本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種吡貝地爾緩釋片及其制備方法。

背景技術(shù)：

帕金森病(parkinson'sdisease，pd)是常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以運(yùn)動(dòng)減少、肌肉強(qiáng)直和震顫為主要癥狀，其病理改變主要為黑質(zhì)和紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，紋狀體da遞質(zhì)減少，7ec6胞內(nèi)嗜酸性路易小體形成。pd的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，50歲以上的發(fā)病率為0.5%，60歲以上為1%。我國(guó)pd患者有170萬(wàn)，估計(jì)每年新增患者約10萬(wàn)。20世紀(jì)60年代后，西醫(yī)治療pd一直使用左旋多巴替代療法，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)替代治療的效果一般在3～5年后開(kāi)始減退，并出現(xiàn)以藥源性運(yùn)動(dòng)障礙(異動(dòng)癥)為表現(xiàn)形式的并發(fā)癥，早期的副作用有惡心、厭食、頭暈;長(zhǎng)期服用可引起劑末現(xiàn)象、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)障礙。吡貝地爾是法國(guó)施維雅藥廠研發(fā)的一種多巴胺能激動(dòng)劑，化學(xué)名為2-(4-胡椒基-1-哌嗪基)嘧啶。其作用機(jī)理為可刺激大腦黑質(zhì)紋狀體突觸后的d2受體及中腦皮質(zhì)，中腦邊緣葉通路的d2和d3受體，提供有效的多巴胺效應(yīng)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，吡貝地爾可刺激大腦代謝，同時(shí)刺激皮質(zhì)電發(fā)生，增加氧消耗，提高大腦皮質(zhì)組織po2，增加循環(huán)血量；在人體，吡貝地爾治療期間出現(xiàn)以“多巴胺能”類型刺激腦皮質(zhì)電發(fā)生，對(duì)多巴胺所致的各種功能具有臨床作用。對(duì)于外周循環(huán)，本藥可增加血管血流量。由于其選擇性強(qiáng)，能用于pd的各個(gè)階段，安全性好，給藥方案簡(jiǎn)單，因此是治療pd的首選藥，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于帕金森病的治療。

緩釋片指口服后在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢地非恒速釋放藥物，其特點(diǎn)是藥物按時(shí)間變化先多后少的持續(xù)非恒速釋放。它不會(huì)像普通片那樣一到體內(nèi)就完全釋放，這樣緩釋片就不會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生較大刺激，主要起保護(hù)作用，多所以用在局部刺激較大的藥物。使藥物血藥濃度波動(dòng)所產(chǎn)生的毒副反應(yīng)降到最小，可以減少服藥次數(shù)，從而提高病人的順應(yīng)性。

骨架片是緩控釋制劑的重要組成分,指藥物與一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制成型技術(shù)制成的片劑,藥物分散在多孔或無(wú)孔的材料中,通過(guò)各種機(jī)制釋放藥物,使藥物緩慢釋放。在胃腸道釋放過(guò)程中,藥物與胃腸黏膜接觸濃度小,有利于減少藥物的毒副作用。應(yīng)用于緩釋骨架片中的骨架材料有親水凝膠骨架材料,溶蝕性骨架材料,不溶性骨架材料,混合骨架材料幾類。其中親水凝膠骨架品種最多,居緩釋控釋制劑之首。其釋藥機(jī)制主要是溶出原理、擴(kuò)散原理及溶蝕與擴(kuò)散、溶出相結(jié)合作用原理。親水凝膠骨架材料可分四類①纖維素衍生物（甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等）②非纖維素多糖（如葡萄糖、殼多糖和半乳糖等）③天然膠（果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、爪耳樹(shù)膠和西黃蓍膠等）④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等）?；旌喜牧瞎羌芫忈屍菍⑺幬锱c上述兩種以上的不溶性蠟質(zhì)和疏水凝膠骨架材料相互混合后制成的。常用的不溶性骨架材料有：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、甘油脂類、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。

