本發(fā)明涉及一種注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末及其制備方法，屬于藥物合成及制劑
技術領域：
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背景技術：
：頭孢洛林酯(ceftarolinefosamil)商品名為teflaro，由日本武田制藥公司開發(fā)，美國forestlaboratories公司獲得在美國的市場授權，于2011年3月在美國首次上市。頭孢洛林酯作為β-內酰胺類藥物，其作用靶點是青霉素結合蛋白pbps，通過抑制細菌細胞壁的合成而使細菌死亡，但是頭孢洛林酯對青霉素結合蛋白pbp2a有更高的親合力，且具有廣譜抗菌活性，該藥對金葡菌[包括耐甲氧西林金葡菌(mrsa)、萬古霉素中度耐藥金葡菌(visa)、異質性耐藥visa(hvisa)和萬古霉素耐藥金葡菌(vrsa)]、肺炎鏈球菌(包括耐藥菌株)等革蘭陽性菌和呼吸道革蘭陰性菌[如卡他莫拉菌和流感嗜血菌(包括β-內酰胺酶陽性菌)]顯示較好抗菌活性，總體對革蘭陽性菌的耐藥性較低，對革蘭陰性菌的耐藥性與其他氧亞胺型頭孢菌素類藥物相似。阿維巴坦是新型非β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制藥，其抑酶譜廣，在體外可抑制a類、c類和某些d類β-內酰胺酶。傳統(tǒng)β-內酰胺酶抑制藥都屬于不可逆自殺性酶抑制藥，與β-內酰胺酶競爭性結合，形成穩(wěn)定的非共價復合物，在此過程中自身結構也被破壞。而阿維巴坦與β-內酰胺酶共價結合形成穩(wěn)定的酰氨鍵以達到抑制效果，自身結構可經(jīng)逆反應恢復，因此具有長效抑酶作用。而且研究發(fā)現(xiàn)，抑制一個β-內酰胺酶分子僅需1～5個阿維巴坦分子，而他唑巴坦和克拉維酸則需要55～214個分子，可見阿維巴坦的抑酶作用更強。隨著抗菌藥物的長期、大量使用，造成細菌的耐藥性逐漸增強，越來越多產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶抑制藥(esbls)、碳青霉烯酶陰性桿菌出現(xiàn)，成為影響這些抗菌藥物臨床效用的一大威脅，給臨床抗感染治療帶來很多問題。目前臨床迫切需要新抗菌藥物來應對困局，阿維巴坦作為新型β-內酰胺酶抑制藥，與頭孢洛林酯聯(lián)合能夠恢復或增強頭孢洛林酯的抗菌活性，顯示了克服細菌耐藥難題的潛能。阿維巴坦與頭孢洛林酯聯(lián)合已進入二期臨床研究階段，但是目前為止并沒有一種阿維巴坦與頭孢洛林酯的劑型公開，所以阿維巴坦與頭孢洛林酯制劑的開發(fā)尤為迫切。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末，解決了因細菌耐藥性增強而導致頭孢洛林酯抗菌活性降低、其水溶液穩(wěn)定性差的問題，具有溶解效果好、溶液穩(wěn)定性佳的特點，本發(fā)明同時提供其制備方法。本發(fā)明所述的注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末，包含頭孢洛林酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，阿維巴坦或其藥學上可接受的鹽，以及游離精氨酸或其藥學上可接受的鹽。所述的無菌粉末包含頭孢洛林酯單乙酸一水合物。所述的無菌粉末包含阿維巴坦鈉。所述的無菌粉末包含l-精氨酸。本發(fā)明中：頭孢洛林酯是頭孢洛林的穩(wěn)定結晶狀前藥，頭孢洛林是活性部分?？诜緩较?，頭孢洛林暴露量不足，故不能采用口服途徑給藥。與口服制劑相比，注射劑有許多優(yōu)點：作用迅速可靠，不受ph、酶、食物等影響，無首過效應，可發(fā)揮全身或局部定位作用，適用于不宜口服藥物和不能口服的病人。注射劑無論以液體針劑還是以粉針，到臨床應用時均以液體狀態(tài)直接注射入人體的組織、血管或器官內。故為了配合臨床使用，需使活性成分溶解度維持在一定范圍內。阿維巴坦鈉在水中易溶，但頭孢洛林酯的溶解呈ph依賴性。頭孢洛林酯在ph值3-4之間溶解度增加，在ph值4-7之間溶解度維持>165.0mg/ml。本發(fā)明的目的為提供一種頭孢洛林酯、阿維巴坦組合物，使二者溶解度維持在一定范圍內，以滿足臨床需求。