本發(fā)明屬于醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

非甾體抗炎藥（nsaids）是一類常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，包括水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類、吲哚乙酸類、鄰氨基苯甲酸類和芳基烷酸類。除苯胺類外，nsaids類藥物能夠抑制花生四烯酸代謝過程中環(huán)氧合酶（cox），使前列腺素（pgs）合成減少，從而達到解熱鎮(zhèn)痛和抗炎的效果。

nsaids適用于組織損傷或炎癥引起的疼痛，如關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、頭痛、痛經(jīng)和癌癥疼痛等，長期使用不引起欣快感和成癮性，且多數(shù)藥物具有很好的抗炎作用。一些藥物，如水楊酸甲酯(mesa)具有局部刺激作用，可促進局部血液循環(huán)，外用可使皮膚血管擴張、膚色發(fā)紅等刺激反應(yīng)，并反射性地影響相應(yīng)部位的皮膚、肌肉、神經(jīng)及關(guān)節(jié)，起消腫、消炎和鎮(zhèn)痛作用，此外還有止癢的作用。

然而，nsaids普遍具有較多的不良反應(yīng)，包括造成水鈉潴留性高血壓、水腫、胃腸道反應(yīng)（偶見上消化道潰瘍或出血）、肝損傷和腎毒性等。以水楊酸甲酯（mesa）為例，大鼠經(jīng)口服用mesa的ld50為887mg/kg，成人口服最低致死量為170mg/kg，咽服少量就能引起嚴重的危害或死亡，也會嚴重損傷腸胃。即便是在外用擦涂時，由于使用時的不可控性，這類藥物在確切的療效和不良反應(yīng)之間存在著矛盾，限制著藥物療效的發(fā)揮。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有非甾體抗炎藥（nsaids）在治療過程中存在的缺陷和不足，對非甾抗炎類藥物的劑型進行創(chuàng)新，利用靜電紡絲技術(shù)，將大分子聚合物或天然高分子纖維蛋白與載金載磁納米tio2顆粒、分散劑、促滲劑和非甾抗炎類藥物混合均勻，置于高壓靜電場下進行紡絲，得到雙層納米復(fù)合薄膜，再在雙層納米復(fù)合薄膜上涂布粘合劑制備得到一種多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼。所述鎮(zhèn)痛貼用于外敷，能夠有效避免肝首過效應(yīng)和非甾抗炎類藥物對腸胃黏膜的損壞等不良反應(yīng)，并最終達到利用外加磁場和近紅外來控釋藥物釋放、提高藥物療效，同時配合紅外線理療燈治療，加快病痛的消除的目的。

本發(fā)明的目的是提供一種多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼。

本發(fā)明另一目的是提供上述多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼的制備方法。

本發(fā)明的再一目的是提供上述多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼的應(yīng)用。

本發(fā)明的上述目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼，包括粘合劑層和藥物層，所述藥物層為以抗炎鎮(zhèn)痛藥物、促透劑、大分子聚合物、載金載磁納米tio2顆粒、分散劑、天然大分子聚合物為原料，利用靜電紡絲技術(shù)制成的雙層納米復(fù)合薄膜；所述粘合劑層在載金載磁納米tio2顆粒-分散劑-大分子聚合物一側(cè)。

優(yōu)選地，所述抗炎鎮(zhèn)痛藥物為非甾體類藥物。

更優(yōu)選地，所述非甾體類藥物為水楊酸甲酯、阿司匹林、布洛芬或吲哚美辛。

優(yōu)選地，所述促透劑為月桂氮卓酮、肉豆蔻酸異丙酯、萜類或油酸。

優(yōu)選地，所述大分子聚合物為聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚偏氟乙烯、聚氧化乙烯或聚丙烯腈。

優(yōu)選地，所述載金載磁納米tio2顆粒為au/fe3o4/tio2。

優(yōu)選地，所述分散劑為聚乙烯吡咯烷酮、司班、吐溫、曲拉通x-100、脂肪醇聚氧乙烯醚或羥丙基甲基纖維素。

優(yōu)選地，所述天然大分子聚合物為絲素蛋白。

具體地，所述多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼是由如下方法制備得到：利用靜電紡絲技術(shù)，將大分子聚合物或天然大分子聚合物與載金載磁納米tio2顆粒、分散劑、促滲劑和非甾抗炎類藥物混合均勻，置于高壓靜電場下進行紡絲，得到雙層納米復(fù)合薄膜，再在雙層納米復(fù)合薄膜上涂布粘合劑制備得到一種多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼。

