本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2013年3月29日、申請(qǐng)?zhí)枮椤?01380023997.6”、發(fā)明名稱為“用于預(yù)防和治療神經(jīng)病的方法和組合物”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。與相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求于2012年3月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/618,428的優(yōu)先權(quán)，所述美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?jiān)诖巳囊砸梅绞讲⑷?。本技術(shù)總體涉及包含芳香族陽(yáng)離子肽用于預(yù)防或治療神經(jīng)病的組合物及其使用方法。
背景技術(shù)：
：提供下述說(shuō)明書以幫助讀者理解。提供的信息或引用的參考文獻(xiàn)無(wú)一被承認(rèn)為本技術(shù)的現(xiàn)有技術(shù)。化學(xué)治療誘導(dǎo)性周圍神經(jīng)病導(dǎo)致患者受累并使治療范圍限制于潛在有用的抗癌藥。長(zhǎng)春花生物堿例如長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿具有在惡性腫瘤治療中的顯著功效。然而，這些試劑是高度神經(jīng)毒的，經(jīng)常引起疼痛的周圍神經(jīng)病，所述周圍神經(jīng)病限制在癌癥治療中的使用劑量和持續(xù)時(shí)間。這些副作用是劑量和時(shí)間依賴性的，經(jīng)常具有數(shù)天至數(shù)周的潛伏期，并且可與其他藥物相關(guān)的毒性累積，所述其他藥物與化學(xué)治療劑組合使用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于治療或預(yù)防神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的組合物和方法，所述方法包括給有此需要的受試者施用芳香族陽(yáng)離子肽。在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于治療有此需要的受試者中的周圍神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的方法，所述方法包括給受試者施用有效量的具有式d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2的肽。在一些實(shí)施例中，周圍神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏是藥物誘導(dǎo)的。在一些實(shí)施例中，藥物是化學(xué)治療劑。在一些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是丙卡巴肼、呋喃西林、鬼臼、氮芥、依托格魯、順鉑、舒拉明、紫杉醇、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、卡鉑、阿糖胞苷、多西紫杉醇、達(dá)卡巴嗪、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺與美司鈉、氟達(dá)拉濱、他莫昔芬、替尼泊苷、硫鳥(niǎo)嘌呤或長(zhǎng)春新堿。在一些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是長(zhǎng)春新堿。在一些實(shí)施例中，該肽與藥物同時(shí)施用。在一些實(shí)施例中，該肽在藥物后施用。在一些實(shí)施例中，周圍神經(jīng)病引起痛覺(jué)過(guò)敏。在一些實(shí)施例中，受試者是人。在一些實(shí)施例中，該肽靜脈內(nèi)、經(jīng)口、皮下、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)或局部施用。在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于預(yù)防有此需要的受試者中的痛覺(jué)過(guò)敏的方法，所述方法包括給受試者施用有效量的具有式d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2的肽。在一些實(shí)施例中，痛覺(jué)過(guò)敏是藥物誘導(dǎo)的。在一些實(shí)施例中，藥物是化學(xué)治療劑。在一些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是丙卡巴肼、呋喃西林、鬼臼、氮芥、依托格魯、順鉑、舒拉明、紫杉醇、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、卡鉑、阿糖胞苷、多西紫杉醇、達(dá)卡巴嗪、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺與美司鈉、氟達(dá)拉濱、他莫昔芬、替尼泊苷、硫鳥(niǎo)嘌呤或長(zhǎng)春新堿。在一些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是長(zhǎng)春新堿。在一些實(shí)施例中，該肽與藥物同時(shí)施用。在一些實(shí)施例中，該肽在藥物后施用。在一些實(shí)施例中，該肽在痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)作前施用。在一些實(shí)施例中，受試者是人。在一些實(shí)施例中，該肽靜脈內(nèi)、經(jīng)口、皮下、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)頰、舌下、經(jīng)舌或局部施用。在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于治療或預(yù)防有此需要的受試者中的痛覺(jué)過(guò)敏的組合物，所述組合物包含有效量的具有式d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2的肽。在一些實(shí)施例中，痛覺(jué)過(guò)敏是藥物誘導(dǎo)的。在一些實(shí)施例中，藥物是化學(xué)治療劑。在一些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是丙卡巴肼、呋喃西林、鬼臼、氮芥、依托格魯、順鉑、舒拉明、紫杉醇、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、卡鉑、阿糖胞苷、多西紫杉醇、達(dá)卡巴嗪、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺與美司鈉、氟達(dá)拉濱、他莫昔芬、替尼泊苷、硫鳥(niǎo)嘌呤或長(zhǎng)春新堿。在一些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是長(zhǎng)春新堿。在一些實(shí)施例中，該肽與藥物同時(shí)施用。在一些實(shí)施例中，該肽在藥物后施用。在一些實(shí)施例中，該肽在痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)作前施用。在一些實(shí)施例中，受試者是人。在一些實(shí)施例中，該肽靜脈內(nèi)、經(jīng)口、皮下、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)頰、舌下、經(jīng)舌或局部施用。在一個(gè)實(shí)施例中，該肽由式i限定：其中r1和r2獨(dú)立地選自(i)氫；(ii)線性或分支c1-c6烷基；(iii)其中m＝1-3；(iv)(v)r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12各自獨(dú)立地選自(i)氫；(ii)線性或分支c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羥基；(ix)鹵素，其中“鹵素”包含氯、氟、溴和碘；和n為1-5的整數(shù)。在特定實(shí)施例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12均為氫；并且n為4。在另一個(gè)實(shí)施例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r11均為氫；r8和r12為甲基；r10為羥基；并且n為4。在一個(gè)實(shí)施例中，該肽由式ii限定：其中r1和r2各自獨(dú)立地選自(i)氫；(ii)線性或分支c1-c6烷基；(iii)其中m＝1-3；(iv)(v)r3和r4各自獨(dú)立地選自(i)氫；(ii)線性或分支c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羥基；(ix)鹵素，其中“鹵素”包含氯、氟、溴和碘；和r5、r6、r7、r8和r9各自獨(dú)立地選自(i)氫；(ii)線性或分支c1-c6烷基；(iii)c1-c6烷氧基；(iv)氨基；(v)c1-c4烷基氨基；(vi)c1-c4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羥基；(ix)鹵素，其中“鹵素”包含氯、氟、溴和碘；和n為1-5的整數(shù)。在特定實(shí)施例中，r1和r2為氫；r3和r4為甲基；r5、r6、r7、r8和r9均為氫；并且n為4。附圖說(shuō)明圖1是顯示d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2有效預(yù)防大鼠中長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏的圖表。關(guān)于組1和3的比較，#p>0.05；關(guān)于組1和a的比較，**p<0.01。圖2是顯示d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2有效治療大鼠中長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏的圖表。具體實(shí)施方式本公開(kāi)內(nèi)容基于下述令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：某些芳香族陽(yáng)離子肽可治療或改善神經(jīng)病和痛覺(jué)過(guò)敏，包括藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病和痛覺(jué)過(guò)敏。應(yīng)當(dāng)理解本技術(shù)的某些方面、模式、實(shí)施例、變化和特點(diǎn)在下文以不同的詳細(xì)水平描述，以便提供本技術(shù)的基本理解。在實(shí)踐本技術(shù)中，使用分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)和重組dna的許多常規(guī)技術(shù)。這些技術(shù)是眾所周知的，并且分別在例如下述中闡明：currentprotocolsinmolecularbiology,第i-iii卷，ausubel，編輯(1997)；sambrook等人，molecularcloning:alaboratorymanual,第二版(coldspringharborlaboratorypress,coldspringharbor,ny,1989)；dnacloning:apracticalapproach,第i和ii卷，glover,編輯(1985)；oligonucleotidesynthesis,gait,編輯(1984)；nucleicacidhybridization,hames&higgins,編輯(1985)；transcriptionandtranslation,hames&higgins,編輯(1984)；animalcellculture,freshney,編輯(1986)；immobilizedcellsandenzymes(irlpress,1986)；perbal,apracticalguidetomolecularcloning；系列，meth.enzymol.,(academicpress,inc.,1984)；genetransfervectorsformammaliancells,miller&calos,編輯(coldspringharborlaboratory,ny,1987)；以及meth.enzymol.,第154和155卷，wu&grossman和wu,編輯。如本說(shuō)明書中使用的某些術(shù)語(yǔ)的定義在下文提供。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)一般具有與本技術(shù)所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。如本說(shuō)明書和所附權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該/所述”包括復(fù)數(shù)所指對(duì)象，除非內(nèi)容另有明確說(shuō)明。例如，提及“細(xì)胞”包括兩種或更多種細(xì)胞的組合等等。如本文使用的，“約”應(yīng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，并且取決于它在其中使用的上下文而改變至一些程度。如果存在對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不明確的該術(shù)語(yǔ)的使用，則考慮到它在其中使用的上下文，“約”意指最多至加上或減去列舉值的10％。