鑒于頭孢洛林酯溶解度具有ph依賴性，本發(fā)明開發(fā)頭孢洛林酯、阿維巴坦鈉、精氨酸組合物，以堿性氨基酸為增溶劑以達到發(fā)明效果。精氨酸是一種α-氨基酸，為20種普遍的自然氨基酸之一。精氨酸可以通過改變組合物ph，改變離子強度，和/或改進藥物溶解度。在申請人提供的實施例中，精氨酸與性質相近的葡甲胺相比，具有更優(yōu)的增溶效果。此外，頭孢洛林酯水溶液不穩(wěn)定，無法采用凍干工藝。本發(fā)明提供無菌分裝的制備方法，在臨床使用時配置成一定濃度水溶液，此時，精氨酸可以通過絡合作用與藥物形成絡合物，從而在樣品制備及存放過程中，降低主成分降解，增加組合物穩(wěn)定性。優(yōu)選地，所述無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物300～800g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉300～800g(以阿維巴坦計)l-精氨酸50～600g。更優(yōu)選地，所述無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉500g(以阿維巴坦計)l-精氨酸261g。更優(yōu)選地，所述無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉600g(以阿維巴坦計)l-精氨酸350g。更優(yōu)選地，所述無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物400g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉400g(以阿維巴坦計)l-精氨酸258g。本發(fā)明所述的注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末的制備方法，包括以下步驟：(1)在不超過20℃的無菌環(huán)境下，將游離精氨酸或其藥學上可接受的鹽進行粉碎、過60目篩；(2)將頭孢洛林酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物與步驟(1)所制備的粉末在不超過20℃無菌環(huán)境下進行混合；(3)將阿維巴坦或其藥學上可接受的鹽在不超過20℃的無菌環(huán)境下與步驟(2)所得到的混合粉末混合；(4)混合結束后用無菌鋁塑袋真空包裝，然后將總混物分裝至無菌西林瓶中，壓塞軋蓋。本發(fā)明所述的注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末，主要用于治療mrsa和肺炎桿菌感染。本發(fā)明的無菌粉末在實際應用時具有以下優(yōu)點：(1)有效提高頭孢洛林酯或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的溶解度具體表現(xiàn)為：當增溶劑用量相同時，本發(fā)明的注射用無菌粉末與使用以葡甲胺為增溶劑的注射用無菌粉末相比，有更好的增溶能力；(2)當配制成濃液體形式時，有較好的穩(wěn)定性具體表現(xiàn)為：頭孢洛林酯本身在溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定，但當向本發(fā)明的注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末中注入20ml滅菌注射用水后，在1小時內雜質水平無顯著變化，這提示將本發(fā)明的注射用無菌粉末配制成濃液體形式時，有較好的穩(wěn)定性。(3)當配制成稀液體形式時，同樣具有較好的穩(wěn)定性具體表現(xiàn)為：將本發(fā)明的注射用無菌粉末配制成濃液體，然后進一步以250ml濃度為0.9％氯化鈉注射液或250ml濃度為5％葡萄糖注射液稀釋為稀液體后，經(jīng)觀察，6小時內雜質水平無顯著變化，這提示本發(fā)明的注射用無菌粉末在配制成稀液體形式時，有較好的穩(wěn)定性。本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明的頭孢洛林酯組合物無菌粉末能夠解決本品有效溶解和維持足夠的化學穩(wěn)定性的問題，所得產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于原產(chǎn)品，具有溶解效果好、溶液穩(wěn)定的特點。