本發(fā)明涉及一種獸用藥物制劑，具體涉及一種替米考星無水膠束溶液及其制備方法。
背景技術(shù)：
替米考星（tilmicosin）是一種半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用廣譜抗生素，為泰樂菌素的衍生物，具有同泰樂菌素相似的抗菌譜，對革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，尤其對胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴氏桿菌及畜禽霉形體作用最強。替米考星的主要靶器官為肺和乳房，藥物濃度高，因此主要用于畜禽呼吸道感染和奶牛乳房炎的治療。然而替米考星極微溶于水，在水中溶解度低，市場上主要制劑是其磷酸鹽，內(nèi)服后易被胃酸破壞，吸收不完全，生物利用度低，體內(nèi)半衰期短，不能充分發(fā)揮替米考星的抗菌作用。
現(xiàn)有技術(shù)中，為了增加替米考星的水溶性，替米考星溶液制劑均使用一定量的水作為溶劑，替米考星在水中與酸堿調(diào)節(jié)劑電離出來的h+或oh-發(fā)生反應(yīng)，溶液長期保存過程中藥物穩(wěn)定性不易控制，且與h+或oh-發(fā)生反應(yīng)后的藥物適口性差，苦味大。因此，尋找一種替米考星制劑，在動物飲水給藥時，藥物制劑能夠在飲水中充分溶解，分散性好，并且作為制劑穩(wěn)定好，藥物不受溶液中酸、堿電離的影響，保證藥物療效確實。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為實現(xiàn)上述目的，彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種替米考星無水膠束溶液及其制備方法，通過不加水的方法制備的替米考星膠束溶液能夠在水中分散均勻，便于動物群體飲水給藥，并且無水溶液制劑也避免了藥物在水溶液中受酸堿電離影響，保障了藥物制劑的穩(wěn)定性。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
一種替米考星無水膠束溶液，其特殊之處在于：包括以下組分：替米考星、1,2-丙二醇、聚乙二醇、無水乙醇、聚乙烯比咯烷酮、酸度調(diào)節(jié)劑；所述替米考星、1,2-丙二醇、聚乙二醇、無水乙醇、聚乙烯比咯烷酮、酸度調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量比為(10-25):(30-50):(10-15):(12-15):(3-5):(5-8)。本發(fā)明的聚乙烯比咯烷酮作為具有親水嵌段的共聚物，在膠束形成過程中與聚乙二醇共同作用，增加親水端的空間排斥力，減少核殼結(jié)構(gòu)的表面自由能，在界面張力和空間排斥力的相互制約下，形成穩(wěn)定的膠束。
進一步的，本發(fā)明的替米考星無水膠束溶液，所述聚乙二醇為聚乙二醇-200、聚乙二醇-400中的一種或兩種。
進一步的，本發(fā)明的替米考星無水膠束溶液，所述聚乙烯比咯烷酮為聚乙烯吡咯烷酮-k30。
進一步的，本發(fā)明的替米考星無水膠束溶液，所述酸度調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、酒石酸、乳酸、蘋果酸中的一種，優(yōu)選用檸檬酸。
本發(fā)明的替米考星無水膠束溶液，所述替米考星、1,2-丙二醇、聚乙二醇、無水乙醇、聚乙烯比咯烷酮、酸度調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量比優(yōu)選為為(15-20):(35-45):(11-14):(12-15):(3-5):(6-8)。
本發(fā)明的替米考星無水膠束溶液的制備方法，包括以下步驟：
（1）、將替米考星原料與酸度調(diào)節(jié)劑加入到無水乙醇中充分?jǐn)嚢枞芙猓?/p>
（2）、將聚乙烯比咯烷酮與聚乙二醇加熱到30-40℃時，緩慢加入到步驟（1）的藥物溶液中，攪拌，使其充分混勻；
（3）、將步驟（2）所得混合藥液緩慢加入到1,2-丙二醇中，充分溶解即得最終藥液。
