本發(fā)明涉及一種臨床上用于治療膽囊膽結(jié)石、原發(fā)性膽汁性肝硬化、膽汁反流性胃炎的熊去氧膽酸膠囊的處方其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

膽結(jié)石又稱膽石癥，是指膽道系統(tǒng)包括膽囊或膽管內(nèi)發(fā)生結(jié)石的疾??；膽道感染是屬于常見的疾病。按發(fā)病部位分為膽囊結(jié)石和膽管結(jié)石。結(jié)石在膽囊內(nèi)形成后，可刺激膽囊黏膜，不僅可引起膽囊的慢性炎癥，而且當(dāng)結(jié)石嵌頓在膽囊頸部或膽囊管后，還可以引起繼發(fā)感染，導(dǎo)致膽囊的急性炎癥。由于結(jié)石對膽囊黏膜的慢性刺激，還可能導(dǎo)致膽囊癌的發(fā)生，有報告此種膽囊癌的發(fā)生率可達(dá)1％～2％。

熊去氧膽酸的藥理作用：熊去氧膽酸為正常膽汁中游離膽汁酸成分，可增加膽汁酸的分泌，導(dǎo)致膽汁酸成分的變化，使熊去氧膽酸在膽汁中含量增加，有利膽作用。熊去氧膽酸能抑制肝臟膽固醇的合成，能明顯降低膽汁中膽固醇及膽固醇酯的分子數(shù)和膽固醇的飽和指數(shù)，從而有利于結(jié)石中膽固醇逐漸溶解。利于結(jié)石中膽固醇的溶解，使結(jié)石形成指數(shù)大大降低，并有利膽作用。

熊去氧膽酸還能減少肝臟脂肪，增加肝臟過氧化氫酶的活性，促進肝糖原的蓄積，提高肝臟抗毒及解毒的能力，并可降低肝臟和血清中三酰甘油的濃度；抑制消化酶、消化液的分泌。其作用機制為降低膽固醇合成酶hmg-coa還原酶(β-羥甲基戊二酸輔酶a還原酶)的活性，提高膽固醇代謝酶7α-輕化酶的活性，由此降低膽汁膽固醇的飽和度，有利于結(jié)石中的膽固醇逐漸溶解。熊去氧膽酸為親水性膽汁酸,具有利膽、細(xì)胞保護、抗凋亡、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等重要作用,自1957年應(yīng)用于臨床以來,現(xiàn)已廣泛地用于臨床各種肝病治療,取得較好的效果。

目前臨床上應(yīng)用的多為德國福克大藥廠的熊去氧膽酸膠囊產(chǎn)品-優(yōu)思弗。優(yōu)思弗的處方已申報專利(us4859660)，其專利已過期。經(jīng)翻譯專利文獻發(fā)現(xiàn)，最終僅提供了處方中輔料的種類，并未提供處方具體的實施工藝和處方中各輔料準(zhǔn)確的用量。因而，真實的優(yōu)思弗處方和制備工藝仍然不能獲得。在優(yōu)思弗的說明書中，所提供處方的輔料種類和優(yōu)思弗的專利也不一致。藥品作為一個特殊的商品，需滿足一定的特性。為了實現(xiàn)自制的熊去氧膽酸膠囊與優(yōu)思弗膠囊的一致性，首先要使自制產(chǎn)品具有與優(yōu)思弗一樣的體外釋放性能。國家藥品監(jiān)督管理局于2016年啟動的藥物一致性評價工作，其中就把溶出曲線體外釋放的一致性當(dāng)做一個重要的考察指標(biāo)。

鑒于優(yōu)思弗的處方和制備工藝不能夠充分獲得。優(yōu)思弗價格昂貴，患者服用經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較重。因此，突破專利壁壘，開發(fā)不同于優(yōu)思弗處方的熊去氧膽酸膠囊成為亟待解決的問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供的技術(shù)，是通過熊去氧膽酸膠囊處方的優(yōu)化，來獲得與原研產(chǎn)品優(yōu)思弗一致體外溶出行為。本發(fā)明所述技術(shù)問題是由以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明所述熊去氧膽酸膠囊，其內(nèi)容物由熊去氧膽酸、粘合劑、填充劑組成；所述粘合劑優(yōu)選ef型和exf型兩種型號的羥丙基纖維素；所述填充劑可選微晶纖維素、玉米淀粉、甘露醇或速流乳糖，優(yōu)選ph102型微晶纖維素。

本發(fā)明所述的熊去氧膽酸膠囊，其理論裝囊量為270mg～325mg，其中各組分名稱及含量(以重量份表示)分別為：主料熊去氧膽酸79.3％～80.6％，粘合劑2.2％～2.4％,填充劑19.0％～19.3％。

