本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域的一種生物材料的處理方法，一種新型的一體式經(jīng)導(dǎo)管介入人工心臟瓣膜（包括主動脈瓣、肺動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣）系統(tǒng)，其可植入人體的人工心臟瓣膜預(yù)裝載于輸送系統(tǒng)中，使用現(xiàn)場無需單獨漂洗人工心臟瓣膜和裝配，打開包裝后即可直接進(jìn)行植入手術(shù)，替換失去功能的病變心臟瓣膜。

背景技術(shù)：

在當(dāng)代人類社會中，心臟瓣膜病變已成為常見的心血管疾病之一。人體的心臟瓣膜（heart valve）是一個血流的單向閥門系統(tǒng)，心臟瓣膜系統(tǒng)包括左心的主動脈瓣和二尖瓣及右心的肺動脈瓣和三尖瓣，如果心臟瓣膜出現(xiàn)功能障礙，將影響心臟正常的泵血功能，損害心臟本身和全身其他臟器的健康，嚴(yán)重時更會危及生命。病變或其他原因失去功能的心臟瓣膜，可以通過外科手術(shù)方式開胸進(jìn)行修補(bǔ)或替換，這種方式存在一系列的高風(fēng)險因素，如感染、卒中、腎衰竭和其他與體外循環(huán)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來，通過微創(chuàng)或經(jīng)皮介入的方式替換心臟瓣膜的手術(shù)方法已廣泛獲得了臨床認(rèn)可，該種手術(shù)通過穿刺皮膚的一個小切口，使用導(dǎo)管將壓縮狀態(tài)的人工心臟瓣膜送達(dá)病變的心臟瓣膜位置，然后釋放人工瓣膜使其成為展開狀態(tài)，行使正常的心臟瓣膜功能從而替換病變的人體原有心臟瓣膜。此種微創(chuàng)的手術(shù)方法與傳統(tǒng)的開胸手術(shù)方法比較，極大地降低了對病人的創(chuàng)傷和各種手術(shù)并發(fā)癥，是一種心臟瓣膜疾病治療領(lǐng)域中革命性的創(chuàng)新。當(dāng)前的經(jīng)導(dǎo)管介入人工心臟瓣膜都是采用將動物源的瓣葉(主要是?；蜇i的心包)固定于金屬支架上的結(jié)構(gòu)方式，而其中的金屬支架部分的設(shè)計多種多樣，主要包括兩大類，一類是非自膨支架，即壓縮狀態(tài)的人工瓣膜輸送到位后使用球囊進(jìn)行擴(kuò)張，使人工瓣膜展開；另一類是自膨支架，即支架用具備超彈性能的金屬材料(主要是鎳鈦合金)制成，壓縮狀態(tài)的人工瓣膜輸送到位后由支架自膨脹展開。

目前已出現(xiàn)的經(jīng)導(dǎo)管介入人工心臟瓣膜系統(tǒng)都是以輸送器與人工心臟瓣膜分離的方式提供，同時還包括一套壓握裝載裝置，其可以將人工心臟瓣膜壓縮安裝到輸送器上。即輸送器為一個常規(guī)獨立無菌包裝；壓握裝載裝置為一個常規(guī)獨立無菌包裝；可植入的人工心臟瓣膜為另外的特殊獨立包裝，該包裝通常為塑料或玻璃的密封容器，內(nèi)部灌裝無菌且具有消毒滅菌功能的特殊保存液，人工心臟瓣膜浸泡于保存液中。系統(tǒng)使用前需先完成一個復(fù)雜精密的漂洗和裝配過程，即植入手術(shù)前必須由經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的專人，分別打開輸送器、人工心臟瓣膜、壓握裝載裝置的包裝，將人工心臟瓣膜從保存液中取出，先進(jìn)行一個生產(chǎn)商規(guī)定的嚴(yán)格漂洗操作，去除有毒的殘留保存液，然后再將展開狀態(tài)的、經(jīng)漂洗的人工心臟瓣膜，按照生產(chǎn)商規(guī)定的過程，使用配套的壓握裝載裝置，壓握、裝配到輸送器中，器械才可以開始進(jìn)行植入手術(shù)操作，整個過程必須為嚴(yán)格的無菌操作。

