fā)現(xiàn)是通過(guò)上述改變配方的方法造成的特定制劑溶出模式的變化，轉(zhuǎn)化為活性劑的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性的相同變化。例如，如果加速或減緩活性劑在體外溶出中的釋放，其也分別加速或減緩活性劑的體內(nèi)吸收等等。整體而言，上述實(shí)施例提供了在維持活性劑自制劑中理想的快速爆發(fā)峰值溶出后減緩的線性釋放的同時(shí)，調(diào)節(jié)制劑的溶出模式和崩解時(shí)間的方法。上述的方法可用于實(shí)現(xiàn)這些制劑的溶出和崩解參數(shù)的調(diào)節(jié)，其可能是補(bǔ)償任何其他成分的影響時(shí)所需要進(jìn)行的，例如其他用于加速或減緩活性劑吸收、由此影響制劑的生物利用度模式的滲透劑。此外，可以理解的是，上述實(shí)施例教導(dǎo)了基礎(chǔ)配方的成分和自然科學(xué)原理，可以對(duì)制劑內(nèi)的特定成分進(jìn)行控制，從而構(gòu)建和制備引起活性劑在體外理想的溶出和在體內(nèi)理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性的其它制劑。換句話說(shuō)，這些實(shí)施例描述了調(diào)節(jié)活性劑(多巴胺激動(dòng)劑)快速爆發(fā)峰的時(shí)間和幅度，以及調(diào)節(jié)從制劑中溶出的緩慢釋放相的方法。實(shí)施例23：薄荷醇增強(qiáng)的片劑使用33s基礎(chǔ)配方加入薄荷醇作為增味劑和滲透增強(qiáng)劑制備薄荷醇增強(qiáng)的片劑(46t)。相對(duì)于33s制劑，加入薄荷醇減緩了多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭的藥物釋放速率。然而在體內(nèi)，緩慢的溶出由于薄荷醇增加滲透的性質(zhì)得到克服，產(chǎn)生了在33s制劑中觀察到的理想的峰-平臺(tái)生物利用度曲線，并且具有多巴胺激動(dòng)劑吸收增強(qiáng)的額外優(yōu)點(diǎn)。配方向50ml試管混合器中加入薄荷醇、檸檬酸?；旌衔镌?00rev/分鐘下攪拌10分鐘，加入溴隱亭共混10分鐘后加入聚乙烯吡咯烷酮。加入混合10分鐘。加入caviton混合10分鐘。下一步加入pharmaburst并混合30分鐘。將混合物和單獨(dú)的硬脂酸鎂壓過(guò)40目篩，隨后一起混合2分鐘。使用tdp壓片機(jī)在4,000psi下將干法制?；旌衔飰褐瞥删黄瑒?5mm模具，70-75mg)。結(jié)果片劑特征46t硬度8.7-9.6kg脆碎度通過(guò)崩解時(shí)間12.0-14.5分鐘片劑均一性良好溶出：浸沒(méi)介質(zhì)：水經(jīng)粘膜薄膜制劑實(shí)施例實(shí)施例24：含乙醇溶解形式的羥丙基纖維素(lf)的基于聚乙烯吡咯烷酮的經(jīng)粘膜薄膜制劑使用聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮共聚物制備用于經(jīng)粘膜施用多巴胺激動(dòng)劑的薄膜。為增強(qiáng)薄膜的生物粘附性質(zhì)，使用lf。如下制備含lf的基于聚乙烯吡咯烷酮的經(jīng)粘膜薄膜藥物劑型(41膜劑,42膜劑)：配方n/a：未添加基礎(chǔ)組合物是通過(guò)將kollidon90f、kollidonva64和聚乙二醇400加入到2l帶密封螺旋蓋的刻度pyrex瓶中的乙醇中來(lái)制備的。使用stovall滾輪式混合器(stovalllowprofileroller)以中速在室溫下混合成分24小時(shí)。該方法產(chǎn)生透明的均質(zhì)粘性溶液，其存儲(chǔ)在4℃下作為存儲(chǔ)液。將加入到200ml帶密封螺旋蓋的刻度pyrex瓶中的基礎(chǔ)組合物中。