本發(fā)明所述多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼可在交變磁場下觸發(fā)磁性納米粒子產(chǎn)生磁熱效應(yīng)及振動效應(yīng)，促使所負載的非甾體類藥物在特定部位釋放，同時在近紅外光（780～2526nm）的輻射下，au將光能轉(zhuǎn)化成熱能，促進藥物的釋放，加快治療藥物滲透到達作用靶點。磁響應(yīng)及近紅外雙控釋使得釋放速度及釋放量均可控制，以達到更為理想的治療效果。具體表現(xiàn)為：將本發(fā)明貼于患處，通過外加磁場和近紅外光控制負載藥物的釋放速度，使患處藥物濃度迅速增加，并維持患處藥物濃度在有效范圍內(nèi)，在解除炎癥，緩解疼痛的同時，避免藥物對胃腸道反應(yīng)，從而避免使用nsaids的不良反應(yīng)。磁響應(yīng)納米纖維是一種通過適當(dāng)方法將有機高分子材料與無機磁性物質(zhì)結(jié)合起來，形成具有一定磁性及特殊結(jié)構(gòu)的納米纖維。在藥物傳輸系統(tǒng)中摻入磁性粒子，可以通過外加磁場來控制載藥系統(tǒng)，使其能夠定向輸送到靶區(qū)，控制藥物在病變部位的釋放。

優(yōu)選地，所述藥物層為水楊酸甲酯-月桂氮卓酮-絲素蛋白和au/fe3o4/tio2-聚乙烯吡咯烷酮-聚乳酸組成的雙層納米復(fù)合薄膜。

其中，所述月桂氮卓酮（azone）為非極性高效促滲劑，是國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的少數(shù)透皮促進劑的一種。月桂氮卓酮是由親脂鏈和環(huán)狀內(nèi)酰胺基團兩部分組成：內(nèi)酰胺基團能與角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層的極性端相互作用，而烷基鏈插入了脂質(zhì)鏈中親脂性更強的區(qū)域，使其致密性改變，增加脂質(zhì)的流動性，從而使角質(zhì)軟化，增強通透性，使藥物透過皮膚屏障，提高局部或全身血藥濃度，提高制劑生物利用度。azone毒性低，對親脂性親水性藥物均有透皮促進作用。

所述絲素蛋白（sf）是一種天然高分子材料，絲素含量約為70%～80%，含有18種氨基酸，其中的11種為人體必需氨基酸。經(jīng)脫膠獲得的絲素蛋白具有良好的生物相容性、透氧性和生物可降解性，對人體無毒害作用，安全可靠。此外，其含有大量β折疊結(jié)構(gòu)，使其具有優(yōu)良的機械性能和抗張力性能。

所述au/fe3o4/tio2具有磁響應(yīng)（magneticresponse，mr）與近紅外響應(yīng)（near-infraredresponse，nir）的作用。所述的磁響應(yīng)作用，是指在交變磁場下觸發(fā)磁性納米粒子產(chǎn)生磁熱效應(yīng)及振動效應(yīng)，促使所負載的藥物在特定部位釋放，釋放速度及釋放量均可通過外加磁場的變化來控制，以達到更為理想的治療效果。所述的近紅外響應(yīng)作用，是指利用納米金在近紅外光（780～2526nm）的輻射下，具有特殊的光學(xué)性質(zhì)。表現(xiàn)為輻射產(chǎn)熱，能配合紅外線理療治療燈（飛利浦，100～300w）使用本發(fā)明的鎮(zhèn)痛貼，具有加快治療藥物滲透到達作用靶點，達到控制釋放的功效。同時，所述au/fe3o4/tio2具有殺菌的作用，能夠減少患處微生物感染的可能性。

所述聚乙烯吡咯烷酮（pvp）屬于非離子型高分子化合物，是由單體n-乙烯基吡咯烷酮經(jīng)過均聚、共聚、交聚等方法制備而成，具有水溶性高分子化合物具有的特性，也具備優(yōu)異的生物相容性、絡(luò)合性、成膜性、粘接能力、吸水保濕特性等，可作高分子表面活性劑，在藥品中使用，既可改善藥片的粘附力，又可增加難溶藥物的溶解性。

所述聚乳酸（pla）的分子量為8～10萬，屬于聚酯家族。單個乳酸分子具有一個-oh和一個-cooh，-oh與別的分子的-cooh脫水縮合，-cooh與別的分子的-oh脫水縮合，就形成了聚乳酸。pla具有良好的生物可降解性，使用后能被微生物完全降解，最終生成二氧化碳和水，不污染環(huán)境，對保護環(huán)境非常有利，是公認的環(huán)境友好材料。另外，pla薄膜具有良好的透氣性、透氧性及透二氧二碳性，它也具有隔離氣味的特性。

