本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及注射用頭孢替唑鈉無菌粉針劑的制備工藝。

背景技術(shù)：

注射用頭孢替唑鈉，本品的主要成份為頭孢替唑鈉，無輔料?；瘜W(xué)名稱：(6r，7r)-3-[[(1，3，4-噻唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1h-4唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，分子式：c13h11n8nao4s3，化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

用于敗血癥、肺炎、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥(感染時(shí))、慢性呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)性感染、肺膿腫、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎。

注射用頭孢替唑鈉的用法為靜脈注射、靜脈點(diǎn)滴或肌內(nèi)注射，采用靜注、靜滴或肌注方式給藥，根據(jù)用藥安全性的要求，對(duì)于藥品本身的質(zhì)量要求較高，如溶液的澄清度、膠塞相容性加速試驗(yàn)、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、可見異物、不溶性微粒、含量等。而常規(guī)制備注射用粉針制劑的方法，為達(dá)到產(chǎn)品溶液的澄清度、膠塞相容性加速試驗(yàn)、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、可見異物、不溶性微粒、含量等各種參數(shù)指標(biāo)，整個(gè)制備的工藝過程設(shè)計(jì)和各個(gè)工藝過程中的參數(shù)控制要求是難點(diǎn)，無法控制上述參數(shù)指標(biāo)在較好的范圍內(nèi)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是常規(guī)制備頭孢替唑鈉注射粉針劑的方法無法控制產(chǎn)品溶液的澄清度、膠塞相容性加速試驗(yàn)、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、可見異物、不溶性微粒、含量等各種參數(shù)指標(biāo)在較好范圍內(nèi)，目的在于提供注射用頭孢替唑鈉無菌粉針劑的制備工藝，通過對(duì)各工序工藝的合理合計(jì)和工藝中參數(shù)的合理控制，上述各參數(shù)測(cè)定均符合要求，且進(jìn)一步調(diào)高了產(chǎn)品質(zhì)量。

本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

注射用頭孢替唑鈉無菌粉針劑的制備工藝，依次包括以下步驟：

(1)原料準(zhǔn)備工序：首先采用飲用水清洗頭孢替唑鈉原粉桶/袋表面，再用0.2％新潔爾滅或2％來蘇爾進(jìn)行擦拭消毒；然后在傳遞窗進(jìn)行風(fēng)淋處理8min，噴口風(fēng)速為35m/s，過濾器凈化效率≥0.6μm塵?！?9.99％；進(jìn)入c級(jí)潔凈區(qū)采用1％過氧乙酸進(jìn)行氣溶膠噴霧消毒15min，霧粒包括90％的直徑為15μm微粒；再次在傳遞窗進(jìn)行風(fēng)淋處理10min，噴口風(fēng)速為為50m/s，過濾器凈化效率≥0.2μm塵?！?9.99％，最后進(jìn)入b級(jí)潔凈區(qū)物料暫存室進(jìn)行暫存；

(2)鈉鈣玻璃模制注射劑瓶清洗工序：先將質(zhì)量合格的注射劑瓶在進(jìn)瓶口采用循環(huán)進(jìn)水噴淋清洗處理，然后采用循環(huán)水進(jìn)行超聲波清洗；其次通過提瓶軌道進(jìn)入主清洗軌道，依次采用水壓為0.5mpa的循環(huán)水、水壓為0.25mpa的純化水和水壓為0.2mpa的注射用水對(duì)注射劑瓶的內(nèi)外壁進(jìn)行沖洗；然后采用0.45mpa的經(jīng)0.22μm過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹吹干，送入滅菌烘箱網(wǎng)帶進(jìn)行滅菌處理，最后將滅菌后的注射劑瓶送入分裝室；

(3)膠塞清洗工序：先采用真空泵對(duì)丁基膠塞進(jìn)行吸料除塵處理，然后經(jīng)全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)進(jìn)行清洗、滅菌、干燥、冷卻后備用；

(4)鋁蓋清洗工序：將鋁塑組合蓋置于全自動(dòng)鋁蓋清洗機(jī)中進(jìn)行清洗、滅菌、干燥和冷卻處理后備用；

(5)無菌分裝工序：按照標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量向注射劑瓶中分裝入頭孢替唑鈉原粉，經(jīng)壓塞、壓蓋和包裝處理獲得注射用頭孢替唑鈉粉針劑；控制分裝室的溫度為溫度18℃～24℃，濕度≤65％。

優(yōu)選地，所述工序(2)中，超聲波清洗過程中，循環(huán)水溫度為25℃，流速為1.0～1.5m/s，超聲波頻率為35khz。

優(yōu)選地，所述工序(2)中，所述滅菌烘箱網(wǎng)帶傳輸速度為20cm/min；滅菌處理過程依次包括預(yù)熱、滅菌和冷卻步驟，所述滅菌步驟采用320℃的循環(huán)熱風(fēng)進(jìn)行滅菌，熱風(fēng)循環(huán)速度為30m/s，滅菌時(shí)間為8min。

