專(zhuān)利名稱(chēng)：快速溶解口腔消耗膜的制作方法
本申請(qǐng)是發(fā)明名稱(chēng)為“快速溶解口腔消耗膜”的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)NO.99811215.1的分案申請(qǐng)，申請(qǐng)日為1999年9月23日。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及快速溶解口腔消耗膜。這種膜用于向口腔釋放口腔除臭劑、抗菌劑和唾液刺激劑。所述薄膜也可以用于釋放藥學(xué)活性劑。

背景技術(shù)：
在更理想的社會(huì)中，人們將把每次用餐后的口腔清潔作為他們例行口腔衛(wèi)生行為的一部分。不幸的是，若干因素妨礙著這種良好口腔清潔生活制度基本要求的普及。
口腔清潔有時(shí)可能困難或不便，取決于清潔的性質(zhì)和須進(jìn)行清潔時(shí)的情況。使用多種適合個(gè)人隱私的裝置和組合物來(lái)刷拭、擦洗、清潔你的舌頭和口腔是最常見(jiàn)的口腔保健習(xí)慣。然而，口腔清潔實(shí)踐中所用的裝置和組合物不適于在家居以外的地方使用，因?yàn)槟切┑胤皆∈以O(shè)施缺乏、難以得到或不衛(wèi)生。
即使不是所有文化，但在多數(shù)情況中在公眾場(chǎng)合刷拭、擦洗、清潔舌部和口腔被看作是社交上無(wú)法接受的行為舉止，迄今開(kāi)發(fā)了多種減少唐突性的口腔清潔產(chǎn)品。其中包括口腔清凈口香糖和錠劑。雖然配制的口香糖和錠劑能夠獲得不同的良好作用，但它們?cè)谏缃簧喜皇强偰鼙唤邮?。例如，在某些機(jī)構(gòu)如學(xué)校和某些國(guó)家如新加坡中明令禁止口香糖?？谙闾呛捅『梢言诤荛L(zhǎng)時(shí)期內(nèi)為人們使用，它們要求使用者進(jìn)行一定量的吸吮或咀嚼活動(dòng)，這可能使人分散注意力、乏味并且不受歡迎。
另一種便攜式口腔清潔產(chǎn)品口腔噴霧劑。如同漱口劑一樣，口腔噴霧劑可以為使用者提供快速的強(qiáng)口腔清凈作用，它們可能勝過(guò)長(zhǎng)時(shí)間消耗產(chǎn)品如口香糖或錠劑。另一方面，口腔噴霧劑也是令人討厭的。噴霧口腔噴霧劑一般會(huì)發(fā)出響聲，致使使用者引起公眾不受歡迎的注意。此外，口腔噴霧劑通常包裝在較昂貴且復(fù)雜的金屬罐中，其在使用中可能堵塞并且對(duì)環(huán)境不宜。而且，四散的噴霧不但浪費(fèi)產(chǎn)品，而且可能導(dǎo)致刺痛眼睛、粘著顏面和/或玷污衣物。
據(jù)提議，利用可食用薄膜作為賦形劑來(lái)雅觀(guān)地釋放口腔清凈劑。參見(jiàn)JP 5-236885。然而，日本專(zhuān)利申請(qǐng)中沒(méi)有教導(dǎo)在薄膜中含有抗菌劑，利用這種薄膜減少口腔中有害細(xì)菌的量，或刺激唾液。此外，該專(zhuān)利申請(qǐng)沒(méi)有公開(kāi)其薄膜適用于除清凈口腔以外的目的或除口腔以外的腔體。
Ozaki等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5518902(Hayashibara)公開(kāi)了高級(jí)支鏈淀粉內(nèi)容物產(chǎn)品，例如可食用薄膜、潔齒劑和藥物(3欄，44-56行和實(shí)施例B-8)。該產(chǎn)品除支鏈淀粉以外可以含有多種成分，例如其他多糖類(lèi)化合物、多元醇、防腐劑和矯味劑(4欄，58行至5欄，11行)。其中沒(méi)有提及精油如百里酚、桉油精、冬青油或薄荷醇可作為適當(dāng)組分。Ozaki等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5411945(Hayashibara)公開(kāi)了支鏈淀粉粘合劑和由其制備的產(chǎn)品，包括可食用薄膜(實(shí)施例B-2)。產(chǎn)品中除支鏈淀粉以外可以含有多種組分，例如其他多糖類(lèi)化合物、抗菌劑、矯味劑和藥學(xué)活性物質(zhì)(4欄5-15行)。其中沒(méi)有提及用精油作為適當(dāng)組分。
Kubodera的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4851394公開(kāi)了葡甘露聚糖/多元醇可食用薄膜，該薄膜可含有支鏈淀粉(3欄59行至4欄21行)。所述薄膜與已有含支鏈淀粉薄膜形成對(duì)照，已有薄膜對(duì)水缺乏抵抗力(1欄40-44行)。其中沒(méi)有提及用精油作為適當(dāng)組分。
Hijiya等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3784390公開(kāi)了支鏈淀粉薄膜及其在食品、藥物和其他對(duì)氧敏感材料的涂層和包裝材料中的應(yīng)用。該專(zhuān)利所有實(shí)施例都教導(dǎo)在熱水中混合支鏈淀粉。
Nakamura等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4623394公開(kāi)了一種徐緩崩解模制物品，它可以是用支鏈淀粉制備的薄膜。該物品含有特定的雜聚糖(Heteromannan)，其可以是槐樹(shù)豆膠。
Hijiya等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4562020公開(kāi)了一種制備自支持的葡聚糖薄膜的方法，其可以是支鏈淀粉。
日本專(zhuān)利文獻(xiàn)JP 5-1198公開(kāi)了由聚乙烯醇和至少一種角叉菜膠、水溶性纖維素α-淀粉和水溶性多糖制成的薄膜。
WO 99/17753公開(kāi)了一種釋放藥物使其在消化道內(nèi)吸收的快速溶解薄膜。
WO 98/26780公開(kāi)了用于活性物質(zhì)施用和釋放在頰腔內(nèi)的扁平、箔、紙或糯米紙類(lèi)形式的產(chǎn)品。WO 98/26780中公開(kāi)的具體活性成分是丁丙諾啡。
WO 98/20862公開(kāi)了一種口腔用薄膜，其可以含有化妝或藥物活性成分。
WO 98/26763公開(kāi)了將活性物質(zhì)釋放在頰腔中的類(lèi)似扁平、箔、紙或糯米紙形式的產(chǎn)品。其中公開(kāi)的具體化學(xué)物質(zhì)是阿樸嗎啡。
雖然現(xiàn)有技術(shù)中存在快速溶解口腔消耗薄膜，但對(duì)此類(lèi)薄膜及其制備方法的改進(jìn)仍留有余地。
所有此處引用的參考文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供一種生理可接受薄膜，其特別適于粘著并且快速溶解在使用者的口腔中。在本發(fā)明的第一種實(shí)施方案中，薄膜釋放出至少一種口腔保健劑，例如抗菌劑和唾液刺激劑?？咕鷦┯行?duì)抗引起口臭、牙斑和齒齦炎的微生物。唾液刺激劑有效防止口腔干燥或口干。此外，口腔保健薄膜是有效防止口腔惡臭的口腔清凈劑。用來(lái)制備本發(fā)明薄膜的成膜劑將口腔保健劑截留在口腔內(nèi)，產(chǎn)生長(zhǎng)效作用。
在本發(fā)明的第二種實(shí)施例中，快速溶解薄膜起著經(jīng)口腔、經(jīng)粘膜或經(jīng)患者開(kāi)放性創(chuàng)口釋放藥學(xué)活性劑的賦形劑的作用。
本發(fā)明還涉及一種制備特別適合口腔給藥的柔軟的、非自粘著性薄膜的方法。該方法包括將成膜劑和至少一種穩(wěn)定劑混合得到成膜混合物；將水溶性組分溶解在水中得到水溶液；將成膜混合物和水溶液混合得到水合聚合物凝膠；混合油類(lèi)形成油混合物；將該油混合物加入水合聚合物凝膠中并且混合，得到均勻乳化凝膠；將該均勻凝膠澆鑄在襯底上；和，干燥該澆鑄凝膠得到薄膜。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是用變異鏈球菌ATCC 25175涂布的瓊脂平板的相片，該平板暴露于本發(fā)明的含有0.391mg精油的薄膜。