本發(fā)明上述多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼的制備方法，具體包括如下步驟：

s1.制備載金載磁納米tio2顆粒：將fe3o4磁性納米粒子分散在水中，常溫下攪拌，依次加入濃氨水、鈦源，攪拌1～10h后抽濾，烘干得載磁納米tio2顆粒fe3o4/tio2；將fe3o4/tio2置于氯金酸溶液中，常溫下攪拌24～48h，滴加檸檬酸鈉溶液，抽濾，烘干，得載金載磁納米tio2顆粒au/fe3o4/tio2；

s2.制備單層纖維膜：將聚乙烯吡咯烷酮溶于有機混合溶劑i中，然后加入步驟s1的au/fe3o4/tio2，超聲1～12h后加入聚乳酸，10～90℃溫度下攪拌至充分溶解后脫泡，得均勻的au/fe3o4/tio2-pvp-pla紡絲液；將紡絲液通過靜電紡絲制得單層的au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米薄膜；

s3.制備雙層納米復(fù)合薄膜：將月桂氮卓酮溶于有機溶劑ⅱ中，然后加入水楊酸甲酯，超聲1～12h后加入絲素蛋白，10～90℃溫度下攪拌至充分溶解后脫泡，得均勻的mesa-azone-sf紡絲液紡絲液；將紡絲液通過靜電紡絲在步驟s2制備得到的au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米薄膜上紡一層mesa-azone-sf，制得mesa-azone-sf和au/fe3o4/tio2-pvp-pla雙層納米復(fù)合薄膜；

s4.將粘合劑涂布在步驟s3雙層納米復(fù)合薄膜中au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米復(fù)合薄膜一側(cè)，烘干，滅菌后即得多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼；

其中，步驟s1所述鈦源為鈦酸丁酯、鈦酸異丙酯、硫酸氧鈦、四氯化鈦、鈦酸乙酯中的一種或其混合物（優(yōu)選鈦酸丁酯）；

步驟s2所述有機溶劑i為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、丙酮、二甲基亞砜（dmso）、二甲基甲酰胺（dmf）、二甲基乙酰胺（dmac）、甲苯中的一種或幾種；

步驟s3中所述有機溶劑為甲酸、二氯甲烷、三氟乙酸、六氟異丙醇中的一種或幾種。

優(yōu)選地，步驟s1中fe3o4磁性納米粒子、濃氨水以及鈦源的比例為fe3o4磁性納米粒子：濃氨水：鈦源=0.1～2g：0.1～2ml：0.1～10ml；步驟s2中聚乙烯吡咯烷酮、有機混合溶劑i、au/fe3o4/tio2及聚乳酸的比例為聚乙烯吡咯烷酮：有機混合溶劑i：au/fe3o4/tio2：聚乳酸=0.1～3.0g：10～30ml：0.1～2.0g：1.0～4.0g；步驟s3中月桂氮卓酮、有機混合溶劑、水楊酸甲酯及絲素蛋白的比例為月桂氮卓酮：有機混合溶劑ⅱ：水楊酸甲酯：絲素蛋白=0.01～2.0g：10～30ml：1.0～4.0g：1.0～7.0。

優(yōu)選地，步驟s1所述攪拌為在乳化剪切機下500～10000rpm快速攪拌。

優(yōu)選地，步驟s1所述氯金酸溶液為0.1～2mol/l。

優(yōu)選地，步驟s1所述au/fe3o4/tio2粒徑為100～200nm。

優(yōu)選地，步驟s2所述au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米纖維薄膜中pla、au/fe3o4/tio2及pvp的質(zhì)量比為pla：au/fe3o4/tio2：pvp=1～4：0.2～2：0.2～1.6（優(yōu)選12：3：1）；步驟s3所述mesa-azone-sf納米纖維薄膜中sf、mesa及azone的比為sf：mesa：azone=1～4g：0.2～2g：0.1～2ml（優(yōu)選12g：8g：5ml）。

優(yōu)選地，步驟s2所述au/fe3o4/tio2-pvp-pla紡絲液中pla的濃度為質(zhì)量體積比5%～20%（優(yōu)選8%～14%，更優(yōu)選12%）；步驟s3所述mesa-azone-sf紡絲液中sf的濃度為質(zhì)量體積比5%～35%（優(yōu)選8%～22%，更優(yōu)選12%）。

本發(fā)明利用靜電紡絲技術(shù)在鋪有一層鋁箔紙的滾筒接收器中先紡一層au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米薄膜，得到單層膜，再紡一層mesa-azone-sf納米薄膜，烘干后得載有模型藥物mesa的雙層納米復(fù)合薄膜。最后在au/fe3o4/tio2-pvp-pla一面引入粘合劑層，即得多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼。