如果是42膜劑，還加入甘油和環(huán)糊精。使用stovall滾輪式混合器以中速在室溫下混合成分24小時(shí)。該方法產(chǎn)生透明的均質(zhì)粘性溶液，存儲(chǔ)在4℃下作為存儲(chǔ)液。最終制劑如下制備：將檸檬酸溶于乙醇中，短暫加熱并超聲處理溶液。將溴隱亭加入到檸檬酸溶液中，將溶液超聲處理5分鐘產(chǎn)生白色漿液。將所述漿液加入到基礎(chǔ)組合物中，超聲處理10分鐘，以產(chǎn)生透明的用于薄膜鑄塑的流動(dòng)凝膠。將scotchpack10223m釋放襯墊固定在玻璃板上(約8x12英寸)。所述襯墊用水和洗滌劑預(yù)洗滌以控制薄膜的去濕。使用gardco手工敷料器在flowscientific層流箱中將20mil(0.51mm，濕膜厚度)薄膜平鋪在襯墊上。薄膜放置并舒張20分鐘后使用空氣流?？諝饬鲬?yīng)用30分鐘。約1小時(shí)后當(dāng)薄膜仍然很黏但已良好成型的時(shí)候，使用鼓風(fēng)機(jī)應(yīng)用暖空氣流30分鐘。調(diào)節(jié)鼓風(fēng)機(jī)，使得表面的溫度到達(dá)約60-70℃以最小化加熱和可能的溴隱亭降解。將薄膜放置在裝有的真空干燥器中48小時(shí)進(jìn)行后續(xù)干燥。試驗(yàn)記錄：通過(guò)hplc的貼片樣品短期穩(wěn)定性研究(24小時(shí)和5-10天)表明溴隱亭具有高度穩(wěn)定性，并且無(wú)降解產(chǎn)物。藥物釋放：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0(溶出模式見(jiàn)下表)41膜劑42膜劑時(shí)間，分鐘累積釋放％累積釋放％00.000.00591.8672.0615105.4287.4330105.9888.9945105.1188.98實(shí)施例25:含有高分子量羥丙基甲基纖維素(mp844)的基于聚乙烯吡咯烷酮的經(jīng)粘膜薄膜制劑在該實(shí)施例中，使用最高分子量級(jí)的羥丙基甲基纖維素mp844，代替羥丙基纖維素(lf)用作生物粘附劑。含mp844的基于聚乙烯吡咯烷酮的經(jīng)粘膜薄膜劑型(43膜劑-45膜劑)如下制備：配方：n/a:未添加基礎(chǔ)組合物是通過(guò)中將kollidon90f、kollidonva64和peg400加入到2l帶密封螺旋蓋的刻度pyrex瓶中的乙醇來(lái)制備的。如果是45膜劑，還加入甘油。使用stovall滾輪式混合器以中速在室溫下混合成分24小時(shí)。該方法產(chǎn)生透明的均質(zhì)粘性溶液，其存儲(chǔ)在4℃下作為存儲(chǔ)液。最終制劑如下制備：將檸檬酸溶于乙醇中，短暫加熱并超聲處理溶液。將溴隱亭加入到檸檬酸溶液中，將溶液超聲處理5分鐘產(chǎn)生白色漿液。將所述漿液加入到基礎(chǔ)組合物中，超聲處理10分鐘，以產(chǎn)生透明的不穩(wěn)定的凝膠。向凝膠中加入并超聲處理10分鐘。使用polytron勻漿器以5,000rev/分均質(zhì)化所得漿液3分鐘，隨后立即用于澆鑄。將scotchpack10223m釋放襯墊固定在玻璃板上(約8x12英寸)。所述襯墊用水和洗滌劑預(yù)洗滌以控制薄膜的去濕。使用gardco手工敷料器在flowscientific層流箱中將20mil(0.51mm，濕膜厚度)薄膜平鋪在襯墊上。薄膜放置并舒張20分鐘后使用空氣流?？諝饬鲬?yīng)用30分鐘。約1小時(shí)后當(dāng)薄膜仍然很黏但已良好成型的時(shí)候，使用鼓風(fēng)機(jī)應(yīng)用暖空氣流30分鐘。調(diào)節(jié)鼓風(fēng)機(jī)，使得表面的溫度到達(dá)約60-70℃以最小化加熱和可能的溴隱亭降解。將薄膜放置在裝有的真空干燥器中48小時(shí)進(jìn)行后續(xù)干燥。