本發(fā)明涉及一種用于制備難溶性藥物口服固體制劑的藥用組合物，尤其涉及一種以替米沙坦、氯雷他定、鹽酸小檗堿、呋塞米作為有效成分的固體顆粒組合物。
背景技術(shù)：
生物利用度是指藥物吸收進入血液循環(huán)的程度和速度。在新藥研究中，提高難溶性有效成分的生物利用度是一項很重要的工作。據(jù)報道，《美國藥典》中有三分之一以上的藥物為水難溶性藥物，另目前大約40％的藥物因存在溶解度問題而限制使用。
藥物進入體內(nèi)一般需要經(jīng)過吸收、分布、代謝和排泄四個環(huán)節(jié)，藥物的生物利用度受多方面影響，主要包括藥物的水溶性、滲透性和首過效應(yīng)等。大多數(shù)藥物的吸收靠被動擴散，在通過胃黏膜吸收前需先溶解到胃腸道消化液中，因此藥物須有合適的親水/親脂性才能較好地透過消化道黏膜被吸收。通過選擇合適的載體和制劑技術(shù)可改善藥物的理化性質(zhì)、提高藥物與胃腸道黏膜的親和性，由此藥物的吸收利用與藥物的理化性質(zhì)、輔料、劑型、制劑工藝等因素密切相關(guān)。
根據(jù)藥物藥劑學分類系統(tǒng)藥物可分為四類。ⅰ類：高溶解性高透膜性；ⅱ類：低溶解性高透膜性；ⅲ類：高溶解性低透膜性；ⅳ類：低溶解性低透膜性，可見除第ⅰ類藥物外，其他三類的藥物制劑均存在不同程度的生物利用度問題。ⅱ類和ⅳ類藥都屬于水難溶性藥物，ⅳ類藥最難吸收，通?？紤]采用靜脈給藥途徑，但據(jù)文獻[3]報道，設(shè)計前體藥物可提高此類藥物的生物利用度。對于ⅱ類藥物低溶解性和強的疏水性不僅導致藥物很難在黏膜黏液層和不流動水層中的擴散，影響跨膜轉(zhuǎn)運，最重要的是使藥物難以溶解于胃腸道消化液中。因此，提高溶解度和溶出速度以及延長在吸收部位的滯留時間是改善此類難溶性藥物生物利用度的首要方法。對于體內(nèi)半衰期短的藥物，過快的消除速率不僅增加了藥物的給藥次數(shù)，也降低了生物利用度。一般而言藥物的消除速率與藥物濃度成正比，將此種藥物制備成緩釋制劑，使血藥濃度維持在相對穩(wěn)定的水平，可以提高藥物的生物利用度。
提高難溶性藥物溶解度或溶出速度的方式包括：（1）合成水溶性前體；（2）加助溶劑或表面活性劑；（3）藥物微粉化技術(shù)；（4）包合技術(shù)；（5）制備固體分散體技術(shù)；（6）納米結(jié)晶；（7）自（微）乳化技術(shù)；（8）共晶技術(shù)等。
替米沙坦、氯雷他定、鹽酸小檗堿、呋塞米均為難溶性藥物，其在體內(nèi)溶出是其藥物吸收的限速，提高這些難溶性藥物的溶出度能夠提高這些難溶性藥物在人體內(nèi)生物利用度。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種以替米沙坦、氯雷他定、鹽酸小檗堿、呋塞米作為有效成分的固體顆粒組合物。
為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案。
一種用于制備難溶性藥物口服固體制劑的藥用組合物，其特征在于，包括通過熱熔擠出、熔融制?；驀婌F干燥后獲得的替米沙坦、氯雷他定、鹽酸小檗堿、呋塞米固體顆粒。
以上所述的藥用組合物，其特征是所述的顆粒還包括與替米沙坦、氯雷他定、鹽酸小檗堿、呋塞米一起進行熱熔擠出、熔融制粒或噴霧干燥的不同比例的穩(wěn)定劑，其中穩(wěn)定劑的量的范圍是：藥物/穩(wěn)定劑=20/1～2/1。
如上所述的一種制備難溶性藥物口服固體制劑藥用組合物的方法，依次對替米沙坦、氯雷他定、鹽酸小檗堿、呋塞米和穩(wěn)定劑、溶劑執(zhí)行如下操作步驟：
（a）混合，將難溶性藥物與穩(wěn)定劑、溶劑充分混合均勻；
（b）加熱，為下一步的熱熔制粒、減壓干燥或噴霧干燥制備顆粒做準備；
（c）干燥，在此過程中將鍵合于固體物質(zhì)的殘留溶劑被除去，從而留下干燥的固體顆粒。
上述制備的固體顆粒可與填充劑、崩解劑、潤滑劑一起混合或單獨灌膠囊、或壓制成片劑、或制成顆粒劑。
以上所述的制備難溶性藥物口服固體制劑的藥用組合物的方法，其中所述的混合步驟方法還包括濕法研磨或配成原料液的步驟。
由于采用上述的技術(shù)方案，制備的顆粒藥物粒徑減小、藥物顆粒聚集減小、易浸潤和分散從而提高了替米沙坦、氯雷他定、鹽酸小檗堿、呋塞米在溶出介質(zhì)中的溶出速率及溶出度，同時不會降低化學穩(wěn)定性，產(chǎn)品質(zhì)量好。
具體實施方式
為更進一步闡明本發(fā)明為達成預(yù)定目的所采取的技術(shù)手段及效果，請參閱以下有關(guān)本發(fā)明的詳細說明，應(yīng)理解這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明的各種等價形式的修改均落于
本技術(shù)：
所附權(quán)利要求所限定的范圍。
本發(fā)明采用熱熔制粒制備的含有替米沙坦、氯雷他定、鹽酸小檗堿、呋塞米作為有效成分的藥用組合物及制備方法如下：將原料與穩(wěn)定劑聚乙二醇3350、乳糖置制粒鍋中開啟攪拌，低速混合5min，加熱通過高速剪切熱熔制粒、流化熱熔制粒、熱熔擠出制粒、噴霧冷凝制粒得到固體顆粒組合物。
本發(fā)明采用濕法研磨制備的含有替米沙坦、氯雷他定、鹽酸小檗堿、呋塞米作為有效成分的藥用組合物及制備方法如下：將原料與穩(wěn)定劑羥丙甲基纖維素、甘露醇的水溶液混合于超細粉碎機研磨或于高壓勻漿機，低壓研磨初步減小粒徑，然后高壓勻漿制成納米混懸液，通過干燥得到固體顆粒組合物。
本發(fā)明采用配成原料液的含有替米沙坦、氯雷他定、鹽酸小檗堿、呋塞米作為有效成分的藥用組合物及制備方法如下：將原料于pvpk25溶于溶劑乙醇、丙酮、水等溶劑或混合溶劑中通過干燥得到固體顆粒組合物。
將上述制備的固體顆粒可與填充劑、崩解劑、潤滑劑一起混合或單獨灌膠囊、壓制成片劑、制成顆粒劑。
本發(fā)明解決了難溶性藥物生物利用度低的缺點，相助提高藥物的吸收和藥效，消除食物影響，加速起效時間。
由技術(shù)常識可知，本發(fā)明可以通過其他的不脫離其精神實質(zhì)或必要特征的實施方案來實現(xiàn)。因此，上述公開的實施方案，就各方面而言，都是舉例說明，并不是僅有的。所有在本發(fā)明范圍內(nèi)或在等同于本發(fā)明的范圍內(nèi)的改變均被本發(fā)明包含。