脂肪酸甘油酯類包括單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯，是由長(zhǎng)鏈脂肪酸或者油脂與甘油反應(yīng)而制得。是一種非離子型的表面活性劑。中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枺篶n201610095100.6公開(kāi)了一種雙氯酚酸鈉緩釋片及其制備方法。其中單硬脂酸甘油酯作為粘合劑，使釋藥機(jī)理更加合理。在緩釋片骨架材料中，尚未見(jiàn)到關(guān)于單硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的報(bào)道。

白蜂蠟英文名稱:beeswax，是由含26~34個(gè)碳原子的脂肪醇與軟脂酸形成的酯。其在栓劑中常見(jiàn)，中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枺篶n201110208197.4公開(kāi)了一種含有結(jié)合雌激素的組合物藥物制劑，其中蜂蠟作為油相的一種。

巴西棕櫚蠟質(zhì)地非常堅(jiān)硬，具有極高的光澤，極易乳化，有著良好的保油性。中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枺篶n201610877537.5公開(kāi)了一種酒石酸泰萬(wàn)菌素顆粒制劑及其制備方法，選自蠟質(zhì)的棕櫚蠟作為載體輔料，冷凝噴霧制粒制備酒石酸泰萬(wàn)菌素顆粒制劑。尚未發(fā)現(xiàn)在吡貝地爾中作為疏水骨架材料制作緩釋片劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種吡貝地爾緩釋片，不僅延緩藥物吡貝地爾的釋放速度，使藥物的釋放更加穩(wěn)定，提高藥效，同時(shí)具有良好的體內(nèi)體外相關(guān)性。

為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種吡貝地爾緩釋片，包括：吡貝地爾、疏水骨架材料、粘合劑和潤(rùn)滑劑；其中，按照質(zhì)量百分比計(jì)，吡貝地爾10%～40%，疏水骨架材料50%~80%，粘合劑1%~5%，潤(rùn)滑劑0.5%~5%；

所述疏水骨架材料為微晶纖維素、甘油酯、蠟和促融劑的混合物；所述的甘油酯為單硬脂酸甘油酯或硬脂酸棕櫚酸甘油酯中的一種或兩種；所述的蠟為白蜂蠟或棕櫚蠟中的一種或兩種。

優(yōu)選的疏水骨架材料為硬脂酸棕櫚酸甘油酯、微晶纖維素、白蜂蠟、棕櫚蠟和促融劑的混合物。

所述的疏水骨架材料，按照質(zhì)量百分比計(jì)，各組份的含量為：微晶纖維素5%~50%，甘油酯10%~80%，蠟10%~30%，促融劑5%~10%。

所述疏水骨架材料的優(yōu)選組份含量為：蠟和促融劑:微晶纖維素和甘油酯混合物的質(zhì)量比為1:3。

所述的促融劑為peg6000或peg2000。上述技術(shù)方案中，所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮k-30的乙醇溶液。

上述技術(shù)方案中，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或二氧化硅中的一種或兩種。

上述吡貝地爾緩釋片的制備方法包括以下步驟：

（1）配料稱量后，將吡貝地爾、甘油酯、微晶纖維素，混勻、過(guò)篩；

（2）將蠟和促融劑混合，加熱熔融；

（3）將熔融液加入步驟（1）得到的混合物中，加粘合劑制成軟材；

（4）將上述軟材過(guò)篩制粒，干燥，用篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，得到所述吡貝地爾緩釋片。

其中，步驟（1）所述的過(guò)篩為過(guò)80目篩；步驟（4）所述的過(guò)篩均為過(guò)30目篩。

其中，步驟（2）所述的熔融為在85℃熔融。

和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1.現(xiàn)有緩釋片的方法多使用致孔劑達(dá)到緩釋目的，然而吡唄地爾的釋放度具有ph敏感性，在酸性條件下溶出度高，在水中溶出度較低。使用致孔劑不能達(dá)到吡唄地爾的緩釋效果。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案，不使用致孔劑，采用硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕櫚酸甘油酯與微晶纖維素相配合，能夠很好的解決吡貝地爾的緩釋問(wèn)題。