試驗(yàn)記錄：通過(guò)hplc的貼片樣品短期穩(wěn)定性研究(24小時(shí)和5-10天)表明溴隱亭的高度穩(wěn)定性，并且無(wú)降解產(chǎn)物。藥物釋放：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0(溶出模式見(jiàn)下表)43膜劑44膜劑45膜劑時(shí)間，分鐘累積釋放％累積釋放％累積釋放％00.000.000.0054.6318.2144.001514.4624.5357.343030.9926.8765.454542.6239.3583.856045.5646.6894.797557.9354.0997.699068.9960.2099.51實(shí)施例26：來(lái)自經(jīng)粘膜制劑的溴隱亭在動(dòng)物模型中的血液水平將本發(fā)明的經(jīng)粘膜藥物劑型(41膜劑-45膜劑)施用至敘利亞倉(cāng)鼠中，以證實(shí)多巴胺激動(dòng)劑的體內(nèi)生物利用度。敘利亞倉(cāng)鼠的大的食物存儲(chǔ)袋是研究化合物和藥物制劑粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)的理想生物組織。每只敘利亞倉(cāng)鼠施用4mg劑量的溴隱亭(每組n＝8)。在薄膜施前和施用后30-300分鐘間的定時(shí)間隔取血樣，測(cè)定溴隱亭的血漿水平。從血漿中提取溴隱亭，如實(shí)施例18中所述，通過(guò)hplc方法參考標(biāo)準(zhǔn)物分析樣品。生物利用度數(shù)據(jù)用cmax％表示。數(shù)據(jù)表示每個(gè)治療組獲得的最佳擬合曲線。制劑41膜劑-45膜劑的生物利用度結(jié)果經(jīng)粘膜薄膜制劑的生物利用度的特征為在藥物粘膜施用后30分鐘內(nèi)到達(dá)溴隱亭的峰值血漿水平，隨后立即血漿水平下降。41膜制劑、42膜制劑、43膜制劑、44膜制劑和45膜制劑的cmax值分別為15.2、36.1、3.8、17.6和10.7ng/ml血漿。向42膜劑中加入環(huán)糊精類分子。環(huán)糊精類分子增強(qiáng)了多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭的吸收，同時(shí)令人驚訝地縮短tmax至60分鐘，而非與42膜劑類似但缺少環(huán)糊精類分子的41膜劑顯示的240分鐘。該結(jié)果是令人驚訝的，因?yàn)橄蚱瑒┡浞街刑砑迎h(huán)糊精類分子通常減緩多巴胺激動(dòng)劑的釋放。本發(fā)明的經(jīng)粘膜薄膜在動(dòng)物模型中產(chǎn)生了理想的多巴胺激動(dòng)劑峰-平臺(tái)生物利用度曲線。特別是，42膜制劑和43膜制劑獲得了理想的溴隱亭峰-平臺(tái)生物利用度曲線。這些生物利用度的實(shí)例表明通過(guò)控制薄膜制劑中的特定成分，以可預(yù)測(cè)的方式控制生物利用度曲線的形狀是可能的。通過(guò)改變與kollidon的比例或向薄膜制劑中添加環(huán)糊精類分子(即，42膜制劑中進(jìn)行的調(diào)節(jié))，多巴胺激動(dòng)劑的生物利用度可被調(diào)節(jié)為在90分鐘內(nèi)出現(xiàn)多巴胺激動(dòng)劑的峰值水平，從約60至240分鐘期間內(nèi)出現(xiàn)多巴胺激動(dòng)劑的平臺(tái)水平。該生物利用度曲線在治療代謝性疾病中是有益的。還可以通過(guò)向/環(huán)糊精制劑(42膜劑)中加入以期減緩吸收，產(chǎn)生在多巴胺激動(dòng)劑峰吸收后加寬的平臺(tái)時(shí)間，就像在44膜劑和45膜劑中導(dǎo)致的那樣，從而調(diào)節(jié)薄膜制劑中多巴胺激動(dòng)劑的體內(nèi)生物利用度。