本發(fā)明的替米考星無水膠束溶液的制備方法，步驟（3）所得最終藥液的ph為7-8。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的替米考星膠束溶液制備過程中采用有機溶劑，不需要水的加入，操作簡單，選用的有機溶劑均為藥用溶劑，無毒副作用，制得的藥物溶液穩(wěn)定性好，在水中分散均勻，克服了藥物在水溶液中受酸堿電離的影響，提高了藥物的適口性，更適用于動物臨床飲水給藥。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明，以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員對本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思、技術(shù)方案有更完整、準(zhǔn)確和深入的理解，本發(fā)明的保護范圍包括但不限于以下實施例，在不偏離本申請的精神和范圍的前提下任何對本發(fā)明的技術(shù)方案的細節(jié)和形式所做出的修改均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
實施例1
藥物濃度為10%的替米考星溶液
制備方法如下：
（1）、10.2g替米考星原料（原料含量98%），檸檬酸5g，加入14ml無水乙醇中攪拌15min，充分溶解至溶液澄清透明。
（2）、將5g聚乙烯吡咯烷酮-k30加入10ml聚乙二醇-400中，攪拌并加熱至40℃，最終形成澄清溶液。
（3）、將步驟（2）所得溶液緩慢加入步驟（1）溶液中充分?jǐn)嚢?5min，全部混合均勻。
（4）、將步驟（3）所得藥液加入1、2-丙二醇中充分混勻，用1、2丙二醇最終定容至100ml，得到10%替米考星無水膠束溶液，膠束溶液ph值為7.85。
實施例2
藥物濃度為15%的替米考星溶液
制備方法如下：
（1）、15.3g替米考星原料（原料含量98%），檸檬酸6g，加入18ml無水乙醇中攪拌15min，充分溶解至溶液澄清透明。
（2）、將8g聚乙烯吡咯烷酮-k30加入15ml聚乙二醇-400中，攪拌并加熱至35℃，最終形成澄清溶液。
（3）、將步驟（2）所得溶液緩慢加入步驟（1）溶液中充分?jǐn)嚢?5min，全部混合均勻。
（4）、將步驟（3）所得藥液加入1、2-丙二醇中充分混勻，用1、2丙二醇最終定容至100ml，得到15%替米考星無水膠束溶液。
實施例3
藥物濃度為20%的替米考星溶液
制備方法如下：
（1）、20.4g替米考星原料（原料含量98%），檸檬酸7g，加入18ml無水乙醇中攪拌15min，充分溶解至溶液澄清透明。
（2）、將8g聚乙烯吡咯烷酮-k30加入18ml聚乙二醇-200中，攪拌并加熱至30℃，最終形成澄清溶液。
（3）、將步驟（2）所得溶液緩慢加入步驟（1）溶液中充分?jǐn)嚢?5min，全部混合均勻。
（4）、將步驟（3）所得藥液加入1、2-丙二醇中充分混勻，用1、2丙二醇最終定容至100ml，得到20%替米考星無水膠束溶液。
實施例4
藥物濃度為25%的替米考星溶液
制備方法如下：
（1）、25.5g替米考星原料（原料含量98%），蘋果酸8g，加入20ml無水乙醇中攪拌15min，充分溶解至溶液澄清透明。
（2）、將8g聚乙烯吡咯烷酮-k30加入20ml聚乙二醇-200中，攪拌并加熱至40℃，最終形成澄清溶液。
（3）、將步驟（2）所得溶液緩慢加入步驟（1）溶液中充分?jǐn)嚢?5min，全部混合均勻。
（4）、將步驟（3）所得藥液加入1、2-丙二醇中充分混勻，用1、2丙二醇最終定容至100ml，得到25%替米考星無水膠束溶液。
穩(wěn)定性試驗
本發(fā)明所制得替米考星無水膠束溶液的外觀為黃色澄清透明液體，無渾濁、絮狀、分層等現(xiàn)象；10000r/min離心20min后，仍為淡黃色澄清透明均一液體，表明產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。根據(jù)《中國獸藥典》替米考星溶液的檢測方法進行含量測定，10%、25%替米考星溶液符合《中國獸藥典》相關(guān)規(guī)定。對實施例1留樣觀察，進行穩(wěn)定性測試，測試結(jié)果如下：
上述結(jié)果顯示，替米考星無水膠束溶液在不同溫度下長期放置，均能保持外觀透明均一和ph穩(wěn)定。