如本文使用的，試劑、藥物或肽對(duì)受試者的“施用”包括將化合物引入或遞送至受試者以執(zhí)行其預(yù)期功能的任何途徑。施用可通過(guò)任何合適途徑執(zhí)行，包括經(jīng)口、鼻內(nèi)、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下)、經(jīng)直腸或局部。施用包括自施用和通過(guò)另一者的施用。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成氨基酸，以及氨基酸類似物和氨基酸模擬物，其以類似于天然存在的氨基酸的方式起作用。天然存在的氨基酸是由遺傳密碼編碼的氨基酸，以及以后修飾的氨基酸，例如羥脯氨酸、γ-羧基谷氨酸鹽和o-磷酸絲氨酸。氨基酸類似物指這樣的化合物，其具有與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，即與氫、羧基、氨基和r基結(jié)合的α-碳，例如高絲氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亞砜、甲硫氨酸甲基锍。此類類似物具有經(jīng)修飾的r基(例如正亮氨酸)或經(jīng)修飾的肽主鏈，但保留與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。氨基酸模擬物指這樣的化學(xué)化合物，其具有不同于氨基酸的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)，但以類似于天然存在的氨基酸的方式起作用。氨基酸在本文中可由其通常已知的三字母符號(hào)或由iupac-iub生物化學(xué)命名委員會(huì)推薦的單字母符號(hào)提及。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“有效量”指足以實(shí)現(xiàn)所需治療和/或預(yù)防效應(yīng)的數(shù)量，例如導(dǎo)致神經(jīng)病或者與神經(jīng)病相關(guān)的一種或多種病癥包括但不限于痛覺(jué)過(guò)敏的預(yù)防或降低的量。在治療或預(yù)防應(yīng)用的背景下，施用于受試者的組合物量將取決于神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的類型和嚴(yán)重性，以及個(gè)體的特征，例如一般健康、年齡、性別、體重和對(duì)藥物的耐受。它還將取決于神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的程度、嚴(yán)重性和類型。取決于這些及其他因素，技術(shù)人員將能夠測(cè)定適當(dāng)劑量。組合物還可與一種或多種另外的治療性化合物組合施用?！胺蛛x的”或“純化的”多肽或肽基本上不含來(lái)自試劑源自其的細(xì)胞或組織來(lái)源的細(xì)胞材料或其他污染多肽，或當(dāng)化學(xué)合成時(shí)，基本上不含化學(xué)前體或其他化學(xué)品。例如，分離的芳香族陽(yáng)離子肽將不含干擾試劑的治療用途的材料。此類干擾材料可包括酶、激素及其他蛋白質(zhì)性和非蛋白質(zhì)性溶質(zhì)。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“醫(yī)學(xué)病癥”包括但不限于表現(xiàn)為對(duì)于其期望治療和/或預(yù)防的一種或多種身體和/或心理癥狀的任何病癥或疾病，并且包括先前和新近鑒定的疾病及其他障礙。例如，醫(yī)學(xué)病癥可以是神經(jīng)病，或任何相關(guān)病癥或并發(fā)癥，包括但不限于痛覺(jué)過(guò)敏。如本文使用的，“神經(jīng)病”或“周圍神經(jīng)病”一般指對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)的神經(jīng)的損害。該術(shù)語(yǔ)包含各種病因?qū)W的神經(jīng)病，包括但不限于通過(guò)下述引起、起因于下述或與下述相關(guān)的神經(jīng)?。哼z傳障礙、代謝/內(nèi)分泌并發(fā)癥、糖尿病、炎性疾病、維生素缺乏癥、惡性病和毒性，例如酒精毒性、有機(jī)金屬毒性、重金屬毒性、放射毒性和藥物毒性。如本文使用的，該術(shù)語(yǔ)包含運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、感覺(jué)神經(jīng)病、混合性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、慢性神經(jīng)病和急性神經(jīng)病。如本文使用的，該術(shù)語(yǔ)包含單神經(jīng)病、多重單神經(jīng)病和多神經(jīng)病。舉例說(shuō)明性神經(jīng)病原因包括但不限于通過(guò)下述引起、起因于下述或與下述相關(guān)的神經(jīng)?。禾悄虿　⒒瘜W(xué)療法、創(chuàng)傷、營(yíng)養(yǎng)不良、酒精中毒、自身免疫疾病、癌癥、傳染病、腎疾病、肝疾病、hiv、aids、甲狀腺功能減退、遺傳性障礙和對(duì)毒素的暴露。在一些實(shí)施例中，本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于治療或預(yù)防周圍神經(jīng)病或周圍神經(jīng)病癥狀的組合物。在一些實(shí)施例中，周圍神經(jīng)病是藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病。在一些實(shí)施例中，周圍神經(jīng)病通過(guò)化學(xué)治療劑誘導(dǎo)。在一些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是長(zhǎng)春花生物堿。在一些實(shí)施例中，長(zhǎng)春花生物堿是長(zhǎng)春新堿。在一些實(shí)施例中，周圍神經(jīng)病的癥狀包括痛覺(jué)過(guò)敏。如本文使用的，“痛覺(jué)過(guò)敏”指增加的對(duì)疼痛的敏感性，其可通過(guò)對(duì)傷害性感受器或周圍神經(jīng)(即神經(jīng)病)的損害引起。該術(shù)語(yǔ)指瞬時(shí)性痛覺(jué)過(guò)敏和永久性痛覺(jué)過(guò)敏，并且包含原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏(即在受損組織中直接發(fā)生的疼痛敏感性)和繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏(即在受損組織周圍的未受損組織中發(fā)生的疼痛敏感性)兩者。該術(shù)語(yǔ)包含通過(guò)(但不限于)神經(jīng)病引起的痛覺(jué)過(guò)敏，所述神經(jīng)病通過(guò)下述引起、起因于下述或在其他方面與下述相關(guān)：遺傳障礙、代謝/內(nèi)分泌并發(fā)癥、炎性疾病、維生素缺乏癥、惡性病和毒性，例如酒精毒性、有機(jī)金屬毒性、重金屬毒性、放射毒性和藥物毒性。在一些實(shí)施例中，痛覺(jué)過(guò)敏通過(guò)藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病引起。在一些實(shí)施例中，本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于治療或預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏的組合物。在一些實(shí)施例中，痛覺(jué)過(guò)敏是藥物誘導(dǎo)的。在一些實(shí)施例中，痛覺(jué)過(guò)敏通過(guò)化學(xué)治療劑誘導(dǎo)。在一些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是長(zhǎng)春花生物堿。在一些實(shí)施例中，長(zhǎng)春花生物堿是長(zhǎng)春新堿。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“多肽”、“肽”和“蛋白質(zhì)”在本文中可互換使用，以意指包含通過(guò)肽鍵或經(jīng)修飾的肽鍵彼此連接的兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸的聚合物，即肽等排物。多肽指通常被稱為肽、糖肽或寡聚物的短鏈，和一般被稱為蛋白質(zhì)的更長(zhǎng)鏈兩者。多肽可含有20種基因編碼的氨基酸以外的氨基酸。多肽包括通過(guò)天然過(guò)程例如翻譯后加工、或通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的化學(xué)修飾技術(shù)進(jìn)行修飾的氨基酸序列。此類修飾在基礎(chǔ)課本以及大量研究文獻(xiàn)中充分描述。如本文使用的，就治療方法(例如化合物例如本公開(kāi)內(nèi)容的芳香族陽(yáng)離子肽的施用)而言的障礙或病癥的“預(yù)防”或“防止”意指相對(duì)于未經(jīng)治療的對(duì)照受試者，該方法降低經(jīng)治療的受試者中的障礙或病癥的出現(xiàn)。如本文使用的，單詞“保護(hù)”指減少下述可能性和/或危險(xiǎn)：用本技術(shù)的肽治療的受試者將發(fā)展給定疾病或障礙，或者延遲疾病、障礙或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作，或者降低疾病、障礙或病癥的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性，所述疾病、障礙或病癥例如神經(jīng)病或者相關(guān)病癥或并發(fā)癥例如痛覺(jué)過(guò)敏。通常，如果與未用本技術(shù)的肽治療的相同受試者將發(fā)展神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的可能性和/或危險(xiǎn)相比較，可能性減少至少約10％、至少約25％、至少約50％、至少約75％、至少約90％，則發(fā)展疾病或障礙的可能性視為降低的。在一些實(shí)施例中，當(dāng)該肽在受試者接受神經(jīng)病誘導(dǎo)藥物后，但在神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)作前施用時(shí)，該肽使受試者免于發(fā)展神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“受試者”指任何脊椎動(dòng)物物種的成員。本文公開(kāi)的主題的方法可特別用于溫血脊椎動(dòng)物。本文提供的是治療哺乳動(dòng)物例如人，以及由于將要絕種具有重要性、具有對(duì)人的經(jīng)濟(jì)重要性(用于由人消費(fèi)的在農(nóng)場(chǎng)飼養(yǎng)的動(dòng)物)和/或社會(huì)重要性(作為寵物或在動(dòng)物園中保持的動(dòng)物)的那些哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，受試者是人。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“處理”、“治療”或“減輕”指治療性處理和預(yù)防或防止措施兩者，其中目的是預(yù)防或減慢(減輕)靶向病理學(xué)病癥或障礙。如果在接受治療量的根據(jù)本文所述方法的芳香族陽(yáng)離子肽后，受試者顯示可觀察和/或可測(cè)量的特定疾病或病癥的一種或多種體征和癥狀中的減少或不存在，則受試者就疾病或病癥被成功“治療”。例如，對(duì)于神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏，治療或預(yù)防可包括癥狀例如四肢中的疼痛的頻率、嚴(yán)重性或持續(xù)時(shí)間降低。還應(yīng)當(dāng)理解如所述的醫(yī)學(xué)病癥的多種治療或預(yù)防模式意指“基本的”，其包括完全治療或預(yù)防以及少于完全治療或預(yù)防，并且其中達(dá)到一些生物學(xué)或醫(yī)學(xué)相關(guān)結(jié)果。肽在本方法中有用的芳香族陽(yáng)離子肽是水溶性和高度極性的。盡管有這些特性，該肽仍可容易地穿透細(xì)胞膜。在本方法中有用的芳香族陽(yáng)離子肽包括由肽鍵共價(jià)連接的最少三個(gè)氨基酸且優(yōu)選包括最少四個(gè)氨基酸。本方法的芳香族陽(yáng)離子肽中存在的氨基酸的最大數(shù)目是由肽鍵共價(jià)連接的約二十個(gè)氨基酸。在一些實(shí)施例中，氨基酸的最大數(shù)目是約十二、約九或約六。在一些實(shí)施例中，該肽中存在的氨基酸數(shù)目為四。芳香族陽(yáng)離子肽的氨基酸可以是任意氨基酸。氨基酸可以是天然存在的。天然存在的氨基酸包括例如在哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)中通常發(fā)現(xiàn)的二十種最常見(jiàn)的左旋(l)氨基酸，即丙氨酸(ala)、精氨酸(arg)、天冬酰胺(asn)、天冬氨酸(asp)、半胱氨酸(cys)、谷氨酰胺(glu)、谷氨酸(glu)、甘氨酸(gly)、組氨酸(his)、異亮氨酸(ileu)、亮氨酸(leu)、賴氨酸(lys)、甲硫氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、脯氨酸(pro)、絲氨酸(ser)、蘇氨酸(thr)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)和纈氨酸(val)。其他天然存在的氨基酸包括例如在與蛋白質(zhì)合成不相關(guān)的代謝過(guò)程中合成的氨基酸。