作為一種優(yōu)選方式，本發(fā)明所述熊去氧膽酸膠囊，每10萬粒膠囊由以下組分組成：

作為另一種優(yōu)選方式，本發(fā)明所述熊去氧膽酸膠囊，每10萬粒膠囊由以下組分組成：

本發(fā)明所述熊去氧膽酸膠囊的制備方法，包括以下步驟：

步驟1：稱取處方量熊去氧膽酸與處方量粘合劑，分別過80目篩備用；

步驟2：采用行星式混合機將處方量熊去氧膽酸與粘合劑均勻混合均勻，得混粉1；取混粉1加水制軟材，過20目篩制濕顆粒，置于流化床造粒機中75℃干燥完全，過40目篩整粒，稱重，得混粉2；

或，

步驟2：將處方量粘合劑溶于水中，將其配成3％～4％粘合劑水溶液；粘合劑水溶液于流化床造粒機中噴在熊去氧膽酸原料上，噴液完成后，于75℃干燥完全；過40目篩整粒，稱重，得混粉2；

步驟3：按處方量加入填充劑，行星式混合機中混合均勻，得中間體；中間體進行含量測定后，按每粒膠囊250mg規(guī)格，計算裝量，于全自動膠囊填充機上裝囊，制得膠囊。

通過本發(fā)明所述熊去氧膽酸膠囊的研究開發(fā)，使得自制產(chǎn)品體外溶出行為達(dá)到與優(yōu)思弗一致的水平。本發(fā)明的研制成功，可打破國外公司的技術(shù)壟斷，在保證產(chǎn)品安全性和有效性的前提下進一步降低產(chǎn)品價格，使膽結(jié)石患者有更多的藥物可以選擇。

體外溶出曲線相似性是評價藥品“內(nèi)在質(zhì)量”的重要指標(biāo)，溶出行為的相似度是影響熊去氧膽酸膠囊的重要因素。若自制產(chǎn)品的溶出行為與參比制劑相似度高，則說明產(chǎn)品與原產(chǎn)品具有高度的可替換性。

本發(fā)明所述熊去氧膽酸膠囊，采用溶出曲線的f1和f2比較法進行評價?？诜o藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出和溶解對吸收具有重要影響，因此體外溶出度試驗可以預(yù)測其體內(nèi)行為。若仿制品體外多條曲線與原研品一致，則兩者體內(nèi)具有極高概率的等效。其中f1因子應(yīng)介于0～15，f2因子應(yīng)至少大于50，數(shù)值越大，越表明產(chǎn)品的相似程度高。以原研產(chǎn)品優(yōu)思弗為參比制劑，以本發(fā)明所述熊去氧膽酸膠囊的體外溶出曲線的差異因子f1和相似因子f2為篩選指標(biāo)，通過溶出實驗所得f1、f2的比對，比較不同處方間的差異。經(jīng)反復(fù)試驗，最終確定了粘合劑優(yōu)選ef型和exf型羥丙基纖維素，并確定了其最佳用量；確定了在使用這兩種型號的羥丙基纖維素時，填充劑可選微晶纖維素ph101型、ph102型、速流乳糖、甘露醇、玉米淀粉，其中優(yōu)選ph102型微晶纖維素。

與本發(fā)明相比，本發(fā)明所述的熊去氧膽酸膠囊處方的特點在于：處方中僅用一種粘合劑和一種填充劑，處方簡化，所用輔料均為合成產(chǎn)品，不受產(chǎn)地的制約。批次之間并無較大差異，且未使用吸濕性輔料，降低藥物儲存期內(nèi)吸濕變質(zhì)的風(fēng)險。所制得的藥物可以達(dá)到與原研產(chǎn)品釋放性能一致的釋藥效果。

附圖說明書

圖1參比制劑-優(yōu)思弗的溶出曲線

圖2實施例1溶出曲線

圖3實施例2溶出曲線

圖4實施例3溶出曲線

圖5實施例4溶出曲線

圖6實施例5溶出曲線

圖7實施例6溶出曲線

圖8實施例7溶出曲線

圖9實施例8溶出曲線

圖10實施例9溶出曲線

圖11實施例10溶出曲線

圖12實施例11溶出曲線

圖13實施例12溶出曲線

圖14實施例13溶出曲線

圖15實施例14溶出曲線

圖16實施例15溶出曲線

圖17實施例16溶出曲線

圖18實施例17溶出曲線

具體實施方式

下面通過具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細(xì)論述，但不作為對本發(fā)明的限制。

實施例1

處方(10萬粒)