優(yōu)選地，步驟s2所述靜電紡絲的條件為電壓12～23kv（優(yōu)選15~20kv，更優(yōu)選20kv），推進速度0.5～2.5ml/h（優(yōu)選2.0ml/h），接受距離8～15cm（優(yōu)選10cm），紡絲量5～20ml（優(yōu)選10ml）；步驟s3所述靜電紡絲的條件為電壓12～25kv（優(yōu)選15~23kv，更優(yōu)選15kv），推進速度0.3～2.5ml/h（優(yōu)選0.5ml/h），接受距離8～15cm（優(yōu)選15cm），紡絲量5～20ml（優(yōu)選15ml）。

優(yōu)選地，步驟s2、s3所述靜電紡絲均在20～30℃下進行（優(yōu)選為25～30℃）。

優(yōu)選地，步驟s1所述fe3o4磁性納米粒子，是通過共沉淀法，利用fecl2、fecl3與naoh在高速攪拌機下反應(yīng)發(fā)生沉淀反應(yīng)所得；所制得的納米磁性粒子平均粒徑為50nm。

更優(yōu)選地，步驟s1所述fe3o4磁性納米粒子的制備方法為將fecl2、fecl3溶解于hcl溶液中，在n2的環(huán)境下，向反應(yīng)液中逐漸滴加堿性溶液，至有黑色沉淀生成，維持高速攪拌至反應(yīng)熟化后用磁鐵分離沉淀，沉淀經(jīng)去離子水洗滌，再次分散于水溶液中，然后滴加檸檬酸調(diào)節(jié)溶液ph至6.0，得水基磁流體，最后用蒸餾水對水基磁流體進行抽濾，干燥濾餅后即得fe3o4磁性納米粒子。

優(yōu)選的，所述堿性溶液為2.5mol/l的naoh溶液，naoh和蒸餾水的質(zhì)量體積比為1：9。

更優(yōu)選地，所述fecl2、fecl3、hcl溶液及naoh溶液的比例為1～10g：1～10g：1～100ml：1～200ml。

優(yōu)選地，步驟s1所述有機溶劑i為丙酮和三氯甲烷的混合溶劑，其體積比為1：1～10（優(yōu)選1：3）。

優(yōu)選地，步驟s2所述有機溶劑為二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶劑，其體積比1：1。

本發(fā)明的方案中涉及多種技術(shù)，包括藥物磁響應(yīng)、近紅外控制藥物釋放、二氧化鈦光催化殺菌、靜電紡絲技術(shù)等。

藥物磁響應(yīng)：通過適當(dāng)方法將有機高分子材料與無機磁性物質(zhì)結(jié)合起來，形成具有一定磁性及特殊結(jié)構(gòu)的磁響應(yīng)納米纖維。在藥物傳輸系統(tǒng)中摻入磁性粒子，可以通過外加磁場來控制載藥系統(tǒng)，使其能夠定向輸送到靶區(qū)，控制藥物在病變部位的釋放。

近紅外控制藥物釋放：利用紅外線作為刺激響應(yīng)信號，直接或間接刺激載藥體系，以達到控制藥物釋放的目的，利用無機納米材料，將光轉(zhuǎn)化成熱，并在溫度升高的情況下實現(xiàn)藥物釋放，從而達到間接刺激響應(yīng)的過程。近紅外具有更好的組織穿透能力和組織相容性，能有效改善之前體系的應(yīng)用，較紫外光區(qū)域的光而言，減少了對正常細胞的光損傷，解決了光穿透力有限等問題。

二氧化鈦光催化殺菌：原理是二氧化鈦受一定能量的光子激發(fā)后，會發(fā)生光催化反應(yīng)并產(chǎn)生許多具有強氧化性的物質(zhì)，這些強氧化性物質(zhì)能與有機物發(fā)生一系列的氧化還原反應(yīng)而將有機物降解。由于包括病毒、細菌、真菌在內(nèi)的微生物都是由有機物構(gòu)成的，因此二氧化鈦能在光的激發(fā)下降解微生物的有機組分而損傷甚至殺死細菌、真菌、病毒。

靜電紡絲技術(shù)：是聚合物熔體或溶液在高壓靜電場作用下進行噴射紡絲的過程，是一種聚合物為納米纖維制備的常用方法，具有技術(shù)簡單、易于操控，紡絲效率高等特點。其在生物醫(yī)用材料、催化、能源、光電、食品工程、化妝品等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。

本發(fā)明利用靜電紡絲技術(shù)制備的多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼較其他貼劑具有以下不同點：