例如，氨基酸鳥(niǎo)氨酸和瓜氨酸在尿素生產(chǎn)過(guò)程中的哺乳動(dòng)物代謝中合成。該肽可任選含有一種或多種非天然存在的氨基酸。非天然存在的氨基酸可以是l-、右旋的(d)或其混合物。該肽可不具有天然存在的氨基酸。非天然存在的氨基酸是這樣的氨基酸，其通常在活生物體中的正常代謝過(guò)程中未合成，并且在蛋白質(zhì)中未天然存在。另外，非天然存在的氨基酸不由常見(jiàn)蛋白酶識(shí)別。非天然存在的氨基酸可存在于肽中的任何位置處。例如，非天然存在的氨基酸可在n末端、c末端或n末端和c末端之間的任何位置處。非天然氨基酸可例如包含烷基、芳基或烷基芳基。烷基氨基酸的一些例子包括α-氨基丁酸、β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸和ε-氨基己酸。芳基氨基酸的一些例子包括鄰、間和對(duì)氨基苯甲酸。烷基芳基氨基酸的一些例子包括鄰、間和對(duì)氨基苯乙酸和γ-苯基-β-氨基丁酸。非天然存在的氨基酸還包括天然存在的氨基酸的衍生物。天然存在的氨基酸的衍生物可例如包括一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)對(duì)天然存在的氨基酸的添加。例如，一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)可加入苯丙氨酸或酪氨酸殘基的芳環(huán)的2′、3′、4′、5′或6′位置或者色氨酸殘基的苯并環(huán)的4′、5′、6′或7′位置中的一個(gè)或多個(gè)?；鶊F(tuán)可以是可加入芳環(huán)的任何化學(xué)基團(tuán)。此類基團(tuán)的一些例子包括分支或未分支的c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基、c1-c4烷基氧基(即烷氧基)、氨基、c1-c4烷基氨基和c1-c4二烷基氨基(例如甲基氨基、二甲氨基)、硝基、羥基、鹵素(即氟、氯、溴或碘)。天然存在的氨基酸的非天然存在的衍生物的一些具體例子包括正纈氨酸(nva)、正亮氨酸(nle)和羥脯氨酸(hyp)。氨基酸修飾的另一個(gè)例子是肽的天冬氨酸或谷氨酸殘基的羧基的衍生化。一個(gè)衍生化例子是由氨或者由伯胺或仲胺酰胺化，所述伯胺或仲胺例如甲胺、乙胺、二甲胺或二乙胺。另一個(gè)衍生化例子包括由例如甲醇或乙醇酯化。另一種此類修飾包括賴氨酸、精氨酸或組氨酸殘基的氨基的衍生化。例如，此類氨基可以是?；?。一些合適的?；ɡ绫郊柞；虬衔奶峒暗腸1-c4烷基中的任一個(gè)的烷?；缫阴；虮；?。非天然存在的氨基酸適當(dāng)?shù)貙?duì)常見(jiàn)蛋白酶是抗性的，并且在一些實(shí)施例中，對(duì)常見(jiàn)蛋白酶是不敏感的。對(duì)蛋白酶是抗性或不敏感的非天然存在的氨基酸的例子包括右旋(d-)形式的上述天然存在的l-氨基酸中的任一個(gè)，以及l(fā)-和/或d-非天然存在的氨基酸。d-氨基酸通常不存在于蛋白質(zhì)中，盡管它們?cè)谀承╇目股刂邪l(fā)現(xiàn)，所述肽抗生素由細(xì)胞的正常核糖體蛋白合成機(jī)制以外的方法合成。如本文使用的，d-氨基酸視為非天然存在的氨基酸。為了使蛋白酶敏感性降到最低，該肽可具有由常見(jiàn)蛋白酶識(shí)別的小于五個(gè)、小于四個(gè)、小于三個(gè)、小于兩個(gè)連接l-氨基酸，與氨基酸是天然存在的還是非天然存在的無(wú)關(guān)。如果該肽含有蛋白酶敏感的氨基酸序列，則氨基酸中的至少一個(gè)可以是非天然存在的d-氨基酸，由此賦予蛋白酶抗性。蛋白酶敏感序列的例子包括由常見(jiàn)蛋白酶例如內(nèi)肽酶和胰蛋白酶容易切割的兩個(gè)或更多個(gè)連接的堿性氨基酸。堿性氨基酸的例子包括精氨酸、賴氨酸和組氨酸。在合適的實(shí)施例中，與肽中的氨基酸殘基總數(shù)目相比較，芳香族陽(yáng)離子肽在生理ph下具有最小數(shù)目的凈正電荷。在生理ph下的凈正電荷的最小數(shù)目在下文將被稱為(pm)。肽中的氨基酸殘基總數(shù)目在下文將被稱為(r)。下文討論的凈正電荷的最小數(shù)目均在生理ph下。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“生理ph”指在哺乳動(dòng)物機(jī)體的組織和器官的細(xì)胞中的正常ph。例如，人的生理ph通常為大約7.4，但哺乳動(dòng)物中的正常生理ph可以是約7.0-約7.8的任何ph。如本文使用的“凈電荷”指由肽中存在的氨基酸攜帶的正電荷數(shù)目和負(fù)電荷數(shù)目的平衡。在本說(shuō)明書中，應(yīng)當(dāng)理解凈電荷在生理ph下測(cè)量。在生理ph下帶正電的天然存在的氨基酸包括l-賴氨酸、l-精氨酸和l-組氨酸。在生理ph下帶負(fù)電的天然存在的氨基酸包括l-天冬氨酸和l-谷氨酸。通常，肽具有帶正電的n末端氨基和帶負(fù)電的c末端羧基。電荷在生理ph下彼此抵消。在一個(gè)實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽具有的在生理ph下的凈正電荷的最小數(shù)目(pm)和氨基酸殘基的總數(shù)目(r)之間的關(guān)系為：其中3pm是小于或等于r+1的最大數(shù)。在該實(shí)施例中，凈正電荷的最小數(shù)目(pm)和氨基酸殘基總數(shù)目(r)之間的關(guān)系如下：表1.氨基酸數(shù)目和凈正電荷(3pm≤p+1)(r)34567891011121314151617181920(pm)112223334445556667在另一個(gè)實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽具有的在凈正電荷的最小數(shù)目(pm)和氨基酸殘基的總數(shù)目(r)之間的關(guān)系為：其中2pm是小于或等于r+1的最大數(shù)。在該實(shí)施例中，凈正電荷的最小數(shù)目(pm)和氨基酸殘基總數(shù)目(r)之間的關(guān)系如下：表2.氨基酸數(shù)目和凈正電荷(2pm≤p+1)(r)34567891011121314151617181920(pm)22334455667788991010在一個(gè)實(shí)施例中，凈正電荷的最小數(shù)目(pm)和氨基酸殘基的總數(shù)目(r)相等。在另一個(gè)實(shí)施例中，該肽具有三個(gè)或四個(gè)氨基酸殘基和最少一個(gè)凈正電荷、優(yōu)選地最少二個(gè)凈正電荷和更優(yōu)選地最少三個(gè)凈正電荷。在合適的實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽具有與凈正電荷的總數(shù)目(pt)相比較最小數(shù)目的芳香族基團(tuán)。芳香族基團(tuán)的最小數(shù)目在下文將被稱為(a)。具有芳香族基團(tuán)的天然存在的氨基酸包括氨基酸組氨酸、色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸。例如，六肽lys-gln-tyr-d-arg-phe-trp具有凈正電荷二(由賴氨酸殘基和精氨酸殘基貢獻(xiàn))以及三個(gè)芳香族基團(tuán)(由酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸殘基貢獻(xiàn))。在一個(gè)實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽具有的在芳香族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)和在生理ph下的凈正電荷的總數(shù)目(pt)之間的關(guān)系為：其中3a是小于或等于pt+1的最大數(shù)，除了當(dāng)pt是1時(shí)，a也可以是1之外。在該實(shí)施例中，芳香族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)目(pt)之間的關(guān)系如下：表3.芳香族基團(tuán)和凈正電荷(3a≤pt+1或a＝pt＝1)(pt)1234567891011121314151617181920(a)11112223334445556667在另一個(gè)實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽具有的在芳香族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)目(pt)之間的關(guān)系為：其中2a是小于或等于pt+1的最大數(shù)。在該實(shí)施例中，芳香族氨基酸殘基的最小數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)目(pt)之間的關(guān)系如下：表4.芳香族基團(tuán)和凈正電荷(2a≤pt+1或a＝pt＝1)(pt)1234567891011121314151617181920(a)1122334455667788991010在另一個(gè)實(shí)施例中，芳香族基團(tuán)的數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)目(pt)相等。羧基且尤其是c末端氨基酸的末端羧基可由例如氨酰胺化，以形成c末端酰胺。作為另外一種選擇，c末端氨基酸的末端羧基可由任一伯胺或仲胺酰胺化。所述伯胺或仲胺可以例如是烷基，尤其是分支的或無(wú)分支的c1-c4烷基或者芳基胺。相應(yīng)地，在肽的c末端處的氨基酸可轉(zhuǎn)化為酰胺基、n-甲基酰胺基、n-乙基酰胺基、n,n-二甲基酰胺基、n,n-二乙基酰胺基、n-甲基-n-乙基酰胺基、n-苯基酰胺基或n-苯基-n-乙基酰胺基。未存在于本技術(shù)的芳香族陽(yáng)離子肽的c末端處的天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸和谷氨酸殘基的游離羧酸酯基團(tuán)也可被酰胺化，不論它們是否存在于肽內(nèi)。在這些內(nèi)部位置處的酰胺化可以是由氨或者上述伯胺或仲胺中的任一個(gè)。在一個(gè)實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽是具有兩個(gè)凈正電荷和至少一個(gè)芳香族氨基酸的三肽。在特定實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽是具有兩個(gè)凈正電荷和兩個(gè)芳香族氨基酸的三肽。芳香族陽(yáng)離子肽包括但不限于下述示出肽：lys-d-arg-tyr-nh2phe-d-arg-hisd-tyr-trp-lys-nh2trp-d-lys-tyr-arg-nh2tyr-his-d-gly-metphe-arg-d-his-asptyr-d-arg-phe-lys-glu-nh2met-tyr-d-lys-phe-argd-his-glu-lys-tyr-d-phe-arglys-d-gln-tyr-arg-d-phe-trp-nh2phe-d-arg-lys-trp-tyr-d-arg-hisgly-d-phe-lys-tyr-his-d-arg-tyr-nh2val-d-lys-his-tyr-d-phe-ser-tyr-arg-nh2trp-lys-phe-d-asp-arg-tyr-d-his-lyslys-trp-d-tyr-arg-asn-phe-tyr-d-his-nh2thr-gly-tyr-arg-d-his-phe-trp-d-his-lysasp-d-trp-lys-tyr-d-his-phe-arg-d-gly-lys-nh2d-his-lys-tyr-d-phe-glu-d-asp-d-his-d-lys-arg-trp-nh2ala-d-phe-d-arg-tyr-lys-d-trp-his-d-tyr-gly-phetyr-d-his-phe-d-arg-asp-lys-d-arg-his-trp-d-his-phephe-phe-d-tyr-arg-glu-asp-d-lys-arg-d-arg-his-phe-nh2phe-try-lys-d-arg-trp-his-d-lys-d-lys-glu-arg-d-tyr-thrtyr-asp-d-lys-tyr-phe-d-lys-d-arg-phe-pro-d-tyr-his-lysglu-arg-d-lys-tyr-d-val-phe-d-his-trp-arg-d-gly-tyr-arg-d-met-nh2arg-d-leu-d-tyr-phe-lys-glu-d-lys-arg-d-trp-lys-d-phe-tyr-d-arg-glyd-glu-asp-lys-d-arg-d-his-phe-phe-d-val-tyr-arg-tyr-d-tyr-arg-his-phe-nh2asp-arg-d-phe-cys-phe-d-arg-d-lys-tyr-arg-d-tyr-trp-d-his-tyr-d-phe-lys-phehis-tyr-d-arg-trp-lys-phe-d-asp-ala-arg-cys-d-tyr-his-phe-d-lys-tyr-his-ser-nh2gly-ala-lys-phe-d-lys-glu-arg-tyr-his-d-arg-d-arg-asp-tyr-trp-d-his-trp-his-d-lys-aspthr-tyr-arg-d-lys-trp-tyr-glu-asp-d-lys-d-arg-his-phe-d-tyr-gly-val-ile-d-his-arg-tyr-lys-nh2在一些實(shí)施例中，肽是具有酪氨酸殘基或酪氨酸衍生物的肽。酪氨酸的適當(dāng)衍生物包括2′-甲基酪氨酸(mmt)；2′,6′-二甲基酪氨酸(2′6′dmt)；3′,5′-二甲基酪氨酸(3′5′dmt)；n,2′,6′-三甲基酪氨酸(tmt)；和2′-羥基-6′-甲基酪氨酸(hmt)。在一個(gè)實(shí)施例中，該肽具有式tyr-d-arg-phe-lys-nh2。