優(yōu)選地，所述工序(3)中，全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)處理控制參數(shù)為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.25mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經(jīng)0.22μm過濾器過濾。

優(yōu)選地，所述工序(4)中，全自動(dòng)鋁蓋清洗機(jī)處理控制參數(shù)為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.2mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經(jīng)0.22μm過濾器過濾；超聲波頻率為20khz，且在超聲波清洗過程中采用水循環(huán)噴淋。

優(yōu)選地，所述分裝工序(5)中，還包括對(duì)直接接觸原粉的分裝零部件進(jìn)行滅菌處理，所述分裝零部件依次經(jīng)過純化水初洗、注射用水漂洗、注射用水沖洗后在層流保護(hù)下干燥、密閉、滅菌處理。

優(yōu)選地，所述滅菌采用純蒸汽脈動(dòng)真空滅菌器，對(duì)于器械滅菌工藝參數(shù)控制為：脈動(dòng)3次，溫度為130℃，滅菌時(shí)間為15min，室內(nèi)壓力為100kpa；對(duì)于織物滅菌工藝參數(shù)控制為：脈動(dòng)3次，溫度為120℃，滅菌時(shí)間為10min，室內(nèi)壓力為90kpa。

優(yōu)選地，滅菌處理后的冷卻步驟采用梯度降溫方式，首先在100℃的溫度條件下加熱3min，然后在80℃溫度條件下加熱5min，最后在50℃溫度條件下加熱10min。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

常規(guī)制備頭孢替唑鈉注射粉針劑的方法無法控制產(chǎn)品溶液的澄清度、膠塞相容性加速試驗(yàn)、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、可見異物、不溶性微粒、含量等各種參數(shù)指標(biāo)在較好范圍內(nèi)，目的在于提供注射用頭孢替唑鈉無菌粉針劑的制備工藝，通過對(duì)各工序工藝的合理合計(jì)和工藝中參數(shù)的合理控制，上述各參數(shù)測(cè)定均符合要求，且進(jìn)一步調(diào)高了產(chǎn)品質(zhì)量，增強(qiáng)了注射用頭孢替唑鈉注射安全性。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的示意性實(shí)施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對(duì)本發(fā)明的限定。

實(shí)施例

本發(fā)明注射用頭孢替唑鈉無菌粉針劑的制備工藝，具體步驟依次為：

(1)原料準(zhǔn)備工序：首先采用飲用水清洗頭孢替唑鈉原粉桶/袋表面，再用0.2％新潔爾滅或2％來蘇爾進(jìn)行擦拭消毒；然后在傳遞窗進(jìn)行風(fēng)淋處理8min，噴口風(fēng)速為35m/s，過濾器凈化效率≥0.6μm塵?！?9.99％；進(jìn)入c級(jí)潔凈區(qū)采用1％過氧乙酸進(jìn)行氣溶膠噴霧消毒15min，霧粒包括90％的直徑為15μm微粒；再次在傳遞窗進(jìn)行風(fēng)淋處理10min，噴口風(fēng)速為為50m/s，過濾器凈化效率≥0.2μm塵?！?9.99％，最后進(jìn)入b級(jí)潔凈區(qū)物料暫存室進(jìn)行暫存。

(2)鈉鈣玻璃模制注射劑瓶清洗工序：先將質(zhì)量合格的注射劑瓶在進(jìn)瓶口采用循環(huán)進(jìn)水噴淋清洗處理，然后采用循環(huán)水進(jìn)行超聲波清洗，循環(huán)水溫度為25℃，流速為1.0～1.5m/s，超聲波頻率為35khz；其次通過提瓶軌道進(jìn)入主清洗軌道，依次采用水壓為0.5mpa的循環(huán)水、水壓為0.25mpa的純化水和水壓為0.2mpa的注射用水對(duì)注射劑瓶的內(nèi)外壁進(jìn)行沖洗；然后采用0.45mpa的經(jīng)0.22μm過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹吹干，送入滅菌烘箱網(wǎng)帶進(jìn)行滅菌處理，最后將滅菌后的注射劑瓶送入分裝室；所述滅菌烘箱網(wǎng)帶傳輸速度為20cm/min；滅菌處理過程依次包括預(yù)熱、滅菌和冷卻步驟，所述滅菌步驟采用320℃的循環(huán)熱風(fēng)進(jìn)行滅菌，熱風(fēng)循環(huán)速度為30m/s，滅菌時(shí)間為8min。