圖2是用變異鏈球菌ATCC 25175涂布的瓊脂平板的相片，該平板暴露于數(shù)滴含有0.391mg精油/滴的精油混合物。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述 口腔保健薄膜組合物的描述 本發(fā)明的第一種實(shí)施方案是特別適宜粘著和溶解在使用者口腔中、釋放出可殺死引起口臭、牙斑和齒齦炎的微生物的抗菌劑的生理可接受薄膜。因此，所述薄膜是預(yù)防和治療口臭、牙斑積聚、牙石蓄積和齒齦炎的有效工具。這種薄膜適宜含有支鏈淀粉、百里酚、水楊酸甲酯、桉油腦和薄荷。


牌漱口劑也許是最熟知的抗菌口腔用組合物實(shí)例，已證實(shí)它能夠有效殺死口腔中導(dǎo)致牙斑、齒齦炎和口臭的微生物。

牌漱口劑利用精油混合物穿透并且殺死微生物來(lái)獲得其抗菌作用。這些精油在水醇溶液中含有精確平衡量的百里酚、水楊酸甲酯、薄荷和桉油腦(下文稱(chēng)作“精油”)。許多致口臭菌存活在舌表面的凹陷和裂隙中。

抗菌漱口劑可減小口臭，因?yàn)橐后w介質(zhì)中存在高濃度抗菌劑，它們易于穿透到這些凹陷和裂隙中。這是含有少量抗菌成分的固體劑型所不能實(shí)現(xiàn)的。然而，本發(fā)明的優(yōu)選消耗薄膜以更便利和雅觀(guān)的耗用形式具有

牌漱口劑的大部分衛(wèi)生效果和對(duì)消費(fèi)者的吸引力。
在薄膜中要保持

牌漱口劑的精油相互作用和較高的油含量極具挑戰(zhàn)性。然而，本發(fā)明人克服了這樣的困難，提供了本發(fā)明的薄膜。
本發(fā)明的另一方面是，雖然

中精油的含量相對(duì)高于薄膜中混入的精油量，本發(fā)明薄膜每單位劑量釋放的精油總量比

漱口劑的還少。然而，該薄膜在口腔中令人驚奇地產(chǎn)生抗菌效能。本發(fā)明人推斷，適宜的成膜成分支鏈淀粉在口腔薄膜形成薄層，該薄層捕獲少量能夠穿透到口腔凹陷和裂隙中的精油從而產(chǎn)生持續(xù)的抗菌功效。
雖然本發(fā)明人目前不了解任何其它提供抗菌功效的口腔清凈消耗薄膜，但本發(fā)明的發(fā)明人了解到JP 5-236885中公開(kāi)了一種可消耗薄膜，它據(jù)說(shuō)具有口腔清凈作用，但沒(méi)有公開(kāi)含有任何具有顯著抗菌活性的成分。此外，JP 5-236885教導(dǎo)，其薄膜含有含量為5-7％的矯味劑和提取物，加入的矯味劑為油(沒(méi)有公開(kāi)精油)，而本發(fā)明的薄膜優(yōu)選含有至少約10重量％，更優(yōu)選約15重量％至30重量％，最優(yōu)選約15重量％至約25重量％的油內(nèi)容物。除實(shí)施例中另有說(shuō)明以外，薄膜中油和其它組分的含量是膜制劑被干燥后制成的薄膜的重量百分比。
薄膜組合物中特定精油的用量可以改變，條件是它們的含量足以提供抗菌功效。通常，百里酚、水楊酸甲酯和桉油腦的含量是薄膜組合物的約0.01至約4重量％，優(yōu)選約0.50至約3.0重量％，并且更優(yōu)選是薄膜的約0.70至約2.0重量％。薄荷的加入量可以是組合物的約0.01至約15重量％，優(yōu)選約2.0至約10重量％，并且更優(yōu)選是薄膜的約3至約9重量％。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定該用量，并且可以超出這些用量，只要總的油含量不致產(chǎn)生粘附或其它加工問(wèn)題。在一些實(shí)施方案中，精油以有效殺死引起牙斑、齒齦炎和口臭的產(chǎn)斑微生物的協(xié)同量混合。
在這種具有較高油含量的薄膜的配制中，一個(gè)主要困難是直接提高薄膜中的油量，而不確定出許多其它組分的精確比例，一般會(huì)導(dǎo)致薄膜過(guò)濕并且難以處理或加工。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)如何提供一種高油含量薄膜，其足夠濕潤(rùn)，因此無(wú)脆性，但這種濕潤(rùn)不會(huì)令人感覺(jué)薄膜有另人不快的粘滑或與相鄰薄膜嚴(yán)重粘附。因此，本發(fā)明的非自粘著薄膜可以相互接觸地保存(例如成堆疊)，或可以自身卷繞(例如繞軸纏繞)，而不需要在薄膜的相鄰部分放置去粘著劑(例如塑料膜、紙或其它支撐物)。
本發(fā)明薄膜中所用的成膜劑可以選自支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、黃蓍膠、瓜耳膠、阿拉伯膠、金合歡膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高級(jí)直鏈淀粉、羥丙基化高級(jí)直鏈淀粉、糊精、果膠、殼多糖、殼聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、面筋、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白和它們的混合物。優(yōu)選的成膜劑是支鏈淀粉，用量范圍是該薄膜的約0.01至約99重量％，優(yōu)選約30至約80重量％，更優(yōu)選約45至約70重量％，甚至更優(yōu)選約60至約65重量％。
本發(fā)明的薄膜適宜含有作為成膜劑的支鏈淀粉和作為殺菌劑/矯味劑的精油，并且可以進(jìn)一步含有水、其它的抗菌劑、其它的成膜劑、塑化劑、其它的矯味劑、硫沉淀劑、唾液刺激劑、清涼劑(cooling agent)、表面活性劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、增稠劑、粘合劑、著色劑、甜味劑、香料等。
由于口腔保健薄膜中油含量較高，薄膜中適宜避免使用大量保濕劑(并且更優(yōu)選膜中不含有保濕劑)，由此防止生成過(guò)度濕潤(rùn)的自粘著薄膜。特別是，適宜用除甘油之外的塑化劑和除山梨糖醇之外的甜味劑來(lái)配制該薄膜，因?yàn)楦视鸵彩潜駝嚼嫣谴际侵卸缺駝?br> 本發(fā)明的口腔保健薄膜中還可以加入減輕口臭的硫沉淀劑。這些試劑結(jié)合并且滅活引起大部分口臭的揮發(fā)性硫化合物。適用于本發(fā)明的硫沉淀劑包括金屬鹽，例如銅鹽和鋅鹽。優(yōu)選的鹽包括葡萄糖酸銅、檸檬酸鋅和葡萄糖酸鋅。硫沉淀劑的含量是該薄膜的約0.01至約2重量％，優(yōu)選約0.15重量％至約1.5重量％，更優(yōu)選約0.25重量％至約1.0重量％。
唾液刺激劑也可以加入本發(fā)明的口腔保健薄膜中。適用的唾液刺激劑是公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4820506中的那些，該文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。唾液刺激劑包括食用酸，例如檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、富馬酸和酒石酸。優(yōu)選的食用酸是檸檬酸、蘋(píng)果酸和抗壞血酸。唾液刺激劑在薄膜中的含量是約0.01至約12重量％，優(yōu)選約1重量％至約10重量％，更優(yōu)選約2.5重量％至約6重量％。
優(yōu)選的塑化劑包括甘油三乙酸酯，用量約0至約20重量％，優(yōu)選約0至約2重量％。其它適當(dāng)塑化劑包括甘油一乙酸酯和甘油二乙酸酯。
優(yōu)選的清涼劑(cooling agent)包括琥珀酸一薄荷酯，其用量為約0.001至約2.0重量％，優(yōu)選約0.2至約0.4重量％。含琥珀酸一薄荷酯的清涼劑可由Mane，Inc獲得。其它適用的清涼劑包括WS3、WS23、Ultracool II等。
