本發(fā)明涉及醫(yī)用藥劑領(lǐng)域，尤其涉及一種含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑及制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

口腔潰瘍又稱(chēng)復(fù)發(fā)性口瘡，是一種最常見(jiàn)的口腔黏膜疾病，發(fā)病率高且極易復(fù)發(fā)。臨床上主要表現(xiàn)為在口腔內(nèi)散布的圓形或橢圓形的小糜爛面，周?chē)溲[，患者常常感覺(jué)疼痛，影響進(jìn)食、說(shuō)話(huà)等日常生活行為。目前認(rèn)為口腔潰瘍的主要發(fā)病因素與機(jī)體免疫功能下降有關(guān)，另外內(nèi)分泌因素、精神因素也會(huì)影響發(fā)病，糖尿病以及免疫功能低下者會(huì)延誤潰瘍愈合時(shí)間。但迄今為止，世界上還未有任何藥物或方法能徹底根治口腔潰瘍，人們只能通過(guò)不同的藥物促進(jìn)潰瘍愈合、縮短病程、降低潰瘍的發(fā)作頻率或延長(zhǎng)潰瘍間歇期。

紫草，別名：硬紫草、軟紫草。是中國(guó)藥典收錄的草藥，藥用來(lái)源為紫草科植物新疆紫草、紫草或內(nèi)蒙紫草的干燥根。紫草根中最重要的是紫草萘醌類(lèi)化合物，主要包括紫草素、乙酰紫草素、β,β-二甲基丙烯酰紫草素、異戊酰紫草素、異丁酰紫草素等，其中β,β-二甲基丙烯酰紫草素含量最高，乙酰紫草素次之，紫草素含量最低。紫草萘醌類(lèi)化合物已被美國(guó)國(guó)家癌癥研究所確定為具有抗腫瘤活性的物質(zhì)，具有廣發(fā)的生物活性包括：抗菌、抗艾滋病、促進(jìn)燒傷創(chuàng)口愈合、抗腫瘤等，備受研究者關(guān)注。紫草素是這類(lèi)化合物的典型代表。

膜劑是近年來(lái)發(fā)展的一種藥物新劑型，它是將藥物溶解，均勻分散在成膜材料中制成的薄膜狀新劑型。它可貼敷在皮膚和粘膜創(chuàng)傷或潰瘍表面進(jìn)行覆蓋，有利于創(chuàng)面的愈合?？谇徽衬な撬幬锶菀孜盏牟课唬衬ふ迟N劑中的藥物直接經(jīng)粘膜吸收，可為藥物的有效吸收利用提供可能性；且膜劑含藥量準(zhǔn)確，穩(wěn)定性好、重量輕、體積小、攜帶方便?？砂葱柚瞥刹煌屗幩俣鹊哪?。

現(xiàn)在臨床常用的膜劑有抗生素類(lèi)藥膜、中藥類(lèi)藥膜、激素類(lèi)藥膜等。由于口腔潰瘍的病因十分復(fù)雜，而這些膜劑僅是針對(duì)某一方面進(jìn)行治療，療效并不是很好?？股仡?lèi)藥膜對(duì)于由于免疫能力降低，局部免疫異常而導(dǎo)致的潰瘍作用不明顯；中藥藥膜的作用機(jī)理多為清熱解毒，活血化淤，其對(duì)炎癥反應(yīng)的效果較差；激素類(lèi)藥膜其活性成分的主要作用是抗炎抗過(guò)敏，但在促進(jìn)組織修復(fù)方面略有欠缺，且長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生一定的耐藥性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中針對(duì)口腔潰瘍的膜劑對(duì)創(chuàng)口抗菌消炎效果雖好但是難以避免產(chǎn)生耐藥性和過(guò)敏反應(yīng)的問(wèn)題，本發(fā)明提出了一種具有較好的成膜性、防水性、透氣性，既可以防止傷口感染、促進(jìn)傷口愈合，又不會(huì)使患者產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)和耐藥性，可以方便攜帶含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑及制備方法與應(yīng)用。

技術(shù)方案：為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：一種含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑，以重量計(jì)算包括如下制備原料：紫草素0.01-0.05份、γ-環(huán)糊精1-3份、殼聚糖季銨鹽0.25-15份、聚乙烯吡咯烷酮k900.5-5份、白芨膠5-30份、明膠0.5-2份、乙基纖維素3-10份、乙醇90-97份、蒸餾水20-50份。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，一種含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑，以重量計(jì)算包括如下制備原料：紫草素0.04份、γ-環(huán)糊精2份、殼聚糖季銨鹽5份、聚乙烯吡咯烷酮k903份、白芨膠10份、明膠1.2份、乙基纖維素8份、乙醇92份、蒸餾水45份。

更為優(yōu)選的，所述乙醇純度為95％。

本發(fā)明還提供了上述一種含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)首先按照所需用量稱(chēng)量各制備原料備用；