tyr-d-arg-phe-lys-nh2具有由氨基酸酪氨酸、精氨酸和賴氨酸貢獻(xiàn)的凈正電荷三，并且具有由氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸貢獻(xiàn)的兩個(gè)芳香族基團(tuán)。tyr-d-arg-phe-lys-nh2的酪氨酸可以是經(jīng)修飾的酪氨酸衍生物例如2′,6′-二甲基酪氨酸，以產(chǎn)生具有式2′,6′-dmt-d-arg-phe-lys-nh2的化合物。在合適的實(shí)施例中，在n末端處的氨基酸殘基是精氨酸。此類肽的例子是d-arg-2′6′dmt-lys-phe-nh2。在另一個(gè)實(shí)施例中，在n末端處的氨基酸是苯丙氨酸或其衍生物。苯丙氨酸的衍生物包括2′-甲基苯丙氨酸(mmp)、2′,6′-二甲基苯丙氨酸(dmp)、n,2′,6′-三甲基苯丙氨酸(tmp)和2′-羥基-6′-甲基苯丙氨酸(hmp)。此類肽的例子是phe-d-arg-phe-lys-nh2。在一個(gè)實(shí)施例中，2′,6′-dmt-d-arg-phe-lys-nh2的氨基酸序列重排，使得dmt不在n末端處。此類芳香族陽(yáng)離子肽的例子具有式d-arg-2′6′dmt-lys-phe-nh2。在另外一個(gè)實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽具有式phe-d-arg-dmt-lys-nh2。作為另外一種選擇，n末端苯丙氨酸可以是苯丙氨酸的衍生物，例如2′,6′-二甲基苯丙氨酸(2′6′dmp)。含有在氨基酸位置一處的2′,6′-二甲基苯丙氨酸的tyr-d-arg-phe-lys-nh2具有式2′,6′-dmp-d-arg-dmt-lys-nh2。適當(dāng)?shù)碾闹脫Q變體包括保守氨基酸置換。氨基酸可根據(jù)其物理化學(xué)特征如下分組：(a)非極性氨基酸：ala(a)ser(s)thr(t)pro(p)gly(g)cys(c)；(b)酸性氨基酸：asn(n)asp(d)glu(e)gln(q)；(c)堿性氨基酸：his(h)arg(r)lys(k)；(d)疏水氨基酸：met(m)leu(l)ile(i)val(v)；和(e)芳香族氨基酸：phe(f)tyr(y)trp(w)his(h)。肽中的氨基酸由相同組的另一種氨基酸的置換被稱為保守置換，并且可保存原始肽的物理化學(xué)特征。相比之下，肽中的氨基酸由不同組的另一種氨基酸的置換一般更可能改變?cè)茧牡奶卣?。肽的例子包括但不限于?中所示的芳香族陽(yáng)離子肽。表5.芳香族陽(yáng)離子肽的例子cha＝環(huán)己基丙氨酸在某些情況下，使用還具有阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑活性的肽可以是有利的。μ阿片樣物質(zhì)類似物的例子包括但不限于表6中所示的芳香族陽(yáng)離子肽。表6.具有阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑活性的芳香族陽(yáng)離子肽dab＝二氨基丁酸dap＝二氨基丙酸dmt＝二甲基酪氨酸mmt＝2'-甲基酪氨酸t(yī)mt＝n,2',6'-三甲基酪氨酸hmt＝2'-羥基,6'-甲基酪氨酸dnsdap＝β-丹磺酰-l-α,β-二氨基丙酸atndap＝β-氨茴酰-l-α,β-二氨基丙酸bio＝生物素表5和6中所示的肽的氨基酸可以為l-或d-構(gòu)型。肽的合成可通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法的任一種化學(xué)合成在本技術(shù)的方法中有用的肽。用于合成蛋白質(zhì)的合適方法包括例如由stuart和young在“solidphasepeptidesynthesis,”第二版，piercechemicalcompany(1984)中和在“solidphasepeptidesynthesis,”methodsenzymol.,289,academicpress,inc,newyork(1997)中描述的方法。神經(jīng)病和痛覺(jué)過(guò)敏本文描述的芳香族陽(yáng)離子肽可用于治療或預(yù)防神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏。在一些實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽可在神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)作后施用于受試者。因此，術(shù)語(yǔ)“治療”在本文中以其最廣泛含義使用，并且指芳香族陽(yáng)離子肽用于部分或完全治愈神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏、降低或改善體征或癥狀和/或降低體征或癥狀的嚴(yán)重性的用途。在其他實(shí)施例中，本技術(shù)的芳香族陽(yáng)離子肽可在神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)作前施用于受試者，以便預(yù)防神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏，使免于神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏和/或提供神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的預(yù)防。還考慮化合物可施用于處于發(fā)展神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的危險(xiǎn)中的受試者。術(shù)語(yǔ)“周圍神經(jīng)病”一般指對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)的神經(jīng)的損害。該術(shù)語(yǔ)包含各種病因?qū)W的神經(jīng)病，包括但不限于獲得性神經(jīng)病、遺傳性神經(jīng)病和特發(fā)性神經(jīng)病。舉例說(shuō)明性獲得性神經(jīng)病包括但不限于例如通過(guò)下述引起、起因于下述或在其他方面與下述相關(guān)的神經(jīng)?。簞?chuàng)傷、代謝/內(nèi)分泌障礙(例如糖尿病)、炎性疾病、傳染病、維生素缺乏癥、惡性病和毒性，例如酒精毒性、有機(jī)金屬毒性、重金屬毒性、放射毒性和藥物毒性。如本文使用的，“周圍神經(jīng)病”包含運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、感覺(jué)神經(jīng)病、混合性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、慢性神經(jīng)病和急性神經(jīng)病。如本文使用的，該術(shù)語(yǔ)包含單神經(jīng)病、多重單神經(jīng)病和多神經(jīng)病。舉例說(shuō)明性神經(jīng)病原因包括但不限于通過(guò)下述引起、起因于下述或與下述相關(guān)的神經(jīng)病：糖尿病、化學(xué)療法、創(chuàng)傷、營(yíng)養(yǎng)不良、酒精中毒、自身免疫疾病、癌癥、傳染病、腎疾病、肝疾病、hiv、aids、甲狀腺功能減退、遺傳性障礙和對(duì)毒素的暴露。藥物毒性引起多重形式的周圍神經(jīng)病，其中最常見(jiàn)的是軸突變性。值得注意的例外是哌克昔林的藥物毒性，所述哌克昔林是可引起節(jié)段性脫髓鞘的預(yù)防性抗心絞痛藥，所述節(jié)段性脫髓鞘是在一些神經(jīng)周圍的絕緣層的局限性變性。周圍神經(jīng)病通常最初呈現(xiàn)感覺(jué)癥狀，并且經(jīng)常進(jìn)展至運(yùn)動(dòng)障礙。大多數(shù)藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病是純粹感覺(jué)的或混合性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)缺陷。例外是幾乎唯一地引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病的達(dá)普宋。藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病包括例如化學(xué)療法誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病可引起各種劑量限制性神經(jīng)病病癥，包括1)肌痛，2)疼痛的燃燒的感覺(jué)異常，3)手套和襪套式感覺(jué)神經(jīng)病，以及4)痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛。痛覺(jué)過(guò)敏指通過(guò)通常僅是輕度疼痛或刺激性的刺激引起的超敏反應(yīng)和疼痛。異常性疼痛指通過(guò)通常不是疼痛或刺激性的刺激引起的超敏反應(yīng)和疼痛。術(shù)語(yǔ)“痛覺(jué)過(guò)敏”指增加的對(duì)疼痛的敏感性，其可通過(guò)對(duì)傷害性感受器或周圍神經(jīng)(即神經(jīng)病)的損害引起。該術(shù)語(yǔ)指瞬時(shí)性痛覺(jué)過(guò)敏和永久性痛覺(jué)過(guò)敏，并且包含原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏(即在受損組織中直接發(fā)生的疼痛敏感性)和繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏(即在受損組織周圍的未受損組織中發(fā)生的疼痛敏感性)兩者。該術(shù)語(yǔ)包含通過(guò)周圍神經(jīng)病引起的痛覺(jué)過(guò)敏，所述周圍神經(jīng)病包括但不限于通過(guò)下述引起、起因于下述或與下述相關(guān)的神經(jīng)病：遺傳障礙、代謝/內(nèi)分泌并發(fā)癥、炎性疾病、維生素缺乏癥、惡性病和毒性，例如酒精毒性、有機(jī)金屬毒性、重金屬毒性、放射毒性和藥物毒性。在一些實(shí)施例中，痛覺(jué)過(guò)敏通過(guò)藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病引起。在一些實(shí)施例中，本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于治療或預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏的組合物。在一些實(shí)施例中，痛覺(jué)過(guò)敏是藥物誘導(dǎo)的。在一些實(shí)施例中，痛覺(jué)過(guò)敏通過(guò)化學(xué)治療劑誘導(dǎo)。在一些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是長(zhǎng)春花生物堿。在一些實(shí)施例中，長(zhǎng)春花生物堿是長(zhǎng)春新堿。廣泛多樣的藥劑已知引起藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病，包括但不限于例如抗微生物劑、抗腫瘤藥、心血管藥物、安眠藥和精神藥物、抗風(fēng)濕藥和抗驚厥藥。已知引起神經(jīng)病的舉例說(shuō)明性抗微生物劑包括但不限于例如異煙肼、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、呋喃妥因、甲硝唑、環(huán)丙沙星、氯霉素、甲砜霉素、二胺、粘桿菌素、鏈霉素、萘啶酸、氯碘羥喹、磺胺類藥物、兩性霉素、青霉素。已知引起神經(jīng)病的舉例說(shuō)明性抗腫瘤藥包括但不限于例如丙卡巴肼、呋喃西林、鬼臼、氮芥、依托格魯、順鉑、舒拉明、紫杉醇、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、卡鉑、阿糖胞苷、多西紫杉醇、達(dá)卡巴嗪、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺與美司鈉、氟達(dá)拉濱、他莫昔芬、替尼泊苷和硫鳥(niǎo)嘌呤。長(zhǎng)春花生物堿例如長(zhǎng)春新堿已知是特別神經(jīng)毒的。已知引起神經(jīng)病的舉例說(shuō)明性心血管藥物包括但不限于例如普萘洛爾、哌克昔林、肼屈嗪、胺碘酮、丙吡胺和氯貝丁酯。已知引起神經(jīng)病的舉例說(shuō)明性安眠藥和精神藥物包括但不限于例如苯乙肼、沙利度胺、安眠酮、格魯米特、阿米替林和丙咪嗪。已知引起神經(jīng)病的舉例說(shuō)明性抗風(fēng)濕藥包括但不限于例如金、吲哚美辛、秋水仙堿、氯喹和保泰松。已知引起神經(jīng)病的舉例說(shuō)明性抗驚厥藥包括但不限于例如苯妥英。已知引起神經(jīng)病的其他藥物包括但不限于例如氰胺鈣、阿地砜、麥角胺、丙硫氧嘧啶、舒噻嗪(sulthaime)、氯磺丙脲、美西麥角、苯妥英、雙硫侖、磺胺丁脲、甲苯磺丁脲、甲巰咪唑、氨苯砜和抗凝血藥。預(yù)防和治療方法一般的。本文描述的芳香族陽(yáng)離子肽可用于預(yù)防、改善或治療疾病。具體地，本公開(kāi)內(nèi)容提供了用于治療或預(yù)防神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的方法，所述方法包括給有此需要的受試者施用有效量的芳香族陽(yáng)離子肽。在一些實(shí)施例中，該肽是d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏是藥物誘導(dǎo)的。在一些實(shí)施例中，藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏通過(guò)施用化學(xué)治療劑引起。