優(yōu)選的表面活性劑包括脂肪酸的單酸甘油酯和二酸甘油酯類(lèi)化合物以及聚氧化乙烯山梨糖醇酯，例如Atmos 300(甘油的一酸和二酸酯和抗氧劑)和聚山梨酸酯80。表面活性劑的加入量可以是該薄膜的約0.5至約15重量％，優(yōu)選約1至約5重量％。其它適當(dāng)表面活性劑包括普盧諾尼克酸、十二烷基硫酸鈉等。
優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括黃原膠、槐樹(shù)豆膠和角叉菜膠，用量是該薄膜的約0至約10重量％，優(yōu)選約0.1至約2重量％。其它適用的穩(wěn)定劑包括瓜耳膠等。
優(yōu)選的乳化劑包括硬脂酸三乙醇胺、季銨化合物、阿拉伯膠、明膠、卵磷脂、膨潤(rùn)土、膠體鎂鋁硅酸鹽等，用量是該薄膜的約0至約5重量％，優(yōu)選約0.01至約0.7重量％。
優(yōu)選的增稠劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素等，用量是約0至約20重量％，優(yōu)選約0.01至約5重量％。
優(yōu)選的粘合劑包括淀粉，用量是約0至約10重量％，優(yōu)選約0.01至約2重量％。
可以含有的適當(dāng)甜味劑是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的那些，包括天然和人工甜味劑。適用的甜味劑包括，例如 A.水溶性甜味劑，例如單糖、二糖和多糖，如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、麥芽糖、轉(zhuǎn)化糖(衍生自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解淀粉、玉米糖漿固體、二氫查耳酮、莫尼林(monellin)、蛇菊苷和甘草甜素； B.水溶性人工甜味劑，例如可溶性糖精鹽，即糖精鈉或鈣鹽；環(huán)己基氨基磺酸鹽；3，4-二氫-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鈉、銨或鈣鹽；3，4-二氫-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鉀鹽(丁磺氨-K)，糖精的游離酸形式等； C.基于二肽的甜味劑，例如L-天門(mén)冬氨酸衍生甜味劑，例如L-天門(mén)冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯(天冬甜素)和美國(guó)專(zhuān)利3492131所述的原料，L-α-天門(mén)冬氨酰基-N-(2，2，4，4-四甲基-3-硫雜環(huán)丁烷基)-D-丙氨酰胺水合物，L-天門(mén)冬氨?；?L-苯基甘油和L-天門(mén)冬氨?；?L-2，5-二氫苯基-甘氨酸的甲酯，L-天門(mén)冬氨酰基-2，5-二氫-L-苯基丙氨酸，L-天門(mén)冬氨?；?L-(1-環(huán)己烯基)-丙氨酸等； D.衍生自天然水溶性甜味劑的水溶性甜味劑，例如普通糖(蔗糖)的氯化衍生物，例如三氯半乳蔗糖產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所述；和 E.基于蛋白的甜味劑，例如非洲竹芋甜素(thaumatoccousdanielli)(沙馬汀(thaumatin)I和II)。
通常，利用有效量的輔助甜味劑為特定組合物提供所需水平的甜味，并且該用量隨所選甜味劑而改變。當(dāng)采用易提取甜味劑時(shí)，該用量一般是該組合物的0.01％至約10重量％。上述A類(lèi)所述的水溶性甜味劑一般的用量是約0.01至約10重量％，優(yōu)選約2至約5重量％。A類(lèi)中的一些甜味劑(例如甘草甜素)可以根據(jù)甜味劑已知的增甜能力以B-E類(lèi)甜味劑所設(shè)定的量使用。相反，B-E類(lèi)中所述的甜味劑的用量一般是約0.01至約10％(重量)，優(yōu)選約2％至約8重量％和最優(yōu)選約3％至約6重量％?？墒褂眠@些用量以獲得預(yù)期的甜度而不取決于由任何任選的矯味油所獲得的矯味水平。當(dāng)然，當(dāng)薄膜是非口腔施用時(shí)無(wú)需加入甜味劑。
可用的矯味劑包括所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些，例如天然或人工矯味劑。這些矯味劑可以選自矯味油和矯味芳香劑，和/或油，油樹(shù)脂和衍生自植物、葉子、花、果實(shí)等的提取物，和它們的混合物。代表性矯味油包括留蘭香油、肉桂油、薄荷油、丁子香油、月桂油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。適用的還有人工、天然或合成水果矯味劑，例如香草、巧克力、咖啡、可可；和柑橘葉油，包括檸檬、柑橘、葡萄、酸檸檬和柚子；和水果香精，包括蘋(píng)果、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、鳳梨、杏等。這些矯味劑可以單用或混合使用。常用的矯味劑包括薄荷屬如薄荷，人工香子蘭，肉桂衍生物，和多種水果矯味劑，它們可單用或混合使用。也可以使用例如醛類(lèi)和酯類(lèi)的矯味劑，其中包括乙酸肉桂醇酯，肉桂醛，檸檬醛，二乙基乙縮醛，乙酸二氫香芹酯，甲酸丁子香酚酯，對(duì)-甲基苯甲醚等。通常，可以采用矯味劑或食品添加劑，例如在《食品加工中使用的化學(xué)品》(由國(guó)家科學(xué)院出版，publication 1274，第63-258頁(yè))中描述的那些。其他醛類(lèi)矯味劑的實(shí)例包括但不限于乙醛(蘋(píng)果)；苯甲醛(櫻桃，杏仁)；肉桂醛(肉桂)；檸檬醛，即α檸檬醛(檸檬，酸檸檬)；橙花醛，即β-檸檬醛(檸檬，酸檸檬)；癸醛(橙，檸檬)；乙基香蘭素(香蘭，乳脂)；天芥菜精，即胡椒醛(香蘭，乳脂)；香蘭(香蘭，乳脂)；α-戊基肉桂醛(辛辣水果矯味劑)；丁醛(奶油，干酪)；戊醛(奶油，干酪)；香茅醛(許多種類(lèi)的改性劑)；癸醛(柑橘屬果)；C-8醛(柑橘屬果)；C-9醛(柑橘屬果)；C-12醛(柑橘屬果)；2-乙基丁醛(漿果類(lèi))；己烯醛，即反-2(漿果類(lèi))；甲苯醛(櫻桃，杏仁)；藜蘆醛(香草)；2，6-二甲基-5-庚烯醛，即甜瓜醛(甜瓜)；2，6-二甲基辛醛(綠果)；和2-十二烯醛(柑橘屬，桔子)；櫻桃；葡萄；它們的混合物；等等。
矯味劑的用量一般與這樣的因素如矯味劑類(lèi)型、矯味劑本身和預(yù)期強(qiáng)度有關(guān)。所以，可以為了在最終產(chǎn)物中獲得預(yù)期的結(jié)果而改變?cè)撚昧?。這種改變是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)就能夠作出的。通常，用量為約0.1至約30重量％，優(yōu)選約2至約25重量％，并且更優(yōu)選約8至約10重量％。
本發(fā)明的組合物還可以含有著色劑或色料。著色劑的用量可有效產(chǎn)生預(yù)期的色澤。本發(fā)明所用的著色劑，包括顏料，例如二氧化鈦，其混合量至多約5重量％，并且優(yōu)選小于約1重量％。色料也可以包括天然食物色素和適用于食品、藥物和化妝品的染料。這些色料被稱(chēng)作FD&C染料和色淀。能夠被上述應(yīng)用范圍接受的物質(zhì)優(yōu)選是水溶性的，并且包括FD&C2號(hào)藍(lán)，它是5，5-靛藍(lán)二磺酸的二鈉鹽。同樣地，稱(chēng)作3號(hào)藍(lán)的染料含有三苯基甲烷染料并且是4-[4-N-乙基-對(duì)-磺基芐基氨基]二苯基-亞甲基]-[1-N-乙基-N-對(duì)-锍芐基]-2，5-環(huán)-己二烯亞胺]的一鈉鹽。在Kirk-Othmer化工百科全書(shū)(Encyclopedia of ChemicalTechnology)，5卷，857-884頁(yè)中可以找到對(duì)所有FD&C和D§C染料及其相應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)的全面評(píng)述，該著作在此引入作為參考。