制備工藝：分別稱取處方量熊去氧膽酸與處方量exf型羥丙基纖維素，過80目篩后備用；將exf型羥丙基纖維素溶于水中，將其配成3％-4％溶液；利用流化床造粒機將exf-hpc溶液噴入熊去氧膽酸原料上，完成制粒與干燥；過40目篩整粒，稱重，得混粉2：按與混粉2的比例為24：100加入微晶纖維素ph102，混合均勻，得中間體；中間體進行含量測定后，按每粒膠囊250mg規(guī)格，計算裝量，于全自動膠囊填充機上裝囊，控制膠囊裝量均值為314mg。所制膠囊經(jīng)除塵、拋光、打蠟后，鋁塑包裝，裝箱。隨機取12粒膠囊進行溶出實驗，得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖2，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見下表1。

表1實施例1釋放曲線測定結(jié)果

差異因子f1的計算公式(下同)：

應(yīng)介于0～15.0

相似因子f2的計算公式(下同)：

應(yīng)大于50.0

rt和tt分別表示兩制劑在第n個取樣點的平均累積溶出率。

實施例2

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖3，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表2。

表2實施例2釋放曲線測定結(jié)果

實施例3

處方(10萬粒)

制備工藝：分別稱取處方量熊去氧膽酸與處方量exf型羥丙基纖維素，過80目篩后備用；采用行星式混合機將其混合均勻，得混粉1；取混粉1加水制軟材，過20目篩制濕顆粒，置于流化床中65℃干燥完全；過40目篩整粒，稱重，得混粉2：按與混粉2的比例為24：100加入微晶纖維素ph102，混合均勻，得中間體；中間體進行含量測定后，按每粒膠囊250mg規(guī)格，計算裝量，于全自動膠囊填充機上裝囊，所制膠囊經(jīng)除塵、拋光、打蠟后，鋁塑包裝，裝箱。隨機取12粒膠囊進行溶出實驗，得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖4，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表3。

表3實施例3釋放曲線測定結(jié)果

實施例4

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例3，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖5，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表4。

表4實施例4釋放曲線測定結(jié)果

實施例5

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖6，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表5。

表5實施例5釋放曲線測定結(jié)果

實施例6

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖7，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表6。

表6實施例6釋放曲線測定結(jié)果

實施例7

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，選擇exf型羥丙基纖維素作為粘合劑，選擇速流乳糖為填充劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，其溶出行為與原研相似，但數(shù)值偏低。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖8，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表7。

表7實施例7釋放曲線測定結(jié)果

實施例8

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，選擇ef型羥丙基纖維素作為粘合劑，選擇速流乳糖為填充劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，其溶出行為與原研相似，但數(shù)值偏低。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖9，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表8。

表8實施例8釋放曲線測定結(jié)果

實施例9

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，選擇exf型羥丙基纖維素作為粘合劑，選擇甘露醇為填充劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，其溶出行為與原研相似，但數(shù)值偏低。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖10，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表9。

表9實施例9釋放曲線測定結(jié)果

實施例10

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，選擇ef型羥丙基纖維素作為粘合劑，選擇甘露醇為填充劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，其溶出行為與原研相似，但數(shù)值偏低。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖11，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表10。

表10實施例10釋放曲線測定結(jié)果

實施例11

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，選擇exf型羥丙基纖維素作為粘合劑，選擇玉米淀粉為填充劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，其溶出行為與原研相似，但數(shù)值偏低。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖12，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表11。

表11實施例11釋放曲線測定結(jié)果

實施例12

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，選擇ef型羥丙基纖維素作為粘合劑，選擇玉米淀粉為填充劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，其溶出行為與原研相似，但數(shù)值偏低。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖13，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表12。

表12實施例12釋放曲線測定結(jié)果

實施例13

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，選擇羥丙基甲基纖維素作為粘合劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，曲線的相似因子小于50，其溶出行為不能與原研一致。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖14，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表13。

表13實施例13釋放曲線測定結(jié)果

實施例14

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，選擇藥用明膠作為粘合劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，曲線的相似因子小于50，其溶出行為不能與原研一致。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖15，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表14。

表14實施例14釋放曲線測定結(jié)果

實施例15

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，選擇阿拉伯膠作為粘合劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，曲線的相似因子小于50，其溶出行為不能與原研一致。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖16，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表15。

表15實施例15釋放曲線測定結(jié)果

實施例16

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，選擇聚乙烯吡咯烷酮k30作為粘合劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，曲線的相似因子同樣小于50，其溶出行為不能與原研一致。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖17，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表16。