在一些實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是長(zhǎng)春花生物堿。在一些實(shí)施例中，長(zhǎng)春花生物堿是長(zhǎng)春新堿。測(cè)定基于芳香族陽(yáng)離子肽的治療劑的生物效應(yīng)。在多個(gè)實(shí)施例中，進(jìn)行合適的體外測(cè)定或體內(nèi)測(cè)定，來(lái)測(cè)定特定的基于芳香族陽(yáng)離子肽的治療劑的效應(yīng)以及其施用是否適應(yīng)于治療神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏。在多個(gè)實(shí)施例中，可對(duì)涉及受試者障礙的代表性細(xì)胞類型進(jìn)行體外測(cè)定，以測(cè)定給定的基于芳香族陽(yáng)離子肽的治療劑是否對(duì)細(xì)胞類型發(fā)揮所需效應(yīng)。在人受試者中的測(cè)試之前，可在合適的動(dòng)物模型系統(tǒng)中測(cè)試用于治療的化合物，所述動(dòng)物模型系統(tǒng)包括但不限于大鼠、小鼠、雞、牛、猴、兔等等。類似地，對(duì)于體內(nèi)測(cè)試，在施用于人受試者之前，可使用本領(lǐng)域已知的動(dòng)物模型系統(tǒng)中的任一種。例如通過(guò)測(cè)量動(dòng)物受試者對(duì)疼痛刺激的敏感性，例如通過(guò)下文實(shí)例1和2中概述的方法，可容易地檢測(cè)與神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)的病癥，以及芳香族陽(yáng)離子肽在預(yù)防或治療此類病癥中的功效。預(yù)防方法。在一個(gè)方面，本技術(shù)提供了用于預(yù)防受試者中的神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏，或者與神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)的癥狀的方法，所述方法包括給受試者施用有效量的芳香族陽(yáng)離子肽，例如d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2。在一些實(shí)施例中，該肽與一種或多種治療藥物同時(shí)施用，以便治療或預(yù)防藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏。在一些實(shí)施例中，該肽在一種或多種治療藥物前施用，以便治療或預(yù)防藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏。在一些實(shí)施例中，該肽在一種或多種治療藥物前和/或與一種或多種治療藥物同時(shí)施用，以便治療或預(yù)防藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏。在一些實(shí)施例中，該肽與藥物同時(shí)和/或在藥物后施用，以便治療或預(yù)防神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏。在一些實(shí)施例中，該肽在一種或多種治療劑施用后，但在神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏或者神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏癥狀發(fā)作前施用。處于藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的危險(xiǎn)中的受試者可通過(guò)本領(lǐng)域已知的各種診斷或預(yù)防方法進(jìn)行鑒定。例如，具有藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏病史，或者神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏家族史的受試者可評(píng)價(jià)為處于發(fā)展神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的危險(xiǎn)中。另外或可替代地，施用多重治療劑或者施用一種或多種治療劑延長(zhǎng)時(shí)間段的受試者可評(píng)價(jià)為處于發(fā)展神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的危險(xiǎn)中。治療方法。該技術(shù)的另一個(gè)方面包括為了治療目的降低受試者中與神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)的癥狀的方法。在治療應(yīng)用中，將組合物或藥劑施用于疑似患有此類疾病或已患有此類疾病的受試者，其量足以治愈或至少部分地阻止該疾病的癥狀，包括其并發(fā)癥和在該疾病發(fā)展過(guò)程中的中間病理表型。像這樣，本技術(shù)提供了治療患有神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏或者與神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)的癥狀的個(gè)體的方法。在一個(gè)實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽例如d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2對(duì)顯示出一種或多種神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏癥狀的受試者的施用將引起這些醫(yī)學(xué)病癥中的一種或多種中的改善。例如，與如在芳香族陽(yáng)離子肽施用前評(píng)價(jià)的癥狀相比較，受試者可顯示出神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的臨床癥狀中的至少約5％、至少約10％、至少約20％、或至少約50％改善。在一些實(shí)施例中，受試者可顯示出神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏癥狀的持續(xù)時(shí)間中的至少約5％、至少約10％、至少約20％、或至少約50％降低。在一些實(shí)施例中，受試者可顯示出神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏癥狀的頻率中的至少約5％、至少約10％、至少約20％、或至少約50％降低。在一些實(shí)施例中，受試者可顯示出神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏癥狀的嚴(yán)重性中的至少約5％、至少約10％、至少約20％、或至少約50％降低。在一些實(shí)施例中，受試者可顯示在神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏癥狀的持續(xù)時(shí)間、頻率或嚴(yán)重性中的一種或多種中的改善。組合療法本公開(kāi)內(nèi)容考慮了包含芳香族陽(yáng)離子肽例如d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2與一種或多種另外的治療方案的施用的組合療法。在一些實(shí)施例中，另外的治療方案涉及神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏或者與神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)的癥狀的治療或預(yù)防。在一些實(shí)施例中，另外的治療方案涉及與神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏無(wú)關(guān)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的治療或預(yù)防。在一些實(shí)施例中，另外的治療方案包括涉及神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏或者與神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)的癥狀，加上與神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏或者與神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)的癥狀無(wú)關(guān)的疾病、醫(yī)學(xué)病癥或癥狀的治療或預(yù)防的方案。在一些實(shí)施例中，另外的治療方案包括一種或多種藥物的施用，所述藥物包括但不限于抗微生物劑、抗腫瘤藥、心血管藥物、安眠藥和精神藥物、抗風(fēng)濕藥和抗驚厥藥。在實(shí)施例中，另外的治療方案包括非藥劑療法，包括但不限于飲食和生活方式管理。施用模式和有效劑量可采用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的用于使細(xì)胞、器官或組織與肽接觸的任何方法。合適方法包括體外、離體或體內(nèi)方法。體內(nèi)方法通常包括將芳香族陽(yáng)離子肽(例如上文描述的芳香族陽(yáng)離子肽)施用于哺乳動(dòng)物例如人。當(dāng)在體內(nèi)用于治療時(shí)，本技術(shù)的芳香族陽(yáng)離子肽可以有效量(即具有所需療效的量)施用于受試者。它們通常靜脈內(nèi)、經(jīng)口、皮下、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)頰、舌下、經(jīng)舌或局部施用。劑量和給藥方案將取決于神經(jīng)病的嚴(yán)重性、所使用的特定的芳香族陽(yáng)離子肽的特征(例如其治療指數(shù))、受試者以及受試者的病史?？稍谂R床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)過(guò)程中通過(guò)醫(yī)生和臨床醫(yī)生熟悉的方法來(lái)測(cè)定有效量。例如在藥物組合物中的肽的有效量可通過(guò)用于施用藥物化合物的多種眾所周知方法中的任一種施用于有此需要的哺乳動(dòng)物。肽可全身或局部施用。該肽可配制成藥學(xué)可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”意指由對(duì)于施用于患者例如哺乳動(dòng)物可接受的堿或酸制備成的鹽(例如對(duì)于給定的給藥方案，具有可接受的哺乳動(dòng)物安全性的鹽)。然而，應(yīng)當(dāng)理解，所述鹽無(wú)需是藥學(xué)可接受的鹽，例如不預(yù)期施用于患者的中間化合物的鹽。藥學(xué)可接受的鹽可源自藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿以及藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。另外，當(dāng)肽包含堿性部分(例如胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(例如羧酸或四唑)兩者時(shí)，可形成兩性離子，且包括在如本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”中。源自藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)堿的鹽包括銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等等。源自藥學(xué)可接受的有機(jī)堿的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，包括取代胺鹽、環(huán)胺鹽、天然存在的胺鹽等等，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、n,n’-二芐乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、葡甲胺、嗎啉、哌嗪、哌啶(piperadine)、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。源自藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)酸的鹽包括硼酸鹽、碳酸鹽、氫鹵酸(氫溴酸、鹽酸、氫氟酸或氫碘酸)鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽和硫酸鹽。源自藥學(xué)可接受的有機(jī)酸的鹽包括脂肪族羥基酸(例如檸檬酸、葡糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸和酒石酸)鹽、脂肪族單羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)鹽、氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)鹽、芳香族羧酸(例如苯甲酸、對(duì)氯苯甲酸、二苯乙酸、龍膽酸、馬尿酸和三苯基乙酸)鹽、芳香族羥基酸(例如鄰羥基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-羧酸和3-羥基萘-2-羧酸)鹽、抗壞血酸鹽、二羧酸(例如富馬酸、馬來(lái)酸、草酸和琥珀酸)鹽、葡糖醛酸鹽、扁桃酸鹽、粘酸鹽、煙酸鹽、乳清酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磺酸(例如苯磺酸、樟腦磺酸、乙二磺酸(edisylic)、乙磺酸、羥乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸和對(duì)甲苯磺酸)鹽、辛那酸鹽(xinafoicacid)、乙酸鹽或三氟乙酸鹽等等。