2.單獨(dú)使用硬脂酸棕櫚酸甘油酯無(wú)法制粒，單獨(dú)使用微晶纖維素藥物釋放太快，無(wú)法達(dá)到緩釋效果。硬脂酸棕櫚酸甘油酯與微晶纖維素的混合使用，可以很好的調(diào)控藥物的釋放。

3.現(xiàn)有技術(shù)中，蠟經(jīng)常作為打光糖衣片或者作為緩釋片的薄膜包衣。本發(fā)明技術(shù)使其作為疏水骨架材料，熔融后與甘油脂類制粒壓片，能很好的調(diào)控吡唄地爾釋放度。

4.本發(fā)明所述的緩釋片采用藥物與疏水骨架材料的混合骨架材料，克服了單一一種材料的難以調(diào)控，測(cè)試體外釋放，顯示較好的緩釋效果。同時(shí)，本發(fā)明的緩釋片工藝簡(jiǎn)單，有利于擴(kuò)大生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1-3中骨架片的對(duì)比釋放曲線圖。

圖2為實(shí)施例2、4和5中骨架片的對(duì)比釋放曲線圖。

圖3為實(shí)施例2在的四種介質(zhì)中的緩釋曲線。

具體實(shí)施方式

下面將通過(guò)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1：吡貝地爾緩釋片的制備

稱取2.5g吡貝地爾，2.5g硬脂酸棕櫚酸甘油酯，5g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻后過(guò)80目篩，2.5g的蠟狀熔融液（0.5g白蜂蠟，1g棕櫚蠟和1gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主藥與微晶纖維素和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（濃度為5%wt.）作為粘合劑（溶液用量10g）制軟材，30目篩制粒，60℃干燥1h，30目篩整粒后，加入0.2g硬脂酸鎂和0.3g二氧化硅，混勻，壓片。

實(shí)施例2：吡貝地爾緩釋片的制備

稱取2.5g吡貝地爾，5g硬脂酸棕櫚酸甘油酯，2.5g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻后過(guò)80目篩，2.5g的蠟狀熔融液（0.5g白蜂蠟，1g棕櫚蠟和1gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主藥與微晶纖維素和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（濃度為5%wt.）作為粘合劑（溶液用量10g）制軟材，30目篩制粒，60℃干燥1h，30目篩整粒后，加入0.2g硬脂酸鎂和0.3g二氧化硅，混勻，壓片。

實(shí)施例3：吡貝地爾緩釋片的制備（對(duì)比實(shí)施例）

稱取2.5g吡貝地爾，7.5g硬脂酸棕櫚酸甘油酯，按照等量遞加法混合均勻后過(guò)80目篩，2.5g的蠟狀熔融液（0.5g白蜂蠟，1g棕櫚蠟和1gpeg6000加乙醇在85℃熔融）加入主藥與微晶纖維素和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（濃度為5%wt.）作為粘合劑（溶液用量10g）制軟材，30目篩制粒，60℃干燥1h，30目篩整粒后，加入0.2g硬脂酸鎂和0.3g二氧化硅，混勻，壓片。

實(shí)施例4：吡貝地爾緩釋片的制備（對(duì)比實(shí)施例）

稱取2.5g吡貝地爾，5g硬脂酸棕櫚酸甘油酯，3.75g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻后過(guò)80目篩，1.25g的蠟狀熔融液（0.25g白蜂蠟，0.5g棕櫚蠟和0.5gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主藥與微晶纖維素和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（濃度為5%wt.）作為粘合劑（溶液用量10g）制軟材，30目篩制粒，60℃干燥1h，30目篩整粒后，加入0.2g硬脂酸鎂和0.3g二氧化硅，混勻，壓片。

實(shí)施例5：吡貝地爾緩釋片的制備（對(duì)比實(shí)施例）

稱取2.5g吡貝地爾，5g硬脂酸棕櫚酸甘油酯，1.25g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻后過(guò)80目篩，3.75g的蠟狀熔融液（0.75g白蜂蠟，1.5g棕櫚蠟和1.5gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主藥與微晶纖維素和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（濃度為5%wt.）作為粘合劑（溶液用量10g）制軟材，30目篩制粒，60℃干燥1h，30目篩整粒后，加入0.2g硬脂酸鎂和0.3g二氧化硅，混勻，壓片。