顯然，現(xiàn)有的經(jīng)導(dǎo)管人工心臟瓣膜的使用方式有著諸多缺點。首先，手術(shù)前的漂洗和裝配過程相當(dāng)復(fù)雜，一般要經(jīng)歷好幾個步驟且耗時通常需要約半小時，這不但顯著加長了整個手術(shù)時間，影響危重病人的治愈效果而且不可避免地對器械的無菌保障帶來很大風(fēng)險，從而顯著增加患者手術(shù)相關(guān)感染的幾率，而且現(xiàn)今部分手術(shù)過程中，當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)第一個植入的人工心臟瓣膜效果不好時，常常會采取再次植入第二個瓣中瓣的改善措施，此時再臨時準(zhǔn)備第二個人工心臟瓣膜會使病人在不適狀態(tài)下等待過久，明顯加大了手術(shù)風(fēng)險；其次，“濕”態(tài)的，即經(jīng)保存液保存的人工瓣膜體積較大，目前市場上主流配合容納壓縮后人工瓣膜的輸送器鞘管直徑多為18Fr至22Fr，過大的鞘管直徑限制了可使用病人的范圍，增加了介入時發(fā)生血管并發(fā)癥的風(fēng)險，同時在手術(shù)現(xiàn)場將較大體積的“濕”態(tài)的人工瓣膜壓握裝配到輸送器中的操作會對瓣葉產(chǎn)生很大的擠壓，可能造成瓣葉的損傷，從而顯著影響瓣植入后的耐久性能；再其次，傳統(tǒng)的保存液一般為醛類化合物，通常為戊二醛溶液，這些都是揮發(fā)性的對人體有毒性的化合物，并不完全符合生物相容性和臨床使用安全的要求，所以人工心臟瓣膜使用前必須經(jīng)歷漂洗過程，去除瓣上殘留的醛類化合物，而手術(shù)現(xiàn)場的漂洗很難保證徹底去除殘留，從而帶來毒性物質(zhì)進(jìn)入中心血液循環(huán)系統(tǒng)的風(fēng)險；另外，由于傳統(tǒng)生物瓣的生產(chǎn)和保存使用大量的醛類化合物，無論生產(chǎn)人員或手術(shù)室的醫(yī)護(hù)人員都會接觸相當(dāng)量的醛類物質(zhì)，給他們的健康帶來不利影響；并且，獨立保存液密封包裝這種傳統(tǒng)人工生物（組織）瓣的實現(xiàn)過程無法提供與其他常規(guī)醫(yī)療器械無菌包裝同等級別的無菌保障水平，這也引入了附加的臨床感染風(fēng)險；最后，這種液體包裝方式也對運輸和保存環(huán)境提出很高的要求，也就意味著更高的質(zhì)量風(fēng)險和使用成本。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種無需醛類化合物組成的液體保存液、可干燥保存的人工心臟瓣膜，人工心臟瓣膜無需特殊獨立包裝，使用前無需漂洗、裝配，可在生產(chǎn)過程中就預(yù)裝載于輸送器中，與輸送器統(tǒng)一包裝、運輸，術(shù)前拆開包裝后即可直接使用。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種一體式經(jīng)導(dǎo)管介入人工心臟瓣膜系統(tǒng)，包括輸送器及出廠前已裝載于輸送器上的人工心臟瓣膜，其特征在于：所述的人工心臟瓣膜采用生化干態(tài)技術(shù)處理，人工心臟瓣膜預(yù)裝載于輸送器上，術(shù)前打開輸送器包裝即可直接進(jìn)行植入手術(shù)，所述的生化干態(tài)技術(shù)處理包括動物組織定型和干燥兩部分，

一體式經(jīng)導(dǎo)管介入人工心臟瓣膜的主要生產(chǎn)工藝包括但不限于：

（1）動物組織采集；

（2）組織清潔；

（3）組織初處理；

（4）組織固定；

（5）瓣葉成型；

（6）定型處理；

(7) 瓣膜支架成型；

(8) 瓣膜支架清潔/消毒；

（9)瓣膜裝配；

(10)消毒/滅菌；

(11) 輸送器制造；

（12）輸送器清潔/消毒；

（13）組織干燥；

（14）瓣膜裝載；

（15）系統(tǒng)包裝；

（16）系統(tǒng)滅菌。

其中“定型處理”，“組織干燥”，“消毒/滅菌”過程可在整個工藝流程的多個節(jié)點多次重復(fù)進(jìn)行。

所述的定型處理包括預(yù)先對動物組織漂洗，去除未反應(yīng)的動物組織固定用的化合物，然后使用定型處理液對動物組織進(jìn)行處理，定型處理所用的定型處理溶液為有機(jī)化合物溶液，包含一種或多種非揮發(fā)性的，生物相容的,親水性的有機(jī)化合物。該類有機(jī)化合物由多個碳原子和多個羥基構(gòu)成，羥基連接于碳原子上，包含但不限于水溶性的多元醇，如甘油，乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，丁二醇，山梨糖醇，甘露醇，季戊四醇等；水溶性的糖類，如核糖，麥芽糖，蔗糖，果糖，葡萄糖，右旋糖酐，纖維素，甲基纖維素，果膠；甘油的派生物，如glycerol bori-borate（甘油硼酸）、glycerol borate akerite glycerin alternative（硼酸甘油尖晶石甘油替代物））；水溶性樹膠。由于它們良好的吸濕性，良好的水溶性，低揮發(fā)性和良好的生物相容性，優(yōu)選的此類有機(jī)化合物為可溶于水的多元醇及其衍生物，更優(yōu)的為甘油及其衍生物，再優(yōu)的為甘油；