(2)將0.01-0.05份的紫草素和0.5-2份的γ-環(huán)糊精用1-2份的乙酸乙酯溶解，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至蒸餾瓶中，再加入1-2份的乙酸乙酯和0.5-1份的γ-環(huán)糊精轉(zhuǎn)移剩余紫草素至蒸餾瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至無(wú)乙酸乙酯，得到γ-環(huán)糊精包溶的紫草素，增加其在水中溶解度；

(3)將所需量的乙基纖維素和乙醇混合攪拌制成保護(hù)膜溶液，將其均勻涂布于涂有適量液體石蠟潤(rùn)滑劑的平板玻璃上，控制厚度為0.3-0.4mm，烘干；

(4)將步驟(2)得到的γ-環(huán)糊精包溶的紫草素、殼聚糖季銨鹽、聚乙烯吡咯烷酮k90、白芨膠、明膠、蒸餾水按一定比例混合攪拌制成載藥膜溶液，均勻涂布于步驟(3)已烘干的保護(hù)膜上面，控制厚度為0.3-0.4mm，烘干，剪裁成1-3cm×1-3cm的方形藥膜，分裝，避光保存，得到包括載藥膜和空白膜兩層的所需膜劑。

更為優(yōu)選的，所述步驟(3)和步驟(4)中的烘干溫度為40-60℃。

本發(fā)明還提出了上述制備的含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑的應(yīng)用，具體為將載藥膜層貼到患處，空白膜層阻擋藥物在口腔中的溶出，將載藥膜層貼到患處，空白膜層阻擋藥物在口腔中的溶出，每天使用2-3次，在飯后使用，使用前應(yīng)用生理鹽水對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行清潔，使用時(shí)盡量不要進(jìn)食和減少飲水次數(shù)。

紫草，別名：硬紫草、軟紫草。是中國(guó)藥典收錄的草藥，藥用來(lái)源為紫草科植物新疆紫草、紫草或內(nèi)蒙紫草的干燥根。紫草根中最重要的是紫草萘醌類(lèi)化合物，主要包括紫草素、乙酰紫草素、β,β-二甲基丙烯酰紫草素、異戊酰紫草素、異丁酰紫草素等，其中β,β-二甲基丙烯酰紫草素含量最高，乙酰紫草素次之，紫草素含量最低。紫草萘醌類(lèi)化合物已被美國(guó)國(guó)家癌癥研究所確定為具有抗腫瘤活性的物質(zhì)，具有廣發(fā)的生物活性包括：抗菌、抗艾滋病、促進(jìn)燒傷創(chuàng)口愈合、抗腫瘤等，備受研究者關(guān)注。紫草素是這類(lèi)化合物的典型代表。

有益效果：本發(fā)明提供的一種含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑及制備與應(yīng)用，以質(zhì)量計(jì)算包括如下制備原料：紫草素0.01-0.05份、γ-環(huán)糊精1-3份、殼聚糖季銨鹽0.25-15份、聚乙烯吡咯烷酮k900.5-5份、白芨膠5-30份、明膠0.5-2份、乙基纖維素3-10份、乙醇90-97份、蒸餾水20-50份，按照一定的方法制備成膜劑，分為完全載藥膜和空白膜兩層，將載藥膜一側(cè)貼向患處，空白膜可以阻擋藥物在口腔中的溶出，因此起到單向釋藥的作用，同時(shí)掩蓋主要藥物的不良口感，使藥物濃集于患處，提高療效，從而大大緩解患者疼痛，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，而且藥膜中的有效成分紫草素具有抗炎抑菌的作用，即消炎、收斂和解熱。與此同時(shí)，本膜劑便于儲(chǔ)存和攜帶，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明：

實(shí)施例1：

一種含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑，以重量計(jì)算包括如下制備原料：紫草素0.04份、γ-環(huán)糊精2份、殼聚糖季銨鹽5份、聚乙烯吡咯烷酮k903份、白芨膠10份、明膠1.2份、乙基纖維素8份、乙醇92份、蒸餾水45份。

其中，所述乙醇純度為95％。

上述一種含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)首先按照所需用量稱(chēng)量各制備原料備用；

(2)將0.04g的紫草素和1.2g的γ-環(huán)糊精用1-2ml的乙酸乙酯溶解，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至蒸餾瓶中，再加入1-2ml的乙酸乙酯和0.8g的γ-環(huán)糊精轉(zhuǎn)移剩余紫草素至蒸餾瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至無(wú)乙酸乙酯，得到γ-環(huán)糊精包溶的紫草素，增加其在水中溶解度；

(3)將8g的乙基纖維素和92g的乙醇混合攪拌制成保護(hù)膜溶液，將其均勻涂布于涂有適量液體石蠟潤(rùn)滑劑的平板玻璃上，控制厚度為0.3-0.4mm，烘干；