本文描述的芳香族陽(yáng)離子肽可摻入藥物組合物內(nèi)用于單獨(dú)或組合施用于受試者，以治療或預(yù)防本文描述的障礙或醫(yī)學(xué)病癥。此類組合物通常包括活性劑和藥學(xué)可接受的載體。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的載體”包括與藥物施用相容的鹽水、溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。補(bǔ)充性活性化合物也可摻入組合物內(nèi)。通常將藥物組合物配制成與其預(yù)期施用途徑相容。施用途徑的例子包括腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下)、經(jīng)口、吸入、經(jīng)皮(局部)、經(jīng)粘膜和經(jīng)直腸施用。用于腸胃外、皮內(nèi)或皮下應(yīng)用的溶液或懸浮液可包括下述組分：無(wú)菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用于調(diào)節(jié)張度的試劑，例如氯化鈉或右旋糖?？捎盟峄驂A例如鹽酸或氫氧化鈉來(lái)調(diào)節(jié)ph。腸胃外制劑可封裝在玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多劑量小瓶中。適合于注射用途的藥物組合物可包括無(wú)菌水溶液(在水溶性的情況下)或者用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射液或分散體的分散體和無(wú)菌粉末。對(duì)于靜脈內(nèi)施用，合適的載體包括生理鹽水、抑菌水、cremophoreltm(basf,parsippany,n.j.)或磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)。在所有情況下，用于腸胃外施用的組合物必須是無(wú)菌的，且應(yīng)流動(dòng)至存在容易注射性的程度。它在制造和儲(chǔ)存條件下應(yīng)是穩(wěn)定的，且必須針對(duì)微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用進(jìn)行防腐。芳香族陽(yáng)離子肽組合物可包括載體，該載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇等等)及其合適混合物的溶劑或分散介質(zhì)?？赏ㄟ^(guò)例如下述來(lái)保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性：使用涂層例如卵磷脂，在分散體的情況下維持所需粒子大小，和使用表面活性劑?？赏ㄟ^(guò)多種抗菌劑和抗真菌劑來(lái)實(shí)現(xiàn)微生物作用的預(yù)防，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等等。在許多情況下，將期望在組合物中包括等滲劑，例如糖、多元醇例如甘露醇、山梨糖醇或氯化鈉。可通過(guò)在組合物中包括延遲吸收的試劑來(lái)造成可注射組合物的延長(zhǎng)吸收，所述延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁或明膠?？赏ㄟ^(guò)將所需量的活性化合物摻入具有上文列舉的成分之一或組合的適當(dāng)溶劑中，根據(jù)需要隨后過(guò)濾滅菌來(lái)制備無(wú)菌可注射溶液。一般地，通過(guò)將活性化合物摻入無(wú)菌媒介物中來(lái)制備分散體，所述無(wú)菌媒介物含有基本分散介質(zhì)和來(lái)自上文列舉的那些的所需其他成分。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，典型的制備方法包括真空干燥和冷凍干燥，其可獲得活性成分加上來(lái)自其先前滅菌過(guò)濾的溶液的任何另外所需成分的粉末?？诜M合物一般包括惰性稀釋劑或可食用載體。為了經(jīng)口治療施用的目的，活性化合物可與賦形劑一起摻入，并以片劑、錠劑或膠囊例如明膠膠囊的形式使用。還可使用流體載體制備口服組合物，以用作漱口劑。藥學(xué)相容的粘合劑和/或輔助材料可被包括作為該組合物的一部分。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等等可含有下述成分或具有相似性質(zhì)的化合物中的任一種：粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如海藻酸、羧甲淀粉鈉(primogel)或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或sterotes；助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙調(diào)味料。如本文描述的治療性化合物的全身施用還可通過(guò)經(jīng)粘膜或經(jīng)皮方法來(lái)進(jìn)行。對(duì)于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮施用，適合于待滲透的屏障的滲透劑用于配制中。此類滲透劑一般是本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的，并且對(duì)于經(jīng)粘膜施用，包括例如去污劑、膽汁鹽和夫西地酸衍生物?？赏ㄟ^(guò)使用鼻腔噴霧或栓劑來(lái)完成經(jīng)粘膜施用。對(duì)于經(jīng)皮施用，將活性化合物配制成本領(lǐng)域一般已知的軟膏、藥膏、凝膠或乳膏。在一個(gè)實(shí)施例中，經(jīng)皮施用可通過(guò)電離子透入來(lái)進(jìn)行?？赏ㄟ^(guò)細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)程序來(lái)測(cè)定治療劑的劑量、毒性和治療效果，例如，用于測(cè)定ld50(對(duì)50％群體致命的劑量)和ed50(在50％群體中治療有效的劑量)。毒性和療效之間的劑量比是治療指數(shù)，并且它可表示為比率ld50/ed50。顯示出高治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。盡管可使用顯示出毒性副作用的化合物，但應(yīng)當(dāng)小心設(shè)計(jì)遞送系統(tǒng)，該遞送系統(tǒng)將此類化合物靶向受累組織部位，以便使對(duì)其他細(xì)胞的潛在損傷降到最低，且由此降低副作用。得自細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定和動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)可用于配制在人中使用的劑量范圍中。此類化合物的劑量?jī)?yōu)選位于包括具有很少毒性或無(wú)毒性的ed50的循環(huán)濃度的范圍中。取決于采用的劑型和利用的施用途徑，劑量可在該范圍內(nèi)變化。對(duì)于本技術(shù)的方法中使用的任何化合物，可最初由細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定來(lái)估計(jì)治療有效劑量?？稍趧?dòng)物模型中配制劑量來(lái)實(shí)現(xiàn)循環(huán)血漿濃度范圍，其包括如在細(xì)胞培養(yǎng)中測(cè)定的ic50(即，實(shí)現(xiàn)癥狀的半數(shù)最大抑制的測(cè)試化合物濃度)。此類制劑可用于更準(zhǔn)確地測(cè)定人中的有用劑量。可例如通過(guò)高效液相色譜法測(cè)量血漿水平。通常，足以實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防效應(yīng)的芳香族陽(yáng)離子肽的有效量范圍為約0.000001mg/千克體重/天至約10,000mg/千克體重/天。在一些實(shí)施例中，劑量范圍為約0.0001mg/千克體重/天至約100mg/千克體重/天。例如，劑量可以是每天、每?jī)商旎蛎咳?mg/kg體重或10mg/kg體重，或者在每周、每?jī)芍芑蛎咳?-10mg/kg的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，肽的單次劑量范圍為0.1-10,000毫克/kg體重。在一個(gè)實(shí)施例中，在載體中的芳香族陽(yáng)離子肽濃度范圍為0.2-2000毫克/每遞送的毫升。示例性治療方案需要每天一次或每周一次的施用。其后，可對(duì)患者施用預(yù)防方案。在一些實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽的治療有效量可限定為在靶標(biāo)組織處10-11-10-6摩爾、例如大約10-7摩爾的肽濃度。該濃度可通過(guò)0.01-100mg/kg的全身劑量或體表面積的等效劑量來(lái)遞送。最佳化劑量的時(shí)間表，以維持在靶標(biāo)組織處的治療濃度，例如通過(guò)每天或每周單次施用，但也包括連續(xù)施用(例如，腸胃外輸注或經(jīng)皮應(yīng)用)。在一些實(shí)施例中，芳香族陽(yáng)離子肽的劑量以“低”、“中”或“高”劑量水平提供。在一個(gè)實(shí)施例中，低劑量提供約0.001-約0.5mg/kg/h、適當(dāng)?shù)?.01-約0.1mg/kg/h。在一個(gè)實(shí)施例中，中劑量提供約0.1-約1.0mg/kg/h、適當(dāng)?shù)丶s0.1-約0.5mg/kg/h。在一個(gè)實(shí)施例中，高劑量提供約0.5-約10mg/kg/h、適當(dāng)?shù)丶s0.5-約2mg/kg/h。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，某些因素可影響有效治療受試者的劑量和時(shí)機(jī)，包括但不限于疾病或障礙的嚴(yán)重性、先前治療、一般健康和/或受試者的年齡以及存在的其他疾病。此外，使用本文描述的治療有效量的治療組合物治療受試者可包括單次治療或一系列治療。依照本技術(shù)治療的哺乳動(dòng)物可以是任何哺乳動(dòng)物，包括例如農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，如綿羊、豬、牛和馬；寵物動(dòng)物，例如犬和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，例如小鼠、大鼠和兔。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人。實(shí)例通過(guò)下述實(shí)例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本技術(shù)，所述實(shí)例不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)例1：d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2在預(yù)防和治療大鼠中藥物誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏中的用途該實(shí)例示出在預(yù)防和治療痛覺(jué)過(guò)敏中的本技術(shù)的方法和組合物。該實(shí)例證實(shí)d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2在預(yù)防和治療大鼠中長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏中的用途。雌性spraguedawley大鼠根據(jù)表7隨機(jī)分成5組(n＝10)。組2-4經(jīng)由尾靜脈施用靜脈內(nèi)(i.v.)注射的長(zhǎng)春新堿0.10mg/kg，隨后為0.1mlpbs媒介物的彈丸注射，每天一次，共14天。組1根據(jù)相同時(shí)間表施用單獨(dú)的1ml/kgpbs媒介物。對(duì)于整個(gè)14天時(shí)期(組3)，或?qū)τ谠诘?5天時(shí)開(kāi)始的兩周時(shí)期(組4)，在長(zhǎng)春新堿施用前15分鐘皮下(s.c.)施用d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh210mg/kg。組5經(jīng)由尾靜脈施用i.v.注射的長(zhǎng)春新堿0.10mg/kg，隨后為0.1mlpbs媒介物的彈丸注射，每天一次，共28天，以及s.c.施用的d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh210mg/kg，在第15天時(shí)開(kāi)始的14天時(shí)期。表7d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2在預(yù)防和治療大鼠中長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏中的用途使用電子vonfrey測(cè)試每?jī)商鞙y(cè)量縮爪反應(yīng)的機(jī)械性傷害感受閾值。結(jié)果在圖1和圖2中顯示為平均值±sem。單向anova伴隨事后檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)用于評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)顯著性，其中p<0.05視為統(tǒng)計(jì)上顯著的。