實(shí)施例6：吡貝地爾緩釋片釋放度測(cè)定

取上述實(shí)施例1~5制備的吡貝地爾緩釋片以及對(duì)比例1的緩釋片（法國(guó)施維雅研發(fā)的泰舒達(dá)），按中國(guó)藥典2010年版二部附錄xd釋放度測(cè)定第一法，采用2010年版二部附錄xc溶出度測(cè)定第二法的裝置，以ph1.0的鹽酸溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r·min^-1，依法操作。于2h，4h，8h，12h與24h分別取樣2ml，同時(shí)補(bǔ)加等量釋放液，并立即離心，取上清液，進(jìn)行hplc分析，計(jì)算藥物的累計(jì)釋放量。

從圖1（實(shí)施例1至例3）可以看出其處方中的親水骨架材料和疏水骨架材料的比例不同，其釋放度不同，實(shí)施例1的微晶纖維素量越多，其釋放度越高，實(shí)施例3的硬脂酸棕櫚酸甘油酯越多，其釋放度越小，釋放越慢。

從圖2（實(shí)施例4至例5），其蠟的熔融液的量不同，實(shí)施例4的蠟狀熔融液較少，釋放度較高，實(shí)施例5的蠟狀熔融液較多，其釋放度明顯降低。

由此可得，疏水骨架材料混合使用時(shí)，可克服均一度差，后期釋放較快等缺陷。藥物釋放較穩(wěn)定，可壓性較好。實(shí)施例2最優(yōu)，與原研釋放接近。實(shí)施例2為最優(yōu)處方。

實(shí)施例7：吡貝地爾緩釋片的制備

稱取3.5g吡貝地爾，0.5g單硬脂酸甘油酯，2.5g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻后過(guò)80目篩，2g的蠟狀熔融液（1.5g白蜂蠟和0.5gpeg2000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主藥與微晶纖維素和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（濃度為2%wt.）作為粘合劑（溶液用量10g）制軟材，30目篩制粒，60℃干燥1h，30目篩整粒后，加入0.1g硬脂酸鎂，混勻，壓片。

實(shí)施例8：吡貝地爾緩釋片的制備

稱取3.8g吡貝地爾，4.8g硬脂酸棕櫚酸甘油酯，0.3g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻后過(guò)80目篩，1.5g的蠟狀熔融液（0.6g棕櫚蠟和0.3gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主藥與微晶纖維素和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（濃度為2%wt.）作為粘合劑（溶液用量5g）制軟材，30目篩制粒，60℃干燥1h，30目篩整粒后，加入0.05g二氧化硅，混勻，壓片。

實(shí)施例9：吡貝地爾緩釋片的制備

稱取4g吡貝地爾，0.5g硬脂酸棕櫚酸甘油酯，0.5g單硬脂酸甘油酯，2g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻后過(guò)80目篩，1.75g的蠟狀熔融液（1g白蜂蠟，0.5g棕櫚蠟和0.5gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主藥與微晶纖維素和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（濃度為5%wt.）作為粘合劑（溶液用量10g）制軟材，30目篩制粒，60℃干燥1h，30目篩整粒后，加入0.25g硬脂酸鎂和0.25g二氧化硅，混勻，壓片。

實(shí)施例10：吡貝地爾緩釋片的制備

稱取1g吡貝地爾，3.5g硬脂酸棕櫚酸甘油酯，3g微晶纖維素，按照等量遞加法混合均勻后過(guò)80目篩，1.5g的蠟狀熔融液（0.7g白蜂蠟，0.3g棕櫚蠟和0.5gpeg6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇）加入主藥與微晶纖維素和硬脂酸棕櫚酸甘油酯的混合物中，以pvpk30的乙醇溶液（濃度為2%wt.）作為粘合劑（溶液用量25g）制軟材，30目篩制粒，60℃干燥1h，30目篩整粒后，加入0.2g硬脂酸鎂和0.3g二氧化硅，混勻，壓片。