（1）所使用的高分子材料綠色環(huán)保。聚乳酸能經(jīng)微生物降解成二氧化碳和水，通過溶液紡絲所得的纖維強度較高，纏結(jié)較少，這就使得在紡絲過程中纏結(jié)少的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可以有效地轉(zhuǎn)移到初生纖維中，使初生纖維表現(xiàn)出較高的拉伸性能；絲素蛋白是含有18種氨基酸，包括11種人體必需氨基酸。經(jīng)脫膠獲得的絲素蛋白具有良好的生物相容性、透氧性和生物可降解性，且其含有大量β折疊結(jié)構(gòu)，使其具有優(yōu)良的機械性能和抗張力性能。同時，利用靜電紡絲所制備的纖維的直徑小于常規(guī)方法制備的纖維，所以制得的納米纖維具有超高的比表面積和孔隙率。

（2）所制備的產(chǎn)品具有磁響應(yīng)及近紅外控釋的性能，包裹有磁性粒子和納米金的tio2較為均勻的分布在納米纖維內(nèi)部，通過物理混合制成雙層復(fù)合膜，避免破壞藥物結(jié)構(gòu)，并通過磁場及近紅外的on-off來控制藥物的釋放，且其開啟能夠促進藥物的釋放。這一優(yōu)點能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的控制釋放，避免藥物的首過效應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，在充分發(fā)揮藥物藥效的同時，盡可能減少藥物的不良反應(yīng)，使老人、嬰兒或一些不宜口服的病人也能安全使用該藥物。

（3）能夠配合紅外理療燈使用。配合治療使用的紅外線理療燈，具有輔助治療風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)炎、感冒等病癥，并可促進傷口愈合。正常組織在照射下溫度升高不到10℃，不會造成明顯損害。此外，所用材料二氧化鈦在光的催化下也具有一定的殺菌作用。

將本發(fā)明制備得到的多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼用于外敷，能夠避免非甾抗炎類藥物對腸胃黏膜的損壞和一些不良反應(yīng)，并最終達到利用外加磁場和近紅外來控釋藥物釋放、提高藥物療效，同時配合紅外線理療燈治療，加快病痛的消除的目的。

本發(fā)明所述多功能抗炎鎮(zhèn)痛貼在治療關(guān)節(jié)、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)炎以及非風(fēng)濕性炎癥方面的應(yīng)用。

具體為，本發(fā)明的抗炎鎮(zhèn)痛貼可緩解關(guān)節(jié)紅腫，治療一般的關(guān)節(jié)痛和肌肉痛等。同時，也用于治療部分炎癥，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，可改善癥狀，為進一步治療創(chuàng)造條件；用于骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、幼年型關(guān)節(jié)炎以及其他非風(fēng)濕性炎癥的骨骼肌肉疼痛，也能緩解癥狀。具體用法為將樣品置于傷患處，促使藥物緩慢釋放，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等多方面的藥理作用，發(fā)揮藥效迅速，藥效肯定，超劑量易于診斷和處理，很少發(fā)生過敏反應(yīng)。

因此，上述多功能抗炎鎮(zhèn)痛貼的制備方法在制備治療關(guān)節(jié)、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)炎以及非風(fēng)濕性炎癥藥物方面的應(yīng)用亦在本發(fā)明保護范圍內(nèi)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

1.本發(fā)明提供的多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼，一改常規(guī)的貼劑模式，引入無機磁性粒子和納米金，使藥物的釋放能響應(yīng)于外界磁場和近紅外，在患處迅速達到有效濃度，并長期穩(wěn)定在有效濃度中，消除炎癥，緩解疼痛。

2.本發(fā)明所述多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼在控制釋放的同時，克服了藥物在口服給藥中的肝臟首過效應(yīng)、藥物不良反應(yīng)以及無法維持恒定血藥濃度等缺陷，盡可能的減少了藥物的不良反應(yīng)，方便老人、嬰兒或一些不宜口服的病人也能安全使用該藥物。

3.本發(fā)明所述多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼能夠配以紅外線理療燈使用，能更有效的治療風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)炎等病癥，并可促進傷口愈合，正常組織在照射下溫度升高不到10℃，不會造成明顯損害，還具有一定的殺菌作用。

4.本發(fā)明所述多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼，具有較高的拉伸性能，纖維的直徑小于常規(guī)方法制備的纖維，具有超高的比表面積和孔隙率。

5.本發(fā)明多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼的制備方法所用設(shè)備簡單，制備工藝易學(xué)，生產(chǎn)成本低，可以實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，便于推廣應(yīng)用，最終產(chǎn)品完全能夠滿足各種臨床需求。

附圖說明

圖1為本發(fā)明一種多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖2為本發(fā)明多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼的磁控釋測試圖。

圖3為本發(fā)明多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼的近紅外控釋圖。

具體實施方式

以下結(jié)合說明書附圖和具體實施例來進一步說明本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試劑、方法和設(shè)備。