具體實施方式以下結合實施例對本發(fā)明做進一步描述。實施例1以l-精氨酸為增溶劑和穩(wěn)定劑，注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉500g(以阿維巴坦計)l-精氨酸261g制備方法如下：將l-精氨酸在不超過20℃的無菌條件下粉碎，過60目篩網(wǎng)，稱取處方量l-精氨酸261g、頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g，投入三維混合機中，混合30分鐘，然后稱取阿維巴坦鈉500g，投入三維混合機中，混合30分鐘，將混合粉末裝入無菌袋中，轉移至分裝車間進行分裝、壓塞軋蓋，批量1000支。實施例2以l-精氨酸為增溶劑和穩(wěn)定劑，注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉600g(以阿維巴坦計)l-精氨酸350g制備方法如下：將l-精氨酸在不超過20℃的無菌條件下粉碎，過60目篩網(wǎng)，稱取處方量l-精氨酸350g、頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g，投入三維混合機中，混合30分鐘，然后稱取阿維巴坦鈉600g，投入三維混合機中，混合30分鐘，將混合粉末裝入無菌袋中，轉移至分裝車間進行分裝、壓塞軋蓋，批量1000支。實施例3以l-精氨酸為增溶劑和穩(wěn)定劑，注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物800g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉800g(以阿維巴坦計)l-精氨酸600g制備方法如下：將l-精氨酸在不超過20℃的無菌條件下粉碎，過60目篩網(wǎng)，稱取處方量l-精氨酸600g、頭孢洛林酯單乙酸一水合物800g，投入三維混合機中，混合30分鐘，然后稱取阿維巴坦鈉800g，投入三維混合機中，混合30分鐘，將混合粉末裝入無菌袋中，轉移至分裝車間進行分裝、壓塞軋蓋，批量1000支。實施例4以l-精氨酸為增溶劑和穩(wěn)定劑，注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物300g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉300g(以阿維巴坦計)l-精氨酸50g制備方法如下：將l-精氨酸在不超過20℃的無菌條件下粉碎，過60目篩網(wǎng)，稱取處方量l-精氨酸50g、頭孢洛林酯單乙酸一水合物300g，投入三維混合機中，混合30分鐘，然后稱取阿維巴坦鈉300g，投入三維混合機中，混合30分鐘，將混合粉末裝入無菌袋中，轉移至分裝車間進行分裝、壓塞軋蓋，批量1000支。實施例5以l-精氨酸為增溶劑和穩(wěn)定劑，注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉500g(以阿維巴坦計)l-精氨酸395g制備方法如下：將l-精氨酸在不超過20℃的無菌條件下粉碎，過60目篩網(wǎng)，稱取處方量l-精氨酸395g、頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g，投入三維混合機中，混合30分鐘，然后稱取阿維巴坦鈉500g，投入三維混合機中，混合30分鐘，將混合粉末裝入無菌袋中，轉移至分裝車間進行分裝、壓塞軋蓋，批量1000支。實施例6以l-精氨酸為增溶劑和穩(wěn)定劑，注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物400g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉600g(以阿維巴坦計)l-精氨酸172g制備方法如下：將l-精氨酸在不超過20℃的無菌條件下粉碎，過60目篩網(wǎng)，稱取處方量l-精氨酸172g、頭孢洛林酯單乙酸一水合物400g，投入三維混合機中，混合30分鐘，然后稱取阿維巴坦鈉600g，投入三維混合機中，混合30分鐘，將混合粉末裝入無菌袋中，轉移至分裝車間進行分裝、壓塞軋蓋，批量1000支。