口腔保健薄膜的抗菌功效 本發(fā)明的口腔保健薄膜組合物的優(yōu)選實(shí)施方案含有

漱口劑所用精油以便提供抗菌功效。使薄膜成形并且具有一定大小，可以置于口腔內(nèi)。薄膜粘著在口腔表面，通常是口腔或舌的上部，并且迅速溶解。精油在一個(gè)大小適宜放置在口腔內(nèi)的單個(gè)薄膜中的含量明顯小于在

漱口劑中的推薦量，20ml。
在本發(fā)明的優(yōu)選配方中，百里酚和桉樹(shù)腦在薄膜中的含量比上述漱口劑中的少約70倍。水楊酸甲酯在薄膜中的含量比上述漱口劑少約46倍。薄荷醇在薄膜中的含量比上述漱口劑少約2.8倍。這些數(shù)據(jù)是基于20m l劑量的漱口液與0.0358克薄膜的比較。
本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)如此低含量的油可以提供持續(xù)抗菌功效。本發(fā)明人確信，由于在口腔內(nèi)形成的支鏈淀粉薄層能夠保持精油，從而增強(qiáng)了精油的功效。這令人感到意外，因?yàn)橹ф湹矸凼撬苄缘牟⑶冶∧と芙夥浅Ｑ杆佟?br> 抗菌活性的延長(zhǎng)可在下列實(shí)施例中看出。
這些實(shí)施例的目的是測(cè)定在施用口腔清凈薄膜30、60或90分鐘后對(duì)舌部異味微生物的殺菌功效。30分鐘的研究還試驗(yàn)了使用兩種薄膜的功效。通過(guò)將由舌用棉簽收集的微生物接種在選擇性瓊脂培養(yǎng)基中可以測(cè)定出受試者基線(xiàn)口腔異味微生物的可收集數(shù)量。分配該試驗(yàn)產(chǎn)物并且令受試者將一種或兩種口腔膜溶解在其舌部。受試者留在現(xiàn)場(chǎng)并且在舌部放置試驗(yàn)產(chǎn)物后30、60或90分鐘后再使用第二舌用棉簽擦試。48小時(shí)漱口后，受試者返回接受無(wú)處理對(duì)照。
使用單一口腔薄膜30分鐘組顯示出與對(duì)照組相比，異味微生物數(shù)量的平均對(duì)數(shù)減小。數(shù)據(jù)接近于統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＝0.052)。在異味微生物菌落數(shù)量上，單一薄膜使用組和無(wú)處理對(duì)照組的差異是降低了42.7％。
在兩個(gè)薄膜使用組中也觀(guān)察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的異味微生物減少。得到異味微生物菌落數(shù)量的減少率為79.6％。
使用一個(gè)口腔薄膜后60分鐘觀(guān)察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的異味微生物減少。得到異味微生物菌落數(shù)量的減少率為69.8％(p＝0.002)。
使用一個(gè)口腔薄膜后90分鐘觀(guān)察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的異味微生物減少。得到異味微生物菌落數(shù)量的減少率為69.1％(p＝0.006)。
由這些試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)支持下列結(jié)論(1)基于支鏈淀粉聚合物的含精油口腔薄膜是抵抗細(xì)菌引起的口腔異味的有效抗菌組合物和(2)試驗(yàn)后30、60和90分鐘后體內(nèi)細(xì)菌明顯減少。
試驗(yàn)方法 這些抗菌研究中所用的方法如下所述。要求試驗(yàn)對(duì)象在研究前子夜開(kāi)始避免所有口腔衛(wèi)生行為(例如刷牙，漱口)，食用或飲用任何食物、飲料或甜食品，直至在各個(gè)試驗(yàn)日完成研究為止。在異味評(píng)估之前的清晨禁止對(duì)象吸煙。
體內(nèi)殺菌試驗(yàn) 1.原料 食管含有10ml的滅菌0.01％蛋白胨。
滅菌棉簽 OOPS III瓊脂(B.-F，Turng，G.E.Minah，和W.A.Falkler.《用于測(cè)定口腔產(chǎn)H2S生物的瓊脂培養(yǎng)基的進(jìn)展》。牙科研究雜志(JDent Res)76IADR摘要1997) 哥倫比亞瓊脂基質(zhì)(商品目錄號(hào)#DF 0792-17-3) 44克 蒸餾水1L 醋酸鉛a(Sigma L3396) 0.2克 氯高鐵血紅素溶液b(Sigma H-1625) 2ml 谷胱甘肽c(Sigma G4251)1.2克 44克哥倫比亞血液瓊脂基質(zhì)懸浮在1L蒸餾水中并且沸騰直至完全溶解。在121-124℃下將培養(yǎng)基滅菌15分鐘。
a將0.2g醋酸鉛溶解在1ml蒸餾水中并且過(guò)濾滅菌。在將基質(zhì)培養(yǎng)基高壓滅菌后加入。
b將50mg氯高鐵血紅素溶解在1ml的1N NaOH中；用蒸餾水加至100ml。過(guò)濾滅菌。基質(zhì)培養(yǎng)基高壓滅菌后每1L的OOPS III中加入2ml。
c將1.2g谷胱甘肽溶解在10ml的蒸餾水中。滅菌過(guò)濾。基質(zhì)培養(yǎng)基高壓滅菌后加入。
2.方法 a.將所有培養(yǎng)基在無(wú)氧箱室中過(guò)夜預(yù)還原。用塑料袋松散包裹平板以防止過(guò)分干燥。
b.自試驗(yàn)之前子夜開(kāi)始，測(cè)試人員禁止進(jìn)行口腔清潔，禁止飲食直至試驗(yàn)結(jié)束。利用12名測(cè)試人員進(jìn)行60和90分鐘試驗(yàn)。利用18名測(cè)試人員進(jìn)行30分鐘試驗(yàn)。
c.通過(guò)將棉簽置于舌部中點(diǎn)并且向舌尖方向刮擦來(lái)擦拭各測(cè)試人員的舌部右側(cè)。將棉簽置于蛋白胨的試管中。
d.測(cè)試人員接受一個(gè)或兩個(gè)薄膜的處理。測(cè)試人員將口腔薄膜置于其舌部左側(cè)，由中點(diǎn)覆蓋到舌尖并且令薄膜溶解在口腔中，口腔略微張開(kāi)30分鐘以防止薄膜粘著在上腭上。
e.30或60分鐘后，測(cè)試人員擦拭其舌左側(cè)，這是通過(guò)將棉簽置于舌的中點(diǎn)并且向舌尖刮擦。將棉簽置于蛋白胨的試管中。
f.將蛋白胨的管子劇烈渦旋10秒，并且將其連續(xù)稀釋。用SpiralBiotech自動(dòng)平板4000(Bethesda，MD)將10-4稀釋液一式雙份接種在OOPS III瓊脂上。將所有平板標(biāo)明受試人員的姓名首字母、試驗(yàn)日期、取樣時(shí)間段和重復(fù)號(hào)。
g.將平板在無(wú)氧腔室中在35-37℃下培養(yǎng)7天，使菌落生長(zhǎng)完全但不過(guò)度生長(zhǎng)。
h.48小時(shí)洗漱期后，測(cè)試人員返回進(jìn)行無(wú)處理對(duì)照試驗(yàn)。不施用薄膜，并且進(jìn)行上述步驟(e)至(g)。
i.48小時(shí)洗漱期后，60分鐘測(cè)試人員返回進(jìn)行另一單個(gè)薄膜施用試驗(yàn)。除了在步驟e中測(cè)試人員是在90分鐘后返回以外，進(jìn)行步驟(a)至(h)。
j.通過(guò)在適當(dāng)放大率下手動(dòng)或利用Spiral Biotech計(jì)數(shù)模板通過(guò)區(qū)域計(jì)數(shù)計(jì)算出整個(gè)平板的變黑菌落(產(chǎn)H2S生物)數(shù)。將適當(dāng)編碼加入數(shù)據(jù)表以表示計(jì)數(shù)。通過(guò)除以表A中所列的適當(dāng)指數(shù)體積常數(shù)(exponential volume constant)并且乘以1000將CFU的數(shù)量轉(zhuǎn)換為CFU/ml。隨后該數(shù)值乘以平板稀釋因子(104)。