除非特別說明，以下實施例所用試劑和材料均為市購。

實施例1

1、載金載磁納米tio2顆粒（au/fe3o4/tio2）的制備

（1）將1gfecl2、1gfecl3溶解于hcl溶液中，在n2的環(huán)境下，向反應(yīng)液中逐漸滴加50mlnaoh溶液，至有黑色沉淀生成，維持500rpm高速攪拌。反應(yīng)熟化，用磁鐵分離沉淀，去離子水洗滌，再次分散于水溶液中。接著滴加0.1mol/l的檸檬酸調(diào)節(jié)溶液ph至6.0，即得水基磁流體。最后用蒸餾水對水基磁流體進行抽濾，干燥濾餅后即得fe3o4磁性納米粒子。

（2）將上述所得的fe3o4磁性納米粒子0.1g分散在水中，常溫、500rpm乳化剪切機快速攪拌下依次加入0.1ml濃氨水、0.1ml鈦源。維持攪拌1h，抽濾，烘干，得載磁納米tio2顆粒（fe3o4/tio2）。

（3）將上述所得的載磁納米tio2顆粒置于0.1mol/l氯金酸溶液中，常溫下攪拌24h。滴加檸檬酸鈉溶液，抽濾，烘干，得載金載磁納米tio2顆粒（au/fe3o4/tio2）。

2、單層纖維膜的制備

（1）將0.1gpvp溶于20ml三氯甲烷/丙酮（3：1，m/m）混合液中，然后加入0.2gau/fe3o4/tio2顆粒，超聲3h。再加入1.0gpla，室溫下密閉攪拌12h，使其充分溶解，超聲1h后得到均一的au/fe3o4/tio2-pvp-pla紡絲液。

（2）將紡絲液吸入注射器中，放入高壓靜電紡絲機中，在鋪有一層鋁箔紙的滾筒接收器中，以電壓20kv，推進速度2.0ml/h進行紡絲，接收距離為10cm。將制得的納米纖維薄膜放入50℃烘箱烘干至恒重，即得au/fe3o4/tio2-pvp-pla單層納米薄膜。

3、雙層納米復(fù)合薄膜的制備：

（1）將0.1mlazone混溶于20ml二氯甲烷/三氟乙酸（1：1，m/m）混合液中，然后加入1.0gmesa，超聲3h。再加入1.0gsf，室溫下密閉攪拌12h，使其充分溶解，超聲1h后得到均一的mesa-azone-sf紡絲液。

（2）將紡絲液吸入注射器中，放入高壓靜電紡絲機中，在au/fe3o4/tio2-pvp-pla單層納米薄膜上，以電壓15kv，推進速度0.5ml/h進行紡絲，接收距離為15cm。將制得的納米纖維薄膜放入50℃烘箱烘干至恒重，即得雙層au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米復(fù)合薄膜i。

4、將粘合劑涂布在au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米復(fù)合薄膜一側(cè)，烘干，滅菌后即得多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼。

實施例2

1、載金載磁納米tio2顆粒的制備

（1）將10gfecl2、10gfecl3溶解于hcl溶液中，在n2的環(huán)境下，向反應(yīng)液中逐漸滴加200mlnaoh溶液，至有黑色沉淀生成，維持10000rpm高速攪拌。反應(yīng)熟化，用磁鐵分離沉淀，去離子水洗滌，再次分散于水溶液中。接著滴加0.1mol/l的檸檬酸調(diào)節(jié)溶液ph至6.0，即得水基磁流體。最后用蒸餾水對水基磁流體進行抽濾，干燥濾餅后即得fe3o4磁性納米粒子。

（2）將上述所得的fe3o4磁性納米粒子2g分散在水中，常溫、10000rpm乳化剪切機快速攪拌下依次加入2ml濃氨水、10ml鈦源。維持攪拌10h，抽濾，烘干，得載磁納米tio2顆粒（fe3o4/tio2）。

（3）將上述所得的載磁納米tio2顆粒置于2mol/l氯金酸溶液中，常溫下攪拌48h。滴加檸檬酸鈉溶液，抽濾，烘干，得載金載磁納米tio2顆粒（au/fe3o4/tio2）。

2、單層纖維膜的制備

（1）將3.0gpvp溶于20ml三氯甲烷/丙酮（3：1，m/m）混合液中，然后加入2.0gau/fe3o4/tio2顆粒，超聲3h。再加入4.0gpla，室溫下密閉攪拌12h，使其充分溶解，超聲1h后得到均一的au/fe3o4/tio2-pvp-pla紡絲液。

