一種抗炎、鎮(zhèn)痛的藥物及其制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明涉及一種2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸1-(乙酰氧基)乙基酯的合成方法及其脂肪乳注射液的制備。雙氯芬酸鈉在堿性的催化劑存在的條件下與1-溴乙基乙酸酯發(fā)生反應(yīng)得到2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸1-(乙酰氧基)乙基酯(簡稱雙氯芬酸酯)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。本發(fā)明化合物為非甾體抗炎藥，將其制備成脂肪乳注射液，可用于靜脈注射。與國外上市的雙氯芬酸鈉可靜脈注射制劑相比，雙氯芬酸酯脂肪乳注射液不僅在使用時安全性高，而且其體內(nèi)抗炎、鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)。
【專利說明】一種抗炎、鎮(zhèn)痛的藥物及其制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明涉及一種2-[(2, 6-二氯苯基）氨基]苯乙酸 1_(乙酰氧基）乙基酯及其合成方法，以及其脂肪乳注射液的制備。

【背景技術(shù)】
[0002] 雙氯芬酸鈉 （Diclofenac sodium, DS)，化學(xué)名為2-[ (2, 6-二氯苯基）氨基]苯 乙酸鈉，屬于苯乙酸類非留體抗炎藥。其作用機制是通過抑制環(huán)氧化酶的活性進(jìn)而阻斷花 生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素（PGs)，而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎作用。同時與其他非選擇性的非留體抗 炎藥相比，由于DS對抑制50%環(huán)氧化酶-2活性所需的血藥濃度（IC 5(I)較低，并且在體外 顯示出對環(huán)氧化酶-1相似的抑制活性，所以其藥效更好，副作用較低。目前市場上DS常見 的劑型有很多，有可供口服的片劑、膠囊、丸劑以及外用的乳膏劑、搽劑、凝膠劑、栓劑，另外 還有供肌肉注射的注射劑等，DS的各種制劑目前被廣泛用于各種風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)炎、神經(jīng) 炎、紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強直性脊椎炎的治療。另外DS在各種急慢性關(guān)節(jié)炎和軟組織風(fēng)濕所致 的疼痛，癌癥痛、以及創(chuàng)傷后、術(shù)后的急性疼痛等的治療中也有著非常廣泛的應(yīng)用。
[0003] 晚期癌癥患者以及外科手術(shù)后病人往往會經(jīng)歷突破性疼痛（breakthrough pain)，該疼痛不僅讓患者難以忍受，而且影響神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的雙向調(diào)控，抑 制機體免疫功能，影響疾病的轉(zhuǎn)歸。在突破性疼痛的治療中，DS作為具有鎮(zhèn)痛作用的非甾 體抗炎藥，往往與阿片類藥物進(jìn)行聯(lián)用，在不增加阿片類藥物的用量與副作用的情況下， 能顯著提高鎮(zhèn)痛效果。但是突破性疼痛發(fā)生的時間往往不確定并且疼痛持續(xù)時間也較短 (30min-60min)，非靜脈給予鎮(zhèn)痛藥物往往起效慢，生物利用度也不高，，可能在藥物達(dá)到 鎮(zhèn)痛所需血藥濃度時，患者疼痛感已經(jīng)消失，鎮(zhèn)痛效果不明顯（Anderson S K，A1 Shaikh B A. Diclofenac in combination with opiate infusion after joint replacement surgery[J]. Anaesthesia and intensive care, 1991, 19(4):535-538.) (DeNatale C E, Rosenberg A,Gharibo C. Rapid acting analgesics[J]. Techniques in Regional Anesthesia and Pain Management, 2010, 14 (2) :65-74.),而靜脈注射制劑往往能直接 達(dá)到藥物作用所需濃度，所以將DS開發(fā)為安全、穩(wěn)定并能迅速起效的靜脈注射制劑，可能 會成為廣大經(jīng)歷突破性疼痛的患者在采取藥物治療時更優(yōu)的制劑選擇，另外DS在正常 劑量下容易產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，主要是胃腸道刺激，而Bassotti等研究發(fā)現(xiàn)，治療劑量 下DS通過非腸道方式給藥不會像口服給藥那樣影響胃腸道上端的運動機能，因此與口服 相比，靜脈注射DS引起的胃腸道不良反應(yīng)會較輕（Bassotti G，Bucaneve G, Betti C，et al.Effects of parenteral diclofenac sodium on upper gastrointestinal motility after food in man. European journal of clinical pharmacology, 1991, 41(5):497-50 〇)，再加上對于一些進(jìn)行了胃腸道手術(shù)而不能口服，或者口服非留體抗炎藥物有風(fēng)險的患 者，也可采用靜脈給藥方式，所以開發(fā)DS靜脈注射制劑意義重大。
[0004] 考慮到上述要求，Novartis公司開發(fā)了雙氯芬酸鈉注射液（\.bh.aral:_K: ampoule75mg/3ml)，由于雙氯芬酸鈉溶解度不高，Voltarol?在處方中采用大量丙二 醇和苯甲醇對DS進(jìn)行增溶，可用于靜脈注射（Mazurek S, Szostak R. Quantitative determination of diclofenac sodium and aminophylline in injection solutions by FT-Raman spectroscopy[J]. Journal of pharmaceutical andbiomedical analysis, 2006, 40 (5) :1235-1242.)。但是該制劑在臨床使用時存在以下問題：Voltarol? 由于采用有機溶媒溶解DS，在靜脈注射前需要用大量的堿性生理鹽水進(jìn)行稀釋，同時 其需要緩慢的進(jìn)行靜脈輸注來減少靜脈炎的發(fā)生率，一般需要30-120分鐘以上（詳見 VdtaroP ampoule說明書），所以患者藥物使用的順應(yīng)性與安全性均較差。
[0005] 中國專利CN200810101867. 0，（
【發(fā)明者】陳建明, 張元聲, 吳嬋, 高保安, 劉文麗, 周琴琴, 鄧?yán)? 陳麗娜, 張廣軍, 余儂 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)