實施例7以l-精氨酸為增溶劑和穩(wěn)定劑，注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物400g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉400g(以阿維巴坦計)l-精氨酸258g制備方法如下：將l-精氨酸在不超過20℃的無菌條件下粉碎，過60目篩網(wǎng)，稱取處方量l-精氨酸258g、頭孢洛林酯單乙酸一水合物400g，投入三維混合機中，混合30分鐘，然后稱取阿維巴坦鈉400g，投入三維混合機中，混合30分鐘，將混合粉末裝入無菌袋中，轉移至分裝車間進行分裝、壓塞軋蓋，批量1000支。對比例1以葡甲胺為增溶劑和穩(wěn)定劑，注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉500g(以阿維巴坦計)葡甲胺445g制備方法如下：將葡甲胺在不超過20℃的無菌條件下粉碎，過60目篩網(wǎng)，稱取處方量葡甲胺445g、頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g，投入三維混合機中，混合30分鐘，然后稱取阿維巴坦鈉500g，投入三維混合機中，混合30分鐘，將混合粉末裝入無菌袋中，轉移至分裝車間進行分裝、壓塞軋蓋，批量1000支。對比例2以葡甲胺為增溶劑和穩(wěn)定劑，注射用頭孢洛林酯組合物無菌粉末由以下重量配比的組分制成：頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g(以頭孢洛林酯單乙酸無水物計)阿維巴坦鈉500g(以阿維巴坦計)葡甲胺261g制備方法如下：將葡甲胺在不超過20℃的無菌條件下粉碎，過60目篩網(wǎng)，稱取處方量葡甲胺261g、頭孢洛林酯單乙酸一水合物600g，投入三維混合機中，混合30分鐘，然后稱取阿維巴坦鈉500g，投入三維混合機中，混合30分鐘，將混合粉末裝入無菌袋中，轉移至分裝車間進行分裝、壓塞軋蓋，批量1000支。針對本發(fā)明的注射用無菌粉末，將其與采用葡甲胺作為增溶劑的注射用無菌粉末由以下幾個方面進行對比：(1)增溶效果分別向實施例1所得樣品及對比例2所得樣品中注入20ml滅菌注射用水，振搖，觀察性狀，見表1。表1實施例1及對比例2所得樣品水溶液性狀對比實施例1對比例2性狀澄清透明淡黃色溶液少量藥物粉末未溶由表1能夠得出，本發(fā)明的注射用無菌粉末與使用其他增溶劑的注射用無菌粉末相對比，在相同用量下，增溶效果更好。(2)稀釋后的溶液穩(wěn)定性首先向樣品中注入20ml滅菌注射用水，配成濃溶液進行檢測，然后注入250ml濃度為0.9％的氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液體進行檢測，其性狀、有關物質檢驗方法如下：參照高效液相色譜法(中國藥典2015年版通則0512)進行測定：色譜柱為c18柱；流動相a為0.1mol/l醋酸銨緩沖液-乙腈(960:65)，流動相b為0.1mol/l醋酸銨緩沖液-乙腈(96:416)，梯度洗脫程序見表2；流速為1.0ml/min，檢測波長為254nm，柱溫30℃。檢測結果見表3。表2梯度洗脫程序表3實施例1、實施例2和對比例1濃溶液穩(wěn)定性檢測結果表4實施例1、實施例2和對比例1濃溶液穩(wěn)定性檢測結果其中，雜質a的分子結構式如下：雜質b的分子結構式如下：由表3能夠看出，本發(fā)明的注射用無菌粉末在濃溶液狀態(tài)下，有關物質要優(yōu)于使用其他增溶劑的注射用無菌粉末，且1小時內穩(wěn)定性良好。由表4能夠看出，本發(fā)明的注射用無菌粉末在稀溶液狀態(tài)下，有關物質要優(yōu)于使用其他增溶劑的注射用無菌粉末，且6小時內穩(wěn)定性良好。(3)加速、長期穩(wěn)定性將實施例1、實施例2及對比例1所得樣品置于25℃、rh60％的常溫條件，以及40℃、rh75％的加速試驗條件下放置6個月，其有關物質的變化情況見表5。表5實施例1、實施例2和對比例1穩(wěn)定性檢測結果由表5能夠看出，本發(fā)明的注射用無菌粉末在加速、長期條件下，有關物質要優(yōu)于使用其他增溶劑的注射用無菌粉末。當前第1頁12