（2）將紡絲液吸入注射器中，放入高壓靜電紡絲機中，在鋪有一層鋁箔紙的滾筒接收器中，以電壓20kv，推進速度2.0ml/h進行紡絲，接收距離為10cm。將制得的納米纖維薄膜放入50℃烘箱烘干至恒重，即得au/fe3o4/tio2-pvp-pla單層納米薄膜。

3、雙層納米復(fù)合薄膜的制備：

（1）將1mlazone混溶于20ml二氯甲烷/三氟乙酸（1：1，m/m）混合液中，然后加入4.0gmesa，超聲3h。再加入7.0gsf，室溫下密閉攪拌12h，使其充分溶解，超聲1h后得到均一的mesa-azone-sf紡絲液。

（2）將紡絲液吸入注射器中，放入高壓靜電紡絲機中，在au/fe3o4/tio2-pvp-pla單層納米薄膜上，以電壓15kv，推進速度0.5ml/h進行紡絲，接收距離為15cm。將制得的納米纖維薄膜放入50℃烘箱烘干至恒重，即得雙層au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米復(fù)合薄膜ⅱ。

4、將粘合劑涂布在au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米復(fù)合薄膜一側(cè)，烘干，滅菌后即得多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼。

實施例3

1、載金載磁納米tio2顆粒的制備

（1）將4.0gfecl2、5.4gfecl3溶解于hcl溶液中，在n2的環(huán)境下，向反應(yīng)液中逐漸滴加180mlnaoh溶液，至有黑色沉淀生成，維持8000rpm高速攪拌。反應(yīng)熟化，用磁鐵分離沉淀，去離子水洗滌，再次分散于水溶液中。接著滴加0.1mol/l的檸檬酸調(diào)節(jié)溶液ph至6.0，即得水基磁流體。最后用蒸餾水對水基磁流體進行抽濾，干燥濾餅后即得fe3o4磁性納米粒子。

（2）將上述所得的fe3o4磁性納米粒子1g分散在水中，常溫、8000rpm乳化剪切機快速攪拌下依次加入1ml濃氨水、5ml鈦源。維持攪拌5h，抽濾，烘干，得載磁納米tio2顆粒（fe3o4/tio2）。

（3）將上述所得的載磁納米tio2顆粒置于1mol/l氯金酸溶液中，常溫下攪拌36h。滴加檸檬酸鈉溶液，抽濾，烘干，得載金載磁納米tio2顆粒（au/fe3o4/tio2）。

2、單層纖維膜的制備

（1）將0.2gpvp溶于20ml三氯甲烷/丙酮（3：1，m/m）混合液中，然后加入0.6gau/fe3o4/tio2顆粒，超聲3h。再加入2.4gpla，室溫下密閉攪拌12h，使其充分溶解，超聲1h后得到均一的au/fe3o4/tio2-pvp-pla紡絲液。

（2）將紡絲液吸入注射器中，放入高壓靜電紡絲機中，在鋪有一層鋁箔紙的滾筒接收器中，以電壓20kv，推進速度2.0ml/h進行紡絲，接收距離為10cm。將制得的納米纖維薄膜放入50℃烘箱烘干至恒重，即得au/fe3o4/tio2-pvp-pla單層納米薄膜。

3、雙層納米復(fù)合薄膜的制備

（1）將1.0mlazone混溶于20ml二氯甲烷/三氟乙酸（1：1，m/m）混合液中，然后加入1.6gmesa，超聲3h。再加入2.4gsf，室溫下密閉攪拌12h，使其充分溶解，超聲1h后得到均一的mesa-azone-sf紡絲液。

（2）將紡絲液吸入注射器中，放入高壓靜電紡絲機中，在au/fe3o4/tio2-pvp-pla單層納米薄膜上，以電壓15kv，推進速度0.5ml/h進行紡絲，接收距離為15cm。將制得的納米纖維薄膜放入50℃烘箱烘干至恒重，即得雙層au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米復(fù)合薄膜ⅲ。

4、將粘合劑涂布在au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米復(fù)合薄膜一側(cè)，烘干，滅菌后即得多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼。

對比例1

1、載金載磁納米tio2顆粒的制備

制備方法與實施例3相同。

2、單層纖維膜的制備

（1）將0.05gpvp溶于20ml三氯甲烷/丙酮（3：1，m/m）混合液中，然后加入0.05gau/fe3o4/tio2顆粒，超聲3h。再加入5.0gpla，室溫下密閉攪拌12h，使其充分溶解，超聲1h后得到均一的au/fe3o4/tio2-pvp-pla紡絲液。