表16實施例16釋放曲線測定結(jié)果

實施例17

為驗證本發(fā)明的技術(shù)性，lf型羥丙基纖維素作為粘合劑，選擇ph102型微晶纖維素為填充劑，在處方中用量與實施例1相同，其它操作也同實施例1。其處方和釋放曲線見下表。結(jié)果表明，其溶出行為與原研相似，但數(shù)值偏低。

處方(10萬粒)

制備工藝：同實施例1，所得累積溶出曲線圖，見說明書附圖中圖18，并記錄溶出數(shù)據(jù)，見表17。

表17實施例17釋放曲線測定結(jié)果

溶出曲線的繪制

參照藥典及相關(guān)文獻利用液相色譜儀將各樣品溶液依次測定，得出溶出數(shù)據(jù)，做出累積溶出曲線圖。通過測定本發(fā)明各實施例與優(yōu)思弗的溶出數(shù)據(jù)，確定了最佳粘合劑、最佳填充劑及其用量，并且通過對比得出最佳處方及制備工藝。實驗方法及結(jié)果如下：

1.試驗準(zhǔn)備

溶出介質(zhì)：精密量取磷酸二氫鉀k2hpo427.354g(約0.2mol)、磷酸氫二鈉nah2po4-12h2o72.351g(約0.2mol)，分別用4l新沸冷水溶解，全部溶解后，混合均勻，并用1mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph至7.5；

流動相：精密稱取磷酸二氫鉀0.32662g，加蒸餾水240ml，溶解均勻，得0.001mol/l磷酸二氫鉀溶液，再用85％磷酸調(diào)節(jié)ph至2.0。

空白溶劑：取0.7ml0.1mol/l氫氧化鈉溶液至50ml容量瓶中，用溶出介質(zhì)定容；

對照品溶液：精密稱取14mg熊去氧膽酸，用0.7ml0.1mol/l氫氧化鈉溶液使之溶解,再用溶出介質(zhì)定容至50ml容量瓶中；

對照品溶液：精密稱取27.78mg熊去氧膽酸至100ml容量瓶中，用溶出介質(zhì)定容至刻度。

供試品溶液：采用美國hansonresearchversionelite8藥物溶出儀，以漿法的試驗裝置進行測定。每個溶出杯以所配900ml溶出介質(zhì)作為溶劑，轉(zhuǎn)速75r/min，溫度為37.5℃。隨機選取12粒熊去氧膽酸膠囊于溶出儀中，依次操作在5min，10min，15min，20min，30min，45min分別取樣。

2.溶出度結(jié)果匯總

不同自制熊去氧膽酸膠囊與優(yōu)思弗的相似因子和差異因子對比

數(shù)據(jù)分析：

通過表1數(shù)據(jù)可以得出，通過與優(yōu)思弗數(shù)據(jù)比較，得出實施例1、實施例2為最佳實施例，所示為最佳處方用量比例及最佳制備工藝，其中粘合劑優(yōu)選exf型和exf型羥丙基纖維素，填充劑優(yōu)選微晶纖維素ph102型；實施例3～4所示，改變制備工藝與處方用量，不改變原輔料，同樣可達(dá)到優(yōu)良的效果。其所用粘合劑與熊去氧膽酸膠囊的用量比例為3.0：100，但與實施例1～2相比，增加了原料熊去氧膽酸的用量，進一步證實實施例1～2所示為最佳處方用量比例及最佳制備工藝；實施例5～12所示，不改變其最佳處方用量比例及最優(yōu)制備工藝，僅改變填充劑的型號及種類，即微晶纖維素ph101、速流乳糖、甘露醇、玉米淀粉等常用的藥劑學(xué)輔料，其產(chǎn)品雖也滿足要求，但相似度較差。這進一步說明了當(dāng)exf型和exf型羥丙基纖維素與微晶纖維素ph102聯(lián)合作用時，才能達(dá)到最優(yōu)的效果，而與其他填充劑組合應(yīng)用時，其效果并不理想；實施例13～17所示，不改變其最佳處方用量比例用量及最優(yōu)制備工藝，僅改變粘合劑的型號及種類，說明lf型羥丙基纖維素、k100m型羥丙基甲基纖維素hpmc、阿拉伯膠或明膠、聚乙烯吡咯烷酮pvp與填充劑微晶纖維素ph102聯(lián)合作用均達(dá)不到理想的釋放效果。

上述實施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思和優(yōu)點，本發(fā)明也可以具有其它的形式變化，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，上述實施例僅僅起到對上述發(fā)明保護范圍內(nèi)的示范作用，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，在本發(fā)明所限定的保護范圍內(nèi)還有很多常規(guī)變形和其它實施例，這些變形和實施例都將在本發(fā)明待批的保護范圍之內(nèi)。