在圖1中，在不存在同時(shí)的d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2的情況下接受長(zhǎng)春新堿的受試者(組2、4、5)的數(shù)據(jù)共同顯示為“組a”。結(jié)果-如圖1中所示，與僅媒介物對(duì)照(組1)相比較，施用長(zhǎng)春新堿14天時(shí)期的受試者(組a)顯示在疼痛閾值中的減少。相比之下，施用d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2連同長(zhǎng)春新堿的受試者(組3)的疼痛閾值與僅媒介物對(duì)照并無(wú)顯著不同。這顯示d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2連同長(zhǎng)春新堿的共施用預(yù)防哺乳動(dòng)物受試者中長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏。如圖2中所示，與僅媒介物對(duì)照(組1)相比較，施用長(zhǎng)春新堿14天時(shí)期的受試者(組2、4)顯示在疼痛閾值應(yīng)答中的減少。在長(zhǎng)春新堿撤藥后，未施用d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2的受試者繼續(xù)顯示疼痛閾值中的下降，在第21天時(shí)達(dá)到最低點(diǎn)，并且顯示在第22天時(shí)開(kāi)始的中等改善(組2)。相比之下，在長(zhǎng)春新堿撤藥后施用d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2的受試者顯示早在第15天時(shí)改善的疼痛閾值，其中改善繼續(xù)通過(guò)第25天(組4)。這顯示在長(zhǎng)春新堿療法后施用d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2改善哺乳動(dòng)物受試者從長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏的恢復(fù)速率。如圖2中進(jìn)一步顯示的，在不存在d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2的情況下施用長(zhǎng)春新堿共14天時(shí)期，并且隨后施用長(zhǎng)春新堿連同d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2共14天時(shí)期的受試者，顯示在最初14天時(shí)期中明顯的疼痛閾值中的向下趨勢(shì)的停止，隨后為在第16天時(shí)開(kāi)始的疼痛閾值中的改善(組5)。這顯示即使當(dāng)受試者繼續(xù)接受長(zhǎng)春新堿時(shí)，在長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)展后施用d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2也有效停止該病癥的進(jìn)一步進(jìn)展并促進(jìn)該病癥的改善。該實(shí)例顯示本技術(shù)的芳香族陽(yáng)離子肽例如d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2可用于預(yù)防和治療長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏。該結(jié)果還顯示本技術(shù)的芳香族陽(yáng)離子肽例如d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2可用于預(yù)防和治療一般性藥物誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏。實(shí)例2–d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2在治療人中藥物誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏中的用途該實(shí)例證實(shí)本技術(shù)的方法和組合物在治療人受試者中的痛覺(jué)過(guò)敏中的用途。該實(shí)例證實(shí)d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2在治療人中長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏中的用途。當(dāng)患者在臨床上呈現(xiàn)慢性(>6個(gè)月的持續(xù)時(shí)間)、自發(fā)性、進(jìn)行性、長(zhǎng)春新堿相關(guān)疼痛時(shí)，將他們召募至該研究。加入的患者在視覺(jué)類比量表(vas)上將其日最大量的疼痛水平評(píng)定為4或更大?；颊呔推浼尤胙芯康囊庠高M(jìn)行篩選，并且獲得知情同意書。還召募健康受試者用于收集比較數(shù)據(jù)。在患者或比較組中的受試者不具有關(guān)于周圍神經(jīng)病的任何其他原因的已知危險(xiǎn)因素，包括糖尿病、aids、慢性酒精中毒或先前輻射暴露。在關(guān)于患者癌癥和治療史的集中面談后，要求患者通過(guò)從理想類型單詞敘述詞列表中選擇來(lái)描述感覺(jué)癥狀。進(jìn)行性和日最大量疼痛強(qiáng)度在vas上評(píng)定，其中在底部提示“無(wú)疼痛”和在頂部提示“最可想象的”。疼痛和感覺(jué)障礙的區(qū)域通過(guò)每個(gè)患者在標(biāo)準(zhǔn)化人體地圖上進(jìn)行描繪。類似于在用紫杉醇治療的患者中的先前觀察，具有長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病的受試者預(yù)測(cè)為鑒定下述三個(gè)感覺(jué)區(qū)：a)疼痛區(qū)域：進(jìn)行中的疼痛區(qū)位于手指和/或腳趾尖端上。食指尖端預(yù)期在所有患者中牽涉并用作該區(qū)中的測(cè)試部位。b)邊緣區(qū)域：與疼痛區(qū)域相鄰并接近，但不同于疼痛區(qū)域，由非疼痛的感覺(jué)障礙代表并位于手掌和/或足底中。魚(yú)際隆起預(yù)期在所有患者中牽涉并用作該區(qū)中的測(cè)試部位。c)非疼痛區(qū)域：與邊緣區(qū)域相鄰并接近，但不同于邊緣區(qū)域，由患者報(bào)告為感覺(jué)“正?！薄Ｔ摬课活A(yù)期始終與腕和/或踝接近。感覺(jué)測(cè)試在臂的掌側(cè)表面上進(jìn)行。食指尖端、魚(yú)際隆起和掌側(cè)前臂在正常受試者中進(jìn)行測(cè)試用于比較?；颊咛貏e詢問(wèn)關(guān)于在這些區(qū)域中引發(fā)疼痛或引起進(jìn)行性疼痛加劇的刺激，包括衣服、床上用品、沐浴和日常生活原因的正?；顒?dòng)的效應(yīng)。每個(gè)區(qū)就任何身體變化進(jìn)行檢查，所述身體變化例如被記錄的脫皮、杵狀指和紅斑。感覺(jué)障礙區(qū)域通過(guò)用駝毛刷輕觸和通過(guò)徒手按摩進(jìn)行身體探測(cè)，以篩選異常性疼痛或痛覺(jué)過(guò)敏的存在。觸覺(jué)和鋒利度檢測(cè)閾值-觸覺(jué)檢測(cè)閾值用vonfrey單絲使用如先前報(bào)告的上/下方法進(jìn)行測(cè)定。以0.02g的彎曲力開(kāi)始，每根單絲被施加于皮膚上直徑小于2mm的點(diǎn)大約一秒。連續(xù)檢測(cè)四次的細(xì)絲的力被指定為觸覺(jué)檢測(cè)閾值。鋒利度檢測(cè)使用加重的30號(hào)金屬圓筒進(jìn)行測(cè)定。簡(jiǎn)言之，銼削30號(hào)針(直徑200mm)的尖端，以產(chǎn)生扁平的圓柱形端部，并且魯爾接頭(luer)被配合至對(duì)于每種刺激用所需力(100、200和400mn)水平校正的黃銅砝碼。每根裝載的針置于它在其中能夠自由移動(dòng)的分開(kāi)的10cc注射器內(nèi)。每種刺激對(duì)皮膚垂直施加一秒，在每個(gè)目的區(qū)域內(nèi)以假隨機(jī)次序10次。受試者指示刺激是察覺(jué)為觸摸、壓力、鋒利還是其他。將計(jì)算每個(gè)回復(fù)的百分比并隨后組合成組總平均值用于比較。50％鋒利度檢測(cè)閾值計(jì)算為在連續(xù)10次刺激后引起五次或更多次鋒利應(yīng)答的加重的針。凹槽拼板測(cè)試-手靈巧度用凹槽拼板測(cè)試進(jìn)行評(píng)價(jià)。受試者得到指示以有序方式填充五×五狹槽拼板，并且記錄慣用手和非慣用手兩者的時(shí)間。熱檢測(cè)閾值-關(guān)于熱疼痛的閾值使用marstock技術(shù)進(jìn)行測(cè)定。在測(cè)試開(kāi)始時(shí)使用輻射計(jì)，以確定在所有測(cè)試部位處的基線皮膚溫度。所有測(cè)試和測(cè)量均在室溫22℃下進(jìn)行。使用3.6x3.6cmpeltier熱電極從32℃的基線溫度施加熱升溫。皮膚加熱為0.30℃/秒的幅度(ramp)，并且皮膚冷卻為-0.5℃/秒的幅度。受試者得到指示在刺激察覺(jué)為第一次變得更溫暖并且隨后熱得發(fā)疼時(shí)發(fā)信號(hào)，或第一次變得更冷且隨后冷得發(fā)疼時(shí)發(fā)信號(hào)。如果對(duì)于上升幅度在51.5℃的截?cái)鄿囟惹盎蛟诶鋮s測(cè)試中保持10秒的3℃，受試者未能達(dá)到給定閾值，則對(duì)于未達(dá)到的任何值指定截?cái)嘀怠ｊP(guān)于每個(gè)患者中的每種皮膚感覺(jué)的最終閾值通過(guò)三次加熱和冷卻試驗(yàn)的結(jié)果求平均值進(jìn)行測(cè)定。統(tǒng)計(jì)分析-關(guān)于觸覺(jué)檢測(cè)的閾值使用非參數(shù)法(wilcoxon檢驗(yàn))進(jìn)行比較。鋒利度檢測(cè)、熱閾值和凹槽拼板測(cè)試中的時(shí)間使用平均值的方差分析和事后比較伴隨鄧肯多重范圍檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)于測(cè)試皮膚的不同區(qū)域在健康受試者和患者之間進(jìn)行機(jī)械閾值和熱閾值的比較。在患者組內(nèi)的光滑皮膚和掌側(cè)皮膚之間進(jìn)行進(jìn)一步分析。對(duì)于在本研究中進(jìn)行的每一次比較，p<0.05視為顯著的。在上述標(biāo)準(zhǔn)的最初評(píng)價(jià)后，將受試者分成四組：a)健康對(duì)照b)無(wú)治療c)僅媒介物的安慰劑，s.c.施用，每天一次，共14天d)以1-100mg/kg(例如1mg/kg、5mg、kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg)的d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2，s.c.施用，每天一次，共14天在14天治療期后，使用如上所述的統(tǒng)計(jì)分析，受試者根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)。結(jié)果-與未施用治療或施用僅媒介物的安慰劑的受試者相比較，預(yù)期施用d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2共14天時(shí)期的神經(jīng)病受試者將報(bào)告痛覺(jué)過(guò)敏癥狀中的降低。痛覺(jué)過(guò)敏中的降低表現(xiàn)為與對(duì)照受試者相比較，關(guān)于觸覺(jué)和鋒利度檢測(cè)閾值、凹槽拼板測(cè)試和熱檢測(cè)測(cè)試的改善評(píng)分。這些結(jié)果顯示本技術(shù)的芳香族陽(yáng)離子肽例如d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2可用于治療長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏和一般性藥物誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏。結(jié)果顯示本文描述的方法和組合物可用于治療藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏。實(shí)例3–d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2在治療人中的痛覺(jué)過(guò)敏中的用途該實(shí)例證實(shí)本技術(shù)的方法和組合物在治療痛覺(jué)過(guò)敏中的用途。該實(shí)例證實(shí)d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2在治療人中與各種病因?qū)W的周圍神經(jīng)病相關(guān)的痛覺(jué)過(guò)敏中的用途。當(dāng)患者在臨床上呈現(xiàn)慢性(>6個(gè)月的持續(xù)時(shí)間)、自發(fā)性、進(jìn)行性、神經(jīng)病相關(guān)疼痛時(shí)，將他們召募至該研究。獨(dú)立研究將解決起因于下述、通過(guò)下述引起或在其他方面與下述相關(guān)的神經(jīng)?。哼z傳障礙、代謝/內(nèi)分泌并發(fā)癥、炎性疾病、維生素缺乏癥、惡性病和毒性，例如酒精毒性、有機(jī)金屬毒性、重金屬毒性、放射毒性和藥物毒性。這樣選擇受試者，使得他們具有單一類型的神經(jīng)病并且不具有在受試者加入其中的研究范圍外的神經(jīng)病類型的已知危險(xiǎn)因素。加入的患者在視覺(jué)類比量表(vas)上將其日最大量的疼痛水平評(píng)定為4或更大。受試者就其加入研究的意愿進(jìn)行篩選，并且獲得知情同意書。還召募健康受試者用于收集比較數(shù)據(jù)。