(4)將步驟(2)得到的γ-環(huán)糊精包溶的紫草素、5g的殼聚糖季銨鹽、3g的聚乙烯吡咯烷酮k90、10g的白芨膠、1.2g的明膠、45g的蒸餾水混合攪拌制成載藥膜溶液，均勻涂布于步驟(3)已烘干的保護(hù)膜上面，控制厚度為0.3-0.4mm，烘干，剪裁成1-3cm×1-3cm的方形藥膜，分裝，避光保存，得到包括載藥膜和空白膜兩層的所需膜劑。

其中，所述步驟(3)和步驟(4)中的烘干溫度為50℃。

實(shí)施例2：

一種含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑，以重量計(jì)算包括如下制備原料：紫草素0.02份、γ-環(huán)糊精2份、殼聚糖季銨鹽3份、聚乙烯吡咯烷酮k902份、白芨膠8份、明膠0.8份、乙基纖維素10份、乙醇100份、蒸餾水35份。

其中，所述乙醇純度為95％。

上述一種含有紫草素的抗口腔潰瘍炎膜劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)首先按照所需用量稱(chēng)量各制備原料備用；

(2)將0.02g的紫草素和1.2g的γ-環(huán)糊精用1-2ml的乙酸乙酯溶解，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至蒸餾瓶中，再加入1-2ml的乙酸乙酯和0.8g的γ-環(huán)糊精轉(zhuǎn)移剩余紫草素至蒸餾瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至無(wú)乙酸乙酯，得到γ-環(huán)糊精包溶的紫草素，增加其在水中溶解度；

(3)將8g的乙基纖維素和92g的乙醇混合攪拌制成保護(hù)膜溶液，將其均勻涂布于涂有適量液體石蠟潤(rùn)滑劑的平板玻璃上，控制厚度為0.3-0.4mm，烘干；

(4)將步驟(2)得到的γ-環(huán)糊精包溶的紫草素、3g的殼聚糖季銨鹽、2g的聚乙烯吡咯烷酮k90、8g的白芨膠、0.8g的明膠、35g的蒸餾水混合攪拌制成載藥膜溶液，均勻涂布于步驟(3)已烘干的保護(hù)膜上面，控制厚度為0.3-0.4mm，烘干，剪裁成1-3cm×1-3cm的方形藥膜，分裝，避光保存，得到包括載藥膜和空白膜兩層的所需膜劑。

其中，所述步驟(3)和步驟(4)中的烘干溫度為60℃。

應(yīng)用實(shí)施例3：

為表明本發(fā)明的有益效果，現(xiàn)將使用本發(fā)明的臨床結(jié)果報(bào)告如下：

應(yīng)用對(duì)象：選取患者年齡在20±2歲的病患共33例，其中女性18例，男性15例。所有患者均在日常生活中，口腔內(nèi)因咬傷、燙傷、擦傷、劃傷及不明原因的創(chuàng)傷造成的口腔潰瘍，潰瘍較淺(限于表皮、真皮層)。潰瘍面范圍較小，一般面積不超過(guò)0.5cm×0.5cm。

供試品：試用品采用由江蘇省耐雀生物工程技術(shù)有限公司按本發(fā)明實(shí)施例1的配方和方法生產(chǎn)的含有紫草素的抗口腔潰瘍膜，規(guī)格為1cm×1cm/片。

應(yīng)用測(cè)試方法：所有潰瘍由研究人員做詳細(xì)檢查后，將含有紫草素的抗口腔潰瘍膜貼載藥膜一側(cè)貼在潰瘍表面即可?；颊邔⒖箍谇粷兡Щ丶?，每天使用2-3次，建議在飯后使用，使用前應(yīng)用生理鹽水對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行清潔，使用時(shí)盡量不要進(jìn)食和減少飲水次數(shù)，以便抗口腔潰瘍膜與創(chuàng)面緊密結(jié)合，達(dá)到最佳藥效。一周后回訪，觀察潰瘍愈合情況。

評(píng)價(jià)方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：用含有紫草素的抗口腔潰瘍膜一周后，觀察潰瘍愈合情況。愈合分為一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)愈合，統(tǒng)計(jì)愈合情況率。其中：

一級(jí)愈合：潰瘍愈合優(yōu)良，基本完全愈合；

二級(jí)愈合：潰瘍愈合欠佳，還有紅腫等炎癥反應(yīng)；

三級(jí)愈合：潰瘍沒(méi)有愈合，需要做外科處理。

測(cè)試結(jié)果：所有潰瘍(共33例，40處傷口)，一級(jí)愈合，愈合率為100％。

不良反應(yīng)調(diào)查：使用時(shí)在5秒內(nèi)可能會(huì)有輕微不適異物感，之后消失。

試驗(yàn)結(jié)論：本臨床試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明一種含有紫草素的抗口腔潰瘍膜劑外用后，具有加快口腔潰瘍愈合功效，適用于口腔潰瘍、牙齦潰爛等口腔內(nèi)的創(chuàng)面，能有效阻止異物對(duì)傷口的接觸和細(xì)菌的入侵，緩解患病部位的疼痛，防止傷口感染。

應(yīng)當(dāng)指出，以上具體實(shí)施方式僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的各種等價(jià)形式的修改均落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求所限定的范圍。