（2）將紡絲液吸入注射器中，放入高壓靜電紡絲機中，在鋪有一層鋁箔紙的滾筒接收器中，以電壓20kv，推進速度2.0ml/h進行紡絲，接收距離為10cm。將制得的納米纖維薄膜放入50℃烘箱烘干至恒重，即得au/fe3o4/tio2-pvp-pla單層納米薄膜。

3、雙層納米復(fù)合薄膜的制備：

（1）將3mlazone混溶于20ml二氯甲烷/三氟乙酸（2：1，m/m）混合液中，然后加入4.2gmesa，超聲3h。再加入8.0gsf，室溫下密閉攪拌12h，使其充分溶解，超聲1h后得到均一的mesa-azone-sf紡絲液。

（2）將紡絲液吸入注射器中，放入高壓靜電紡絲機中，在au/fe3o4/tio2-pvp-pla單層納米薄膜上，以電壓15kv，推進速度0.5ml/h進行紡絲，接收距離為15cm。將制得的納米纖維薄膜放入50℃烘箱烘干至恒重，即得雙層au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米復(fù)合薄膜iv。

（3）將粘合劑涂布在au/fe3o4/tio2-pvp-pla納米復(fù)合薄膜一側(cè)，烘干，滅菌后即得多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼。

對比例2

1、載金載磁納米tio2顆粒的制備

制備方法與實施例1相同。

2、單層纖維膜的制備

（1）將4gpvp溶于20ml三氯甲烷/丙酮（3：1，m/m）混合液中，然后加入4gau/fe3o4/tio2顆粒，超聲3h。再加入0.5gpla，室溫下密閉攪拌12h，使其充分溶解，超聲1h后得到均一的au/fe3o4/tio2-pvp-pla紡絲液。

（2）將紡絲液吸入注射器中，放入高壓靜電紡絲機中，在鋪有一層鋁箔紙的滾筒接收器中，以電壓20kv，推進速度2.0ml/h進行紡絲，接收距離為10cm。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紡絲液中的過量的au/fe3o4/tio2顆粒會堵塞注射器針頭，導(dǎo)致紡絲無法持續(xù)進行，無法制備出au/fe3o4/tio2-pvp-pla單層納米薄膜。

實施例4

通過以下檢測方法檢測實施例1～3和對比例1所述多功能控釋抗炎鎮(zhèn)痛貼的磁控釋及近紅外控釋性能。

1、磁控釋測試

（1）準確稱取0.0080g雙層納米復(fù)合薄膜～于錐形瓶中，分別在2mlpbs的分散下裝入透析袋中，然后把透析袋放進裝有100ml的pbs錐形瓶中，置于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器中，進行“on-off”amf（alternativemagneticfield）實驗，并測量pbs在0min，10min，20min，30min，40min，50min，60min時的吸光度。每一次測量吸光度后，都需要將溶液倒回錐形瓶，保持溶液體積不變。每次測量均重復(fù)三次。

（2）結(jié)果：

磁控釋結(jié)果如圖2所示：對比例1的雙層納米復(fù)合薄膜iv的釋放曲線幾乎不受磁場的影響，10min后的釋放速率遠小于0～10min的釋放速率，且10min后藥物的釋放已趨于緩和。

在0～10min、20～30min、40～50min體系處于磁場開啟的狀態(tài)時，本發(fā)明實施例1～3的雙層納米復(fù)合薄膜i～，在這些時段中的藥物釋放速率明顯快于其他磁場關(guān)閉的時段。同時，這些時段藥物的釋放速率也遠遠高于同時段對比例1雙層納米復(fù)合薄膜iv中藥物釋放的速率。

2、近紅外控釋測試

（1）準確稱取0.0080g雙層納米復(fù)合薄膜i～iv于錐形瓶中，分別在2mlpbs的分散下裝入透析袋中，然后把透析袋放進裝有100ml的pbs錐形瓶中，對體系進行快速紅外燈的開關(guān)，并測量pbs在0min，10min，20min，30min，40min，50min，60min時的吸光度。每一次測量吸光度后，都需要將溶液倒回錐形瓶，保持溶液體積不變。每次測量均重復(fù)三次。

（2）結(jié)果：

近紅外磁控結(jié)果如圖3所示：雙層納米復(fù)合薄膜iv的釋放曲線幾乎不受紅外燈的影響，10min后的釋放速率遠小于0～10min的釋放速率，且10min后藥物的釋放已趨于緩和。

在0～10min、20～30min、40～50min體系處于紅外燈開啟的狀態(tài)時，本發(fā)明實施例1～3的雙層納米復(fù)合薄膜i～在這些時段中的藥物的釋放速率明顯快于其他紅外燈關(guān)閉的時段，同時，這些時段藥物的釋放速率也遠遠高于同時段雙層納米復(fù)合薄膜iv中藥物釋放的速率。

上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。