所述的定型處理溶液濃度范圍為30%-95%，定型處理溶液濃度優(yōu)選值為50%-90%，再優(yōu)約為50%至70%。

所述定型處理溶液體積至少為被處理的動物組織體積的2倍，更優(yōu)為50倍，再優(yōu)為100倍，處理時間與被處理的動物組織厚度、定型處理溶液濃度和動物組織的體積與處理溶液的體積之間的相對比例都有關(guān)。優(yōu)選的，對于厚度從大約0.05mm到2mm的組織，至少需在15至25度的溫度下浸泡120分鐘；動物組織干燥

定型處理后動物組織的室溫空氣干燥過程可在保證組織性能的前提下最大程度降低組織中的液體含量。干態(tài)的組織可比濕態(tài)組織體積減小約1%至40%，而組織的柔韌性則沒有明顯變化。室溫空氣干燥的工藝參數(shù)包括但不限于溫度、相對濕度、時長。典型參數(shù)為溫度15度至25度，相對濕度10%至30%，至少干燥4小時，最好在潔凈室或?qū)恿鞴ぷ髋_中進(jìn)行；所述動物組織采集所用于制造人工心臟瓣葉的動物組織包括但不限于哺乳動物的心包、硬腦膜和腹膜；

包裝工藝：

使用公認(rèn)的無菌醫(yī)療器械用阻菌包裝材料，包裝材料空隙最好小于0.2μm且透氣，無需灌充任何液體，采用公認(rèn)的無菌醫(yī)療器械的包裝工藝。這種包裝適于高無菌保證度的滅菌方法，包括但不限于環(huán)氧乙烷濕熱滅菌，電離輻射滅菌。

工藝滅菌參數(shù)包括但不限于，溫度，壓力，環(huán)氧乙烷濃度。典型參數(shù)為10%環(huán)氧乙烷混合90%的穩(wěn)定氣體比如（CO2，N2）,8-10 psig壓力，30°C滅菌24h或者54°C -57°C滅菌130min。

使用前也可進(jìn)行再水化處理即將生物組織部分暴露于水溶液中，更優(yōu)為無菌水溶液，再優(yōu)為無菌生理鹽水。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果：

1）特殊工藝處理后的人工心臟瓣膜可干法保存，無需使用醛類物質(zhì)進(jìn)行滅菌處理和作為保存液使用，極大地降低了醛類物質(zhì)對接觸人員帶來的臨床和健康風(fēng)險；

2）產(chǎn)品組成中無液體保存液，降低了保存和運輸?shù)囊螅?/p>

3）消除了有一定毒性的保存液在術(shù)前可能未漂洗干凈，發(fā)生過多殘留的風(fēng)險；

4）干態(tài)生物組織的體積較濕態(tài)生物組織有相當(dāng)程度的減小，而組織的柔韌性則沒有明顯改變，所以這種干態(tài)下的裝載過程相對于傳統(tǒng)的手術(shù)現(xiàn)場的濕態(tài)裝載，顯著減輕了對瓣葉的擠壓，同時生物組織的體積減少使整個人工心臟瓣膜可以被壓縮的更小，顯著降低輸送鞘管的尺寸，在介入手術(shù)操作時更容易通過血管達(dá)到植入病變位置，降低發(fā)生血管并發(fā)癥的可能，擴(kuò)大了可適用的病人范圍；

5）人工心臟瓣膜預(yù)裝載于輸送器中，簡化了經(jīng)導(dǎo)管介入人工心臟瓣膜系統(tǒng)整個產(chǎn)品的組成，人工心臟瓣膜不再需要單獨包裝，整個產(chǎn)品中不再需要壓握裝載裝置，節(jié)省了成本；

6）裝載后的人工心臟瓣膜與輸送器成為一個統(tǒng)一的整體，可使用公認(rèn)的高無菌保證水平的滅菌工藝滅菌。產(chǎn)品最終以單一無菌包裝方式提供，此單一包裝可經(jīng)歷常規(guī)醫(yī)療器械的儲存和運輸過程。

7）術(shù)前不需反復(fù)漂洗、往輸送器上裝載人工心臟瓣膜，打開包裝后即可直接進(jìn)行植入手術(shù)操作，或只需打開包裝后，將預(yù)裝載的部分用無菌生理鹽水浸泡若干分鐘后進(jìn)行植入手術(shù)操作，減少了操作步驟和難度、降低了對使用人員的要求，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)就裝配好瓣膜也保證了裝載的效果質(zhì)量，防止了在手術(shù)時的緊張環(huán)境中發(fā)生誤操作的可能；減少了手術(shù)準(zhǔn)備時間、降低了人工心臟瓣膜在外暴露的時間、增強(qiáng)了無菌保障的可靠性、降低了患者手術(shù)相關(guān)感染的幾率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步的說明：