在關(guān)于醫(yī)療史的集中面談后，要求患者通過(guò)從理想類型單詞敘述詞列表中選擇來(lái)描述感覺(jué)癥狀。進(jìn)行性和日最大量疼痛強(qiáng)度在vas上評(píng)定，其中在底部提示“無(wú)疼痛”和在頂部提示“最可想象的”。疼痛和感覺(jué)障礙的區(qū)域通過(guò)每個(gè)患者在標(biāo)準(zhǔn)化人體地圖上進(jìn)行描繪。神經(jīng)病受試者預(yù)測(cè)為鑒定下述三個(gè)感覺(jué)區(qū)：a)疼痛區(qū)域：進(jìn)行中的疼痛區(qū)位于手指和/或腳趾尖端上。食指尖端預(yù)期在所有患者中牽涉并用作該區(qū)中的測(cè)試部位。b)邊緣區(qū)域：與疼痛區(qū)域相鄰并接近，但不同于疼痛區(qū)域，由非疼痛的感覺(jué)障礙代表并位于手掌和/或足底中。魚(yú)際隆起預(yù)期在所有患者中牽涉并用作該區(qū)中的測(cè)試部位。c)非疼痛區(qū)域：與邊緣區(qū)域相鄰并接近，但不同于邊緣區(qū)域，由患者報(bào)告為感覺(jué)“正?！薄Ｔ摬课活A(yù)期始終與腕和/或踝接近。感覺(jué)測(cè)試在臂的掌側(cè)表面上進(jìn)行。食指尖端、魚(yú)際隆起和掌側(cè)前臂在正常受試者中進(jìn)行測(cè)試用于比較?；颊咛貏e詢問(wèn)關(guān)于在這些區(qū)域中引發(fā)疼痛或引起進(jìn)行性疼痛加劇的刺激，包括衣服、床上用品、沐浴和日常生活原因的正?；顒?dòng)的效應(yīng)。每個(gè)區(qū)就任何身體變化進(jìn)行檢查，所述身體變化例如被記錄的脫皮、杵狀指和紅斑。感覺(jué)障礙區(qū)域通過(guò)用駝毛刷輕觸和通過(guò)徒手按摩進(jìn)行身體探測(cè)，以篩選異常性疼痛或痛覺(jué)過(guò)敏的存在。觸覺(jué)和鋒利度檢測(cè)閾值-觸覺(jué)檢測(cè)閾值用vonfrey單絲使用如先前報(bào)告的上/下方法進(jìn)行測(cè)定。以0.02g的彎曲力開(kāi)始，每根單絲被施加于皮膚上直徑小于2mm的點(diǎn)大約一秒。連續(xù)檢測(cè)四次的細(xì)絲的力被指定為觸覺(jué)檢測(cè)閾值。鋒利度檢測(cè)使用加重的30號(hào)金屬圓筒進(jìn)行測(cè)定。簡(jiǎn)言之，銼削30號(hào)針(直徑200mm)的尖端，以產(chǎn)生扁平的圓柱形端部，并且魯爾接頭被配合至對(duì)于每種刺激用所需力(100、200和400mn)水平校正的黃銅砝碼。每根裝載的針置于它在其中能夠自由移動(dòng)的分開(kāi)的10cc注射器內(nèi)。每種刺激對(duì)皮膚垂直施加一秒，在每個(gè)目的區(qū)域內(nèi)以假隨機(jī)次序10次。受試者指示刺激是察覺(jué)為觸摸、壓力、鋒利還是其他。將計(jì)算每個(gè)回復(fù)的百分比并隨后組合成組總平均值用于比較。50％鋒利度檢測(cè)閾值計(jì)算為在連續(xù)10次刺激后引起五次或更多次鋒利應(yīng)答的加重的針。凹槽拼板測(cè)試-手靈巧度用凹槽拼板測(cè)試進(jìn)行評(píng)價(jià)。受試者得到指示以有序方式填充五×五狹槽拼板，并且記錄慣用手和非慣用手兩者的時(shí)間。熱檢測(cè)閾值-關(guān)于熱疼痛的閾值使用marstock技術(shù)進(jìn)行測(cè)定。在測(cè)試開(kāi)始時(shí)使用輻射計(jì)，以確定在所有測(cè)試部位處的基線皮膚溫度。所有測(cè)試和測(cè)量均在室溫22℃下進(jìn)行。使用3.6x3.6cmpeltier熱電極從32℃的基線溫度施加熱升溫。皮膚加熱為0.30℃/秒的幅度，并且皮膚冷卻為-0.5℃/秒的幅度。受試者得到指示在刺激察覺(jué)為第一次變得更溫暖并且隨后熱得發(fā)疼時(shí)發(fā)信號(hào)，或第一次變得更冷且隨后冷得發(fā)疼時(shí)發(fā)信號(hào)。如果對(duì)于上升幅度在51.5℃的截?cái)鄿囟惹盎蛟诶鋮s測(cè)試中保持10秒的3℃，受試者未能達(dá)到給定閾值，則對(duì)于未達(dá)到的任何值指定截?cái)嘀?。關(guān)于每個(gè)患者中的每種皮膚感覺(jué)的最終閾值通過(guò)三次加熱和冷卻試驗(yàn)的結(jié)果求平均值進(jìn)行測(cè)定。統(tǒng)計(jì)分析-關(guān)于觸覺(jué)檢測(cè)的閾值使用非參數(shù)法(wilcoxon檢驗(yàn))進(jìn)行比較。鋒利度檢測(cè)、熱閾值和凹槽拼板測(cè)試中的時(shí)間使用平均值的方差分析和事后比較伴隨鄧肯多重范圍檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)于測(cè)試皮膚的不同區(qū)域在健康受試者和患者之間進(jìn)行機(jī)械閾值和熱閾值的比較。在患者組內(nèi)的光滑皮膚和掌側(cè)皮膚之間進(jìn)行進(jìn)一步分析。對(duì)于在本研究中進(jìn)行的每一次比較，p<0.05視為顯著的。在上述標(biāo)準(zhǔn)的最初評(píng)價(jià)后，將受試者分成四組：a)健康對(duì)照b)無(wú)治療c)僅媒介物的安慰劑，s.c.施用，每天一次，共14天d)以1-100mg/kg(例如1mg/kg、5mg、kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg)的d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2，s.c.施用，每天一次，共14天在14天治療期后，使用如上所述的統(tǒng)計(jì)分析，受試者根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)。結(jié)果-與施用僅媒介物的安慰劑的受試者相比較，預(yù)期施用d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2共14天時(shí)期的神經(jīng)病受試者將報(bào)告痛覺(jué)過(guò)敏中的降低。痛覺(jué)過(guò)敏中的降低表現(xiàn)為與對(duì)照受試者相比較，關(guān)于觸覺(jué)和鋒利度檢測(cè)閾值、凹槽拼板測(cè)試和熱檢測(cè)測(cè)試的改善評(píng)分。這些結(jié)果顯示本技術(shù)的芳香族陽(yáng)離子肽例如d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2可用于治療一般的神經(jīng)病相關(guān)的痛覺(jué)過(guò)敏。實(shí)例4–d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2在預(yù)防人中的痛覺(jué)過(guò)敏中的用途該實(shí)例證實(shí)本技術(shù)的方法和組合物在預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏中的用途。該實(shí)例證實(shí)d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2在預(yù)防人中與各種病因?qū)W的周圍神經(jīng)病相關(guān)的痛覺(jué)過(guò)敏中的用途。當(dāng)受試者在臨床上呈現(xiàn)用于治療與周圍神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)展相關(guān)的病癥時(shí)，召募處于發(fā)展痛覺(jué)過(guò)敏的危險(xiǎn)中的受試者。獨(dú)立研究將解決起因于下述、通過(guò)下述引起或在其他方面與下述相關(guān)的神經(jīng)病和痛覺(jué)過(guò)敏：遺傳障礙、代謝/內(nèi)分泌并發(fā)癥、炎性疾病、維生素缺乏癥、惡性病和毒性，例如酒精毒性、有機(jī)金屬毒性、重金屬毒性、放射毒性和藥物毒性。這樣選擇受試者，使得他們處于發(fā)展單一類型的神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的危險(xiǎn)中，不具有在受試者加入其中的研究范圍外的危險(xiǎn)因素，并且尚未具有與神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)的癥狀。受試者就其加入研究的意愿進(jìn)行篩選，并且獲得知情同意書。還召募健康受試者用于收集比較數(shù)據(jù)。在關(guān)于醫(yī)療史的集中面談后，使用如上所述的統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)上文描述的方法，測(cè)定觸覺(jué)和鋒利度檢測(cè)閾值、凹槽拼板測(cè)試和熱檢測(cè)閾值的基線測(cè)量。在上述標(biāo)準(zhǔn)的最初評(píng)價(jià)后，將受試者分成四組：a)健康對(duì)照b)無(wú)治療c)僅媒介物的安慰劑，s.c.施用，每天一次d)以1-100mg/kg(例如1mg/kg、5mg、kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg)的d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2，s.c.施用，每天一次受試者在關(guān)于鋒利度檢測(cè)閾值、凹槽拼板測(cè)試和熱檢測(cè)閾值的試驗(yàn)期間每周評(píng)估一次。試驗(yàn)繼續(xù)28天的時(shí)期，或直至無(wú)治療和安慰劑對(duì)照組展示根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)的痛覺(jué)過(guò)敏，在所述點(diǎn)時(shí)受試者經(jīng)歷最終評(píng)價(jià)。結(jié)果-與未經(jīng)治療的對(duì)照和安慰劑對(duì)照相比較，預(yù)期施用d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2的處于發(fā)展神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏的危險(xiǎn)中的受試者顯示減弱的神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)展。這些結(jié)果顯示本技術(shù)的芳香族陽(yáng)離子肽例如d-arg-2′6′-二甲基酪氨酸-lys-phe-nh2可用于預(yù)防一般的神經(jīng)病和痛覺(jué)過(guò)敏。結(jié)果顯示本文描述的方法和組合物可用于預(yù)防一般的神經(jīng)病或痛覺(jué)過(guò)敏。****本技術(shù)并不限于在本申請(qǐng)中描述的特定實(shí)施例，所述特定實(shí)施例預(yù)期作為本技術(shù)的單個(gè)方面的單獨(dú)舉例說(shuō)明。如對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，可作出本技術(shù)的多種修改和變化而不背離其精神和范圍。根據(jù)上述說(shuō)明書，除本文中列舉的之外，在本技術(shù)范圍內(nèi)的功能上等價(jià)的方法和組合物對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。此類修改和變化預(yù)期落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本技術(shù)僅受所附權(quán)利要求書連同此類權(quán)利要求書賦予權(quán)力的等價(jià)物的全部范圍限制。應(yīng)當(dāng)理解，本技術(shù)并不限于特定的方法、試劑、化合物、組合物和生物系統(tǒng)，當(dāng)然，所述方法、試劑、組合物和生物系統(tǒng)可變化。還應(yīng)理解，本文中使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定實(shí)例，并不預(yù)期是限制性的。另外，當(dāng)本公開(kāi)內(nèi)容的特征或方面按照markush組進(jìn)行描述時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本公開(kāi)內(nèi)容由此也按照markush組的任何個(gè)別成員或成員亞組進(jìn)行描述。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，為了任何和所有目的，特別是在提供書面說(shuō)明書方面，本文公開(kāi)的所有范圍還可涵蓋任何和所有可能的子范圍及其子范圍的組合。任何列出的范圍可容易地視為充分描述并使相同范圍能夠分解成至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作為非限制性例子，本文討論的每個(gè)范圍可容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解的，所有的語(yǔ)言例如“上至”、“至少”、“大于“、”小于“等等包括所述數(shù)目，并且指隨后可分解成如上文討論的子范圍的范圍。最后，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，范圍包括每一個(gè)別成員。因此，例如，具有1-3個(gè)單元的組指具有1、2或3個(gè)單元的組。類似地，具有1-5個(gè)單元的組指具有1、2、3、4或5個(gè)單元的組等等。本文引用的所有參考文獻(xiàn)為了所有目的全文以引用的方式并入本文，其程度與每個(gè)單個(gè)出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)?zhí)貏e并個(gè)別為了所有目的全文以引用的方式并入相同。當(dāng)前第1頁(yè)12