表A.區(qū)域?qū)Φ闹笖?shù)體積常數(shù) 體內(nèi)殺菌試驗(yàn)中所用的薄膜如表2所述的實(shí)施例19。該研究中所用的薄膜約為22mm×32mm，厚度約0.0013和0.0015英寸厚并且重量約35至約37mg。
在附圖1和2也顯示出含精油支鏈淀粉薄膜的高活性。圖1是用變異鏈球菌ATCC#25175涂布的瓊脂平板的照片，平板中加入本發(fā)明的精油支鏈淀粉薄膜片。利用下文的實(shí)施例15薄膜片釋放約0.391mg精油。
圖2是用變異鏈球菌ATCC#25175涂布的瓊脂平板的照片，平板中加入數(shù)滴精油。液滴的體積為148μl并且含有0.391mg的精油。液滴中各精油在水醇溶液中的百分比是2.200％薄荷醇、0.186％桉樹(shù)腦、0.186％水楊酸甲酯和0.1300％百里酚。
附圖1中環(huán)繞在薄膜四周的抑制區(qū)或抑制帶明顯大于薄膜的大小。這歸因于支鏈淀粉的存在，因?yàn)橹ф湹矸郾∧ぶ械挠屯ㄟ^(guò)支鏈淀粉展著開(kāi)，向外擴(kuò)散并且經(jīng)反復(fù)漂洗后也不會(huì)被沖掉。相反，圖2中的精油不會(huì)擴(kuò)散到液滴以外，始終保持為環(huán)狀并且很容易在漂洗1-2次后被沖洗掉。這表明，精油的抗菌功效由于支鏈淀粉的存在而得到提高。
含精油薄膜的制備方法 本發(fā)明薄膜的制備方法能夠?qū)⒂统煞职庠诔赡せ|(zhì)內(nèi)并且維持薄膜的完整性，甚至當(dāng)薄膜的含油量為10重量％或更多時(shí)亦如此。
在某些制備本發(fā)明薄膜的方法中，將成膜成分和水溶性成分分別與水混合并水合，它們與有機(jī)成分和表面活性劑分別混合在水溶液中。在這些方法中，適宜通過(guò)將成膜相與水相混合，隨后混合在有機(jī)相中來(lái)制備最終的制劑，所述有機(jī)相中含有表面活性劑，例如聚山梨酸酯80和Atmos 300?；旌洗宋锪现敝寥榛Ｔ谄渌麑?shí)施方案中，通過(guò)將水溶性成分溶解在水中并且隨后將膠加入水合物中使水相和成膜相混合為單一相。隨后將有機(jī)相加入該單一水相中。
將所得制劑鑄塑在適當(dāng)襯底上并且干燥形成薄膜。該薄膜適宜風(fēng)干或在熱空氣下干燥，并且切割為預(yù)定大小，包裝并且保藏。該薄膜可以含有約0.1％至約10重量％水分，優(yōu)選約3％至約8重量％的水分，更優(yōu)選約4至約7重量％的水分。
成膜相可以含有支鏈淀粉和穩(wěn)定劑，例如黃原膠、槐樹(shù)豆膠和角叉菜膠。將這些成分混合并且隨后水合在水中約30分鐘至48小時(shí)，形成凝膠。優(yōu)選將水加熱至約25至約45℃的溫度以促進(jìn)水合。水含量是凝膠的約40-80重量％。此后將所得水合凝膠冷卻至約20至約30℃約1小時(shí)至約48小時(shí)，優(yōu)選的水是去離子水。
水相可以含有成分，例如著色劑、葡萄糖酸銅和甜味劑。優(yōu)選將水去離子并且水的用量是最終凝膠混合物的約5至約80重量％。
如果糖精鈉和葡萄糖銅同時(shí)成為制劑的組分，優(yōu)選分別將它們?nèi)芙庠谌芤褐幸员苊獬恋怼?br> 在本發(fā)明的含精油薄膜的優(yōu)選制備方法中，可以水合成膜成分并且無(wú)需加熱即可將所有成分混合。制備薄膜的優(yōu)選方法包括，將水溶性成分溶解在水中形成含水混合物；將粉末形式的成膜成分混合成粉末混合物；將該粉末混合物加入到所述含水混合物中形成水合聚合物凝膠；室溫下攪拌該水合聚合物約30分鐘至約48小時(shí)；將清涼劑，百里酚和薄荷醇在矯味油中混合形成油混合物；向油混合物中加入水楊酸甲酯，桉樹(shù)腦和表面活性劑；將油混合物加入水合聚合物凝膠中并且混合直至均勻；使薄膜脫氣直至除去氣泡，將均勻混合物澆鑄在適當(dāng)襯底上；并且干燥該澆鑄混合物，形成薄膜。
含精油薄膜的優(yōu)選制備方法是水合成膜成分而無(wú)需加熱水。加熱成分會(huì)增高制備過(guò)程中的能耗。此外，加熱可導(dǎo)致?lián)]發(fā)性成分蒸發(fā)損失，這也影響組合物的殺菌活性，因?yàn)閾p失了精油。而且，在兩個(gè)步驟中混合油可以減少矯味劑的損失量。
雖然不希望受到任何理論的約束，但可以相信成膜成分可以水合并且混合而無(wú)需加熱，因?yàn)榉Q(chēng)作唐南平衡的離子效應(yīng)的存在。在電解質(zhì)存在下成膜成分在溶液中水合可有效降低形成的聚合物凝膠的粘度，由此提高水合過(guò)程的效率。制劑的水溶性成分提供電解質(zhì)，它們?cè)诩尤氤赡こ煞种耙呀?jīng)溶解在水合溶液中。高剪切混合也可以加速水合，高剪切打碎粉末，為水接觸提供了更大的表面積。此外，在剪切區(qū)域中產(chǎn)生的局部熱效應(yīng)為水合提供了能量，而基本上不會(huì)提高物料的溫度。
適宜避免同時(shí)將葡萄糖酸銅和糖精加入水溶液中，由于同時(shí)加入將生成沉淀。所以，適宜將除糖精以外的甜味劑與葡萄糖酸銅混合。
釋放藥劑的薄膜組合物說(shuō)明 本發(fā)明的第二實(shí)施方案是一種快速溶解薄膜，其中含有至少一種生理可接受的藥學(xué)活性劑。此處所用術(shù)語(yǔ)“生理可接受”包括在對(duì)患者給藥時(shí)足以被耐受而不會(huì)引起不適當(dāng)副作用的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括可食用化合物。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)活性劑”包括除食品以外的在施用時(shí)于機(jī)體中和/或在機(jī)體上產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和/或機(jī)能改變的試劑。這些試劑無(wú)特別限定；然而，它們應(yīng)是生理可接受且與薄膜相容的。適用的藥學(xué)活性劑包括但不限于 A.抗菌劑，例如三氯生、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化度米芬、季銨鹽、鋅類(lèi)化合物、血根堿、氟化物類(lèi)、阿來(lái)西定、奧克尼定(octonidine)、EDTA等； B.非甾類(lèi)抗炎藥，例如阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、萘普生、托美丁、吲哚美辛等； C.鎮(zhèn)咳藥，例如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、氯苯達(dá)諾鹽酸鹽等； D.減充血?jiǎng)?，例如鹽酸偽麻黃堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、硫酸偽麻黃堿等； E.抗組胺劑，例如馬來(lái)酸溴苯那敏、馬來(lái)酸氯苯那敏、卡比沙明馬來(lái)酸鹽、富馬酸氯馬斯汀、馬來(lái)酸右氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、阿扎他定馬來(lái)酸鹽、檸檬酸苯海拉明、琥珀酸多西拉明、鹽酸異丙嗪、馬來(lái)酸美吡拉明、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、阿伐斯丁、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏等； F.祛痰藥，例如愈創(chuàng)甘油醚、吐根、碘化鉀、萜品醇等； G.止瀉劑，例如洛派丁胺等； H.H2-拮抗劑，例如法莫替丁、雷尼替丁等；和 I.質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑、蘭索拉唑等； J.全身性非選擇性CNS抑制劑，例如脂族醇類(lèi)化合物，巴比妥類(lèi)藥物等； K.