(3)膠塞清洗工序：先采用真空泵對(duì)丁基膠塞進(jìn)行吸料除塵處理，然后經(jīng)全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)進(jìn)行清洗、滅菌、干燥、冷卻后備用；全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)處理控制參數(shù)為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.25mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經(jīng)0.22μm過濾器過濾；滅菌f0值15，真空干燥時(shí)間30min；熱干燥時(shí)間30min；冷卻至60℃。

(4)鋁蓋清洗工序：將鋁塑組合蓋置于全自動(dòng)鋁蓋清洗機(jī)中進(jìn)行清洗、滅菌、干燥和冷卻處理后備用；全自動(dòng)鋁蓋清洗機(jī)處理控制參數(shù)為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.2mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經(jīng)0.22μm過濾器過濾；超聲波頻率為20khz，且在超聲波清洗過程中采用水循環(huán)噴淋；滅菌f0值15，真空干燥時(shí)間30min；熱干燥時(shí)間30min；冷卻至60℃。

(5)無菌分裝工序：

首先，對(duì)直接接觸原粉的分裝零部件依次經(jīng)過純化水初洗、注射用水漂洗、注射用水沖洗后在層流保護(hù)下干燥、密閉、滅菌處理；所述滅菌采用純蒸汽脈動(dòng)真空滅菌器，對(duì)于器械滅菌工藝參數(shù)控制為：脈動(dòng)3次，溫度為130℃，滅菌時(shí)間為15min，室內(nèi)壓力為100kpa；對(duì)于織物滅菌工藝參數(shù)控制為：脈動(dòng)3次，溫度為120℃，滅菌時(shí)間為10min，室內(nèi)壓力為90kpa。滅菌處理后的冷卻步驟采用梯度降溫方式，首先在100℃的溫度條件下加熱3min，然后在80℃溫度條件下加熱5min，最后在50℃溫度條件下加熱10min。

其次，按照標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量向注射劑瓶中分裝入頭孢替唑鈉原粉，經(jīng)壓塞、壓蓋和包裝處理獲得注射用頭孢替唑鈉粉針劑；控制分裝室的溫度為溫度18℃～24℃，濕度≤65％。

性能測(cè)試：采用實(shí)施例制備的樣品進(jìn)行下述性能測(cè)試

(1)考察了頭孢替唑鈉粉末在25℃放置24個(gè)月和40℃放置6個(gè)月的穩(wěn)定性：含量是以加入頭孢替唑鈉粉末的量作為基數(shù)進(jìn)行計(jì)算的，如加入量為1.0g，3個(gè)月后測(cè)得頭孢替唑鈉的量為0.953g，則3月后頭孢替唑鈉含量為95.3％；可見異物按照可見異物檢查法(中國藥典2010年版二部附錄ⅸh)檢查。

檢測(cè)發(fā)現(xiàn)25℃放置24個(gè)月后，樣品中可見異物符合規(guī)定，頭孢替唑鈉含量為100.0％；25℃放置24個(gè)月后，樣品中可見異物符合規(guī)定，頭孢替唑鈉的含量為99.3％。

(2)溶液的澄清度與顏色檢測(cè)：取樣品，按加水制成每1ml中約含0.1g的溶液進(jìn)行觀察，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)溶液澄清無色，具有較好的澄清度，滿足注射制劑關(guān)于澄清度的要求。

(3)膠塞相容性加速試：取樣品，置于60℃恒溫箱內(nèi)，倒置放置10天，取出后加水制成每1ml中約含100mg的溶液行觀察，溶液澄清無色，產(chǎn)品的穩(wěn)定性好，能夠穩(wěn)定的保持溶液的澄清度符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，解決了一般的注射藥物在貯存時(shí)間較長的情況下出現(xiàn)的注射液具有少量小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。

(4)細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)：取樣品，按照中國藥典2005年版二部附錄?e的方法測(cè)定，測(cè)定結(jié)果為0.0115/mg，即每mg頭孢替唑鈉中含細(xì)菌內(nèi)毒素的量，單位：eu，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于藥物規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)0.075eu，相對(duì)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)有了顯著提高，進(jìn)一步增強(qiáng)了注射用頭孢替唑鈉的注射安全性。

(5)無菌檢測(cè)：取樣品，全部溶解于500ml的0.9％無菌氯化鈉溶液中，用薄膜過濾法處理后，按照中國藥典2010年版二部附錄?h的方法測(cè)定，符合規(guī)定。

(6)不溶性微粒檢測(cè)：取樣品，按標(biāo)示量用微粒檢查用水制成每1ml中含頭孢替唑鈉60mg的溶液，依法檢查(2010年版藥典二部附錄ⅸc)，標(biāo)示量為1.0g以下的，折算為每1g樣品中含10μm以上的微粒為2361粒，含25μm以上的微粒為116粒。相對(duì)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)有了顯著提高，進(jìn)一步增強(qiáng)了注射用頭孢替唑鈉的注射安全性。

以上所述的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。