實施例一

牛心包生物組織的人工心臟瓣膜生產(chǎn)工藝：

牛心包采集；

牛心包清潔；

牛心包初處理；

牛心包固定；

定型處理；

牛心包瓣葉成型；

鎳鈦記憶合金主動脈瓣支架成型；

瓣支架清潔/消毒；

主動脈瓣裝配；

定型處理；

消毒/滅菌；

主動脈瓣輸送器制造；

輸送器清潔/消毒；

瓣葉干燥；

主動脈瓣裝載入主動脈瓣輸送器；

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣系統(tǒng)包裝；

系統(tǒng)環(huán)氧乙烷濕熱滅菌；

除“定型處理”和“組織干燥”外，其他工藝技術(shù)和參數(shù)為生物瓣制造業(yè)界公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。

定型處理工藝：處理液為體積濃度57%的甘油水溶液，牛心包與處理液體積比為1：50，室溫下浸泡，時長4小時。

組織干燥工藝：通風(fēng)柜中，室溫干燥，相對濕度10%至30%，時長24小時。

實施例二

豬心包生物組織的人工心臟瓣膜生產(chǎn)工藝：

豬心包采集；

豬心包清潔；

豬心包初處理；

豬心包固定；

豬心包瓣葉成型；

鎳鈦記憶合金二尖瓣支架成型；

瓣支架清潔/消毒；

二尖瓣裝配；

定型處理；

二尖瓣輸送器制造；

輸送器清潔/消毒；

瓣葉干燥；

二尖瓣裝載入二尖瓣輸送器；

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣系統(tǒng)包裝；

系統(tǒng)電離輻射滅菌；

除“定型處理”和“組織干燥”外，其他工藝技術(shù)和參數(shù)為生物瓣制造業(yè)界公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。

定型處理工藝：處理液為體積濃度57%的甘油水溶液，牛心包與處理液體積比為1：50，室溫下浸泡，時長2小時。

組織干燥工藝：通風(fēng)柜中，室溫干燥，相對濕度10%至30%，時長12小時。

實施例三

預(yù)裝型經(jīng)導(dǎo)管人工三尖瓣

牛硬腦膜生物組織的人工心臟瓣膜生產(chǎn)工藝：

牛硬腦膜采集；

牛硬腦膜清潔；

牛硬腦膜初處理；

牛硬腦膜固定；

定型處理；

牛硬腦膜瓣葉成型；

不銹鋼合金球囊擴(kuò)展三尖瓣支架成型；

瓣支架清潔/消毒；

三尖瓣裝配；

定型處理；

消毒/滅菌；

三尖瓣輸送器制造；

輸送器清潔/消毒；

瓣葉干燥；

三尖瓣裝載入三尖瓣輸送器；

經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣系統(tǒng)包裝；

系統(tǒng)環(huán)氧乙烷濕熱滅菌；

除“定型處理”和“組織干燥”外，其他工藝技術(shù)和參數(shù)為生物瓣制造業(yè)界公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。

定型處理工藝：處理液為體積濃度57%的甘油水溶液，牛心包與處理液體積比為1：50，室溫下浸泡，時長6小時。

組織干燥工藝：通風(fēng)柜中，室溫干燥，相對濕度10%至30%，時長24小時。

實施例四

預(yù)裝型經(jīng)導(dǎo)管人工肺動脈瓣

豬腹膜生物組織的人工心臟瓣膜生產(chǎn)工藝：

豬腹膜采集；

豬腹膜清潔；

豬腹膜初處理；

豬腹膜固定；

豬腹膜瓣葉成型；

鎳鈦記憶合金肺動脈瓣支架成型；

瓣支架清潔/消毒；

肺動脈瓣裝配；

定型處理；

消毒/滅菌；

肺動脈瓣輸送器制造；

輸送器清潔/消毒；

瓣葉干燥；

肺動脈瓣裝載入肺動脈瓣輸送器；

經(jīng)導(dǎo)管肺動脈瓣系統(tǒng)包裝；

系統(tǒng)電離輻射滅菌；

除“定型處理”和“組織干燥”外，其他工藝技術(shù)和參數(shù)為生物瓣制造業(yè)界公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。

定型處理工藝：處理液為體積濃度57%的甘油水溶液，牛心包與處理液體積比為1：50，室溫下浸泡，時長4小時。

組織干燥工藝：通風(fēng)柜中，室溫干燥，相對濕度10%至30%，時長8小時。