全身性非選擇性CNS興奮劑，例如咖啡因、煙堿、馬錢(qián)子堿、印防己毒素、戊四氮等； L.選擇性調(diào)節(jié)CNS機(jī)能的藥物，例如苯乙內(nèi)酰脲(phenyhydantoin)、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、地西泮、苯并二氮卓類(lèi)、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻嗪、溴化物等； M.帕金森氏綜合征治療藥，例如左旋多巴、金剛烷胺等； N.麻醉鎮(zhèn)痛劑，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、美托酮、羥嗎啡酮、左嗎啡、可待因、氫可酮、納洛芬、納洛酮、納曲酮等； O.鎮(zhèn)痛解熱劑，例如水楊酸鹽、保泰松、消炎痛、非那西汀等； P.精神藥理學(xué)藥物，例如氯丙嗪、左美丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利血平、丙咪嗪、反苯環(huán)丙胺、苯乙肼、鋰等； 可在本發(fā)明快速溶解薄膜中使用的藥物的量取決于提供藥物有效量所需的劑量。由每條快速溶解口腔薄膜釋放出的具體藥物的劑量實(shí)例如表1所述。
表1 用于制備含藥物薄膜的成分與那些制備口腔保健薄膜的那些成分類(lèi)似。具體而言，在本發(fā)明的所有薄膜中還可以采用塑化劑、清涼劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、增稠劑、粘合劑、成膜劑、甜味劑、矯味劑和著色劑。
釋放藥劑的薄膜也可以包括甘油三酯。甘油三酯的實(shí)例包括植物油，例如玉米油、向日葵油、花生油、橄欖油、低芥酸菜子油、大豆油和它們的混合物。優(yōu)選的甘油三酯是橄欖油。加入薄膜中的甘油三酯量是該薄膜的約0.1重量％至約12重量％，優(yōu)選約0.5重量％至約9重量％。
含有藥劑的薄膜也可以含有防腐劑。加入薄膜中的防腐劑量是該薄膜的約0.001重量％至約5重量％，優(yōu)選約0.01％至約1重量％。優(yōu)選的防腐劑包括苯甲酸鈉和山梨酸鉀。
含藥劑薄膜還可以含有聚氧化乙烯化合物。聚氧化乙烯化合物的分子量范圍是約50000至約6000000。優(yōu)選的聚氧化乙烯化合物是可購(gòu)自Union Carbide公司的N-10。聚氧化乙烯化合物的加入量是該薄膜的約0.1重量％至約5重量％，優(yōu)選約0.2重量％至約4.0重量％。
含藥劑薄膜也可以含有丙二醇。丙二醇的加入量是該薄膜的約1重量％至約20重量％，優(yōu)選約5重量％至約15重量％。
可以將薄膜所用活性成分包衣以掩蔽活性成分的味道或防止活性成分使舌部或口腔中的其它表面麻木?？刹捎玫陌聦邮撬鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些。這些這些包括聚合物，例如

纖維素類(lèi)，例如乙基纖維素等。
另一種掩蔽活性成分味道的途徑是通過(guò)使用離子交換樹(shù)脂，例如可購(gòu)自Rohm和Haas的Amberlite RP-69，以及可購(gòu)自Dow Chemcial公司的Dow XYS-40010.00。
實(shí)施例 本發(fā)明將參考下列實(shí)施例更詳細(xì)的說(shuō)明，但應(yīng)理解，本發(fā)明不僅僅局限于這些實(shí)施例。
制備方法I 下列方法用于制備實(shí)施例1-13的薄膜。
A.將除了聚山梨酸酯80和Atmos 300以外的成膜成分(例如黃原膠、槐樹(shù)豆膠、角叉菜膠和支鏈淀粉)混合并且水合在熱的純水中形成凝膠并且在約4℃的冰箱中保存過(guò)夜，形成制備物A。
B.加入著色劑、葡萄糖酸銅和甜味劑并且溶解在純水中形成制備物B。
C.將制備物B加入制備物A中并且充分混合形成制備物C。
D.將矯味劑和油(例如清涼劑、百里酚、水楊酸甲酯、桉樹(shù)腦和薄荷醇)混合形成制備物D。
E.將聚山梨酸酯80和Atmos 300加入制備物D中并且充分混合形成制備物E。
F.將制備物E加入制備物C并且充分混合形成制備物F。
室溫下將制備物F傾入模子中并且澆鑄形成預(yù)定厚度的薄膜。在熱空氣下干燥該薄膜并且切割成預(yù)定的尺寸，包裝并且儲(chǔ)藏。
制備方法II 實(shí)施例14-18利用優(yōu)選的方法進(jìn)行制備，其中包括下列步驟 A.將葡萄糖酸銅、丁磺氨K、天冬甜素、甘油、山梨糖醇和染料溶解在純水中形成含水混合物； B.將粉末形式的支鏈淀粉、黃原膠、槐樹(shù)豆膠和角叉菜膠混合在一起形成粉末混合物； C.將步驟B的粉末混合物加入步驟A制得的含水混合物中形成水合聚合物凝膠； D.室溫下，低速(約50-100RPM)攪拌步驟C制得的水合聚合物過(guò)夜； E.將清涼劑、百里酚和薄荷醇混合并且溶解在矯味油中； F.向步驟E制得的油混合物中加入水楊酸甲酯、桉樹(shù)腦、聚山梨酸酯80和Atmos 300； G.將步驟F的油混合物加入步驟D制得的水合聚合物凝膠中并且混合直至均勻?yàn)橹梗? H.將步驟G制得的均勻混合物澆鑄在適當(dāng)襯底(backing)上，和 I.干燥該澆鑄混合物形成薄膜。
實(shí)施例1 實(shí)施例制備了本發(fā)明的薄膜，該薄膜具有藍(lán)綠色、薄荷氣味和清新的薄荷味道。
實(shí)施例2-4 實(shí)施例2-4含有山梨糖醇、甘油或兩者同時(shí)存在。這些實(shí)施例制成的產(chǎn)品易于破碎為碎片，或過(guò)度濕潤(rùn)和/或自身粘附在一起。然而，它們也制得了具有清新薄荷味道的可在口腔中快速溶解的薄膜。
實(shí)施例5-6 實(shí)施例5和6不含有甘油和山梨糖醇。所得薄膜在加工和包裝過(guò)程中不再粘附在一起，并且在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)對(duì)濕氣穩(wěn)定。
實(shí)施例7-9 制備實(shí)施例7-9是為了測(cè)定

對(duì)殺菌活性的影響。雖然實(shí)施例7-9制備了從加工和操作方面看更可接受的薄膜，但它們與無(wú)

的薄膜(例如實(shí)施例8)相比降低了抗菌活性。
實(shí)施例10-15 實(shí)施例10-15改變天冬甜素和薄荷醇的含量，從而改變了薄膜的甜度和清涼程度。
實(shí)施例16 通過(guò)用麥芽糖醇代替山梨糖醇來(lái)制備實(shí)施例16的產(chǎn)品，麥芽糖醇的保濕性更差。所得薄膜在加工和長(zhǎng)時(shí)間保存期間粘附性更低。
實(shí)施例17 制備實(shí)施例17，其中用另一種成膜劑聚乙烯吡咯烷酮代替支鏈淀粉，從而制得本發(fā)明的薄膜。
實(shí)施例18 制備實(shí)施例18，其中支鏈淀粉部分被另一種成膜劑魔芋膠(konjcagum)，制成本發(fā)明的薄膜。
實(shí)施例19 實(shí)施例19代表含有唾液刺激劑檸檬酸的薄膜。
實(shí)施例20 實(shí)施例20是在上述抗菌功效研究中使用的薄膜組合物。
實(shí)施例1-20的配方概括在表2中。這些實(shí)施例中的量表示為實(shí)際重量(g)或w/w％。這些配方產(chǎn)生溶液/凝膠，將它們澆鑄并且干燥形成薄膜。在最終干燥薄膜中各成分的實(shí)際量取決于干燥期間除去的相對(duì)水分量。


下列實(shí)施例是本發(fā)明第二實(shí)施方案的薄膜，其中快速溶解薄膜含有藥劑。實(shí)施例21A-21E(列于表3中)是含藥物快速溶解口腔薄膜配方。表3中的量以毫克表示。
表3 *計(jì)算是假定干燥后薄膜中的水分完全蒸發(fā)。
表4概括了本發(fā)明的其它薄膜。表4中的量是干燥之前的百分含量％w/w。