而且，也可以通過(guò)向本發(fā)明的膜制劑中加入例如脂肪酸的滲透增強(qiáng)劑和生物粘附劑提高生物利用度，以及提供本發(fā)明的理想的生物利用度曲線。實(shí)施例27：含油酸的基于聚乙烯吡咯烷酮的經(jīng)粘膜薄膜制劑向42膜劑中加入油酸作為滲透增強(qiáng)劑，形成47膜劑。油酸的加入沒(méi)有明顯改變42膜劑的藥物釋放性質(zhì)。配方制劑按42膜劑所述那樣制備，在超聲步驟前向最終的制劑中加入油酸。試驗(yàn)記錄：薄膜特征47膜劑貼片總重量120.96mg藥物量(基于含量均勻度檢查)9.6mg通過(guò)hplc的貼片樣品短期穩(wěn)定性研究(24小時(shí)和5-10天)表明溴隱亭的高度穩(wěn)定性，并且無(wú)降解產(chǎn)物。藥物釋放：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0(溶出模式見(jiàn)下表)47膜劑時(shí)間，分鐘累積釋放％00.00582.921089.761594.523093.656093.44實(shí)施例28：含利舒脲(lisuride)和/或skf-38393的基于聚乙烯吡咯烷酮的經(jīng)粘膜薄膜制劑使用聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮共聚物制備用于經(jīng)粘膜施用利舒脲和/或skf-38393的薄膜劑。為增強(qiáng)薄膜的生物粘附性質(zhì)，使用lf。這些新制劑的藥物釋放特征基本與含有溴隱亭作為多巴胺激動(dòng)劑的42膜劑相同。配方n/a:未添加除加入利舒脲、skf-38393之一或兩者以代替溴隱亭以外，按42膜劑所述制備該制劑。試驗(yàn)記錄：通過(guò)hplc的貼片樣品短期穩(wěn)定性研究(24小時(shí)和5-10天)表明溴隱亭的高度穩(wěn)定性，并無(wú)降解產(chǎn)物。藥物釋放：浸沒(méi)介質(zhì)：檸檬酸緩沖液，ph6.0(溶出模式見(jiàn)下表)實(shí)施例29：基于油的皮下制劑將50mg溴隱亭過(guò)40目篩，放置在20ml閃爍瓶中，在1g聚山梨酯80中混懸。將混懸液超聲處理15分鐘，定期手動(dòng)振蕩瓶以使得粘附到壁上的物質(zhì)溶解。溴隱亭逐漸溶解為澄清溶液，幾乎沒(méi)有殘留聚集物。向該溶液中加入芝麻油，并且超聲處理溶液10分鐘。所得的溴隱亭半透明均質(zhì)乳劑(約0.05％)通過(guò)除菌過(guò)濾器后可用于胃腸外應(yīng)用。推薦在施用前充分振蕩。需要約100mg乳劑遞送0.5mg溴隱亭?；谖墨I(xiàn)的密度數(shù)據(jù)，芝麻油為0.9g/cm3，聚山梨酯80為1.08g/cm3，其相應(yīng)于約110μl的體積?？梢韵蛟撝苿┲屑尤霗幟仕嵋蕴岣叨喟桶芳?dòng)劑的穩(wěn)定性及其循環(huán)吸收。組合物vs-49sc含有約10％的聚山梨酯80。穩(wěn)定性研究制備后即刻使用顯微鏡觀察，并未發(fā)現(xiàn)任何油和聚山梨酯80分離相的液滴。觀察限為約5微米。然而，室溫下靜置2-3天后，乳劑表現(xiàn)出兩種成分的分離層?？赏ㄟ^(guò)劇烈手動(dòng)振蕩或超聲處理可獲得表觀均一性。****本發(fā)明不限于本文所述的特定實(shí)施方式的范圍。實(shí)際上除本文中描述的以外，對(duì)本發(fā)明的各種修飾是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)前文描述和附圖能夠顯而易見(jiàn)的。這些修飾包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解的是，所有的值都是近似的并用作描述。在本說(shuō)明書中引用和討論的所有參考文獻(xiàn)通過(guò)引用方式整體并入本文，其引用程度就如同將每一篇參考文獻(xiàn)通過(guò)引用方式并入。當(dāng)前第1頁(yè)12