表4 實(shí)施例22A用于制備的薄膜含有a)7.5mg氫溴酸右美沙芬，b)2.5mg曲普利啶(tripolidine)，c)4.0mg的馬來(lái)酸氯苯那敏和d)12.5mg的鹽酸苯海拉明。
實(shí)施例22B用來(lái)制備的薄膜含有10mg氫溴酸右美沙芬。
實(shí)施例22C用來(lái)制備的薄膜含有10mg氫溴酸右美沙芬。
實(shí)施例22D用來(lái)制備的薄膜含有a)10mg鹽酸去氧腎上腺素，b)10mg鹽酸去氧腎上腺素和4mg馬來(lái)酸氯苯那敏和c)10mg氫溴酸右美沙芬。
實(shí)施例22E用來(lái)制備的薄膜含有7.5mg氫溴酸右美沙芬。
實(shí)施例22F用來(lái)制備的薄膜含有20mg的提供7.5mg劑量的包衣氫溴酸右美沙芬。
實(shí)施例22G用來(lái)制備的薄膜含有a)7.5mg氫溴酸右美沙芬，b)10mg鹽酸去氧腎上腺素和c)10mg鹽酸去氧腎上腺素和4mg馬來(lái)酸氯苯那敏。
實(shí)施例22H用來(lái)制備的薄膜含有15mg的氫溴酸右美沙芬。
實(shí)施例22I用來(lái)制備的薄膜含有15mg氫溴酸右美沙芬。
制備含藥物薄膜的方法 實(shí)施例22A采用下列方法制備。
1.將苯甲酸鈉和甜味劑加入水中。
2.將槐樹(shù)豆膠、黃原膠和角叉菜膠混合在一起。
3.將膠混合物加入步驟1的混合物中并且混合直至溶解。
4.將活性成分與水或丙二醇混合。如果需要加熱。
5.向步驟4的混合物中加入剩余的成分或?qū)⑹Ｓ喑煞只旌蠟閱为?dú)的混合物。
6.將步驟4和步驟5的混合物加入步驟3的混合物中。澆鑄并且干燥制得薄膜并且切割以獲得所需劑量的大小。
實(shí)施例22B-22E利用下列方法制備。
1.將苯甲酸鈉加到加熱至50℃的水中?；旌弦匀芙?。
2.分別將Peg 1450、二氧化鈦和活性成分加入步驟1的混合物中，每次加料后混合。
3.將槐樹(shù)豆膠、黃原膠和角叉菜膠混合在一起。
4.將膠加入步驟2的混合物中并且混合直至溶解。
5.一起加入剩余成分，如果需要可加熱。
6.將步驟4和5的混合物加在一起。澆鑄并且干燥制成薄膜，切割以獲得所需劑量的大小。
實(shí)施例22F-22I按照實(shí)施例20B-20E相同的方法制備，但是活性成分是在澆鑄薄膜之前分散的。
雖然本發(fā)明參考具體實(shí)施例已作了詳細(xì)說(shuō)明，對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員很顯然的是，可以在不脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍下進(jìn)行不同的改變和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種適于粘著并且溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，其中該薄膜含有至少一種水溶性聚合物和抗菌有效量的至少一種精油，所述精油選自百里酚、水楊酸甲酯、桉樹(shù)腦和薄荷醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中含有至少兩種所述精油。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中含有至少三種所述精油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中含有百里酚、水楊酸甲酯、桉樹(shù)腦和薄荷醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的可消耗薄膜，進(jìn)一步含有葡萄糖酸的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的可消耗薄膜，進(jìn)一步含有葡萄糖酸銅。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中所述水溶性聚合物選自支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜耳膠、阿拉伯膠、金合歡膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高級(jí)直鏈淀粉、羥丙基化高級(jí)直鏈淀粉、糊精、果膠、殼多糖、殼聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、面筋、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白和它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的可消耗薄膜，其中所述水溶性聚合物是支鏈淀粉。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的可消耗薄膜，含有
約40-約80重量％支鏈淀粉；
約0.01-約4重量％百里酚；
約0.01-約4重量％水楊酸甲酯；
約0.01-約4重量％桉樹(shù)腦；和
約0.01-約15重量％薄荷醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的可消耗薄膜，進(jìn)一步含有
約0.01-約5重量％至少一種穩(wěn)定劑；
約0.001-約0.1重量％至少一種著色劑；
約0.1-約8重量％水；
約0.1-約15重量％至少一種甜味劑；
約0.1-約15重量％至少一種矯味劑；
約0.1-約4重量％至少一種清涼劑；和
約0.1-約5重量％至少一種表面活性劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的可消耗薄膜，其中所述至少一種穩(wěn)定劑選自黃原膠、槐樹(shù)豆膠和角叉菜膠，并且所述至少一種甜味劑選自糖精、天冬甜素和丁磺氨K。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中所述薄膜基本上不自身粘著在一起。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中所述薄膜不含有甘油和山梨糖醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中所述薄膜不含有保濕劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的可消耗薄膜，其中精油是該薄膜的至少約10重量％。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的可消耗薄膜，其中精油是該薄膜的至少約15重量％。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的可消耗薄膜，進(jìn)一步含有約3重量％至約8重量％的水。
18.一種生理相容薄膜的制備方法，該方法包括
將至少一種水溶性成膜劑與至少一種穩(wěn)定劑混合提供成膜混合物；
將水溶性成分溶解在水中得到水溶液；
將該成膜混合物和該水溶液混合得到水合聚合物凝膠；
混合油形成油混合物；
將該油混合物加入所述水合聚合物凝膠并且混合，得到均勻凝膠；
將該均勻凝膠澆鑄在襯底上；和
干燥該澆鑄凝膠得到所述薄膜。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中至少一種表面活性劑被混合在所述油混合物中。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述油在油混合物中的總量是該方法各組分總量的至少約5重量％。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中油的所述總量至少是約15重量％。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中進(jìn)行所述干燥直至該薄膜的水分含量為約3重量％至約8重量％。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中在與所述水溶液混合之前，所述成膜混合物在約25℃至約50℃下與水水合并且隨后冷卻至約4至約30℃的溫度約2至48小時(shí)。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述成膜混合物是粉末，其直接與所述水溶液混合。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述水合聚合物凝膠在無(wú)需加熱的條件下形成。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述水合聚合物凝膠在室溫下攪拌約2至約48小時(shí)。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述油混合物通過(guò)將百里酚和薄荷醇混合在矯味油中，并且隨后加入水楊酸甲酯和桉樹(shù)腦而制備。
28.根據(jù)權(quán)利要求18所述方法制備的非自粘附的薄膜。
29.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中水溶性成膜劑選自支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃蓍膠、瓜耳膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高級(jí)直鏈淀粉、羥丙基化高級(jí)直鏈淀粉、糊精、果膠、殼多糖、殼聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、面筋、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白和它們的混合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中該水溶性聚合物是支鏈淀粉。
31.適于溶解在使用者口腔中的可消耗薄膜，其中該薄膜包括含有支鏈淀粉和至少一種藥劑的單層。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的可消耗薄膜，其中該藥劑選自抗菌劑、非甾類(lèi)抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、減充血?jiǎng)?、抗組胺藥、祛痰藥、止瀉藥、H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、止痛藥，和它們的混合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的可消耗薄膜，其中抗菌劑選自三氯生、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化度米芬、季銨鹽、鋅類(lèi)化合物、血根堿、氟化物類(lèi)、阿來(lái)西定、奧克尼定、EDTA和它們的混合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的可消耗薄膜，其中非甾類(lèi)抗炎藥選自阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、萘普生、托美丁、吲哚美辛和它們的混合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的可消耗薄膜，其中所述鎮(zhèn)咳藥選自苯佐那酯、乙二磺酸卡拉美芬、氫溴酸右美沙芬、氯苯達(dá)諾鹽酸鹽和它們的混合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求32的可消耗薄膜，其中所述減充血?jiǎng)┻x自鹽酸偽麻黃堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺和它們的混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求32的可消耗薄膜，其中所述抗組胺藥選自馬來(lái)酸溴苯那敏、馬來(lái)酸氯苯那敏、卡比沙明馬來(lái)酸鹽、富馬酸氯馬斯汀、馬來(lái)酸右氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、檸檬酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸多西拉明、鹽酸異丙嗪、馬來(lái)酸美吡拉明、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶和它們的混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求32的可消耗薄膜，其中所述祛痰藥選自愈創(chuàng)甘油醚、吐根、碘化鉀、萜品醇和它們的混合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求32的可消耗薄膜，其中所述止瀉劑選自洛派丁胺。
40.根據(jù)權(quán)利要求32的可消耗薄膜，其中H2-拮抗劑選自法莫替丁、雷尼替丁和它們的混合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求32的可消耗薄膜，其中所述質(zhì)子泵抑制選自?shī)W美拉唑、蘭索拉唑和它們的混合物。
42.一種釋放和提高有效量抗菌劑在口腔中的保持力的方法，該方法包括在口腔中引入含有支鏈淀粉和抗菌劑的快速溶解薄膜，該薄膜含有薄荷醇及水楊酸甲酯、桉樹(shù)腦和百里酚中的至少一種，其中所述支鏈淀粉提高了抗菌劑在口腔中的保持力。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中抗菌劑包括薄荷醇、水楊酸甲酯、桉樹(shù)腦和百里酚。
44.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中支鏈淀粉在該薄膜中的含量是約40重量％至約80重量％。
45.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中抗菌劑在薄膜中的含量是約5重量％至約12重量％。
46.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中抗菌劑在薄膜中的含量是約5重量％至約12重量％。
47.一種釋放和提高有效量抗菌劑在口腔中的保持力的方法，該方法包括向口腔中引入權(quán)利要求9所述的可消耗薄膜。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了生理可接受薄膜，包括可食用薄膜。所述薄膜含有水溶性成膜聚合物，例如支鏈淀粉。公開(kāi)的可食用薄膜含有支鏈淀粉和抗微生物有效量的精油百里酚、水楊酸甲酯、桉樹(shù)腦和薄荷醇。所述可食用薄膜有效殺死引起牙斑、齒齦炎和口臭的產(chǎn)斑菌。薄膜還可以含有藥學(xué)活性劑。本發(fā)明還公開(kāi)了薄膜的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/44GK101810547SQ20101016633
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期1999年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月25日
發(fā)明者S-H·S·倫, R·S·里昂, L·D·庫(kù)瑪, N·庫(kù)卡尼, A·F·索格 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司