本發(fā)明涉及一種含菌口腔內快速崩解片劑，尤其涉及一種含有活菌的口腔內快速崩解片劑，更為詳細而言涉及一種長時間內的活菌穩(wěn)定性出色的含菌口腔內快速崩解片劑。本申請請求以日本專利申請?zhí)卦?015-136163號作為優(yōu)先權，并通過參考將其內容援引于此。
背景技術：
：(口腔內快速崩解片劑)口腔內快速崩解片劑的特征在于：在口腔內通過唾液或少量的水即可溶解或崩解，即便是吞咽能力低的患者或老年人，也容易服用。另外，一般來說，在口腔內溶解或崩解所需的時間越短越為理想。(益生菌)益生菌的作用機理的范圍很廣，基本上包括：到達腸內的活菌直接或間接地阻礙病原菌接觸腸上皮的作用(競爭排除)；通過到達腸內的活菌在腸內產(chǎn)生的有機酸或過氧化氫排除病原菌的作用(化學阻礙)；以及通過由到達腸內的活菌刺激宿主的免疫系統(tǒng)，從而提高宿主的生物防御功能的作用(免疫修飾)，另外，有報告稱通過服用益生菌能夠抑制病原菌增殖、促進發(fā)育、改善飼料轉化率、提高產(chǎn)卵能力等。本申請人正在銷售一種包含作為乳酸菌的糞鏈球菌t-110(streptococcusfaecalist-110)(別名：屎腸球菌t-110(enterococcusfaeciumt-110))、作為酪酸菌的酪酸梭菌to-a(clostridiumbutyricumto-a)、以及作為糖化菌的馬鈴薯芽孢桿菌to-a(bacillusmesentericusto-a)(別名：枯草芽孢桿菌to-a(bacillussubtilisto-a))的益生菌，但其為散劑或素片(未包衣片)的形狀，而非口腔內快速崩解片劑。(現(xiàn)有專利文獻)關于含菌口腔內快速崩解片劑的現(xiàn)有技術如下所述。專利文獻1中公開了一種口腔內快速崩解片劑，其通過將有益菌、結晶纖維素/輕質無水硅酸以及含淀粉糖類的混合粉末在干燥狀態(tài)下進行壓縮成形而得到，含有有益菌、結晶纖維素/輕質無水硅酸以及含淀粉糖類，且水分含量在3.2wt％(重量)以下，其中，所述片劑相對于片劑100重量份而含有35重量份～70重量份的結晶纖維素/輕質無水硅酸、和25重量份～60重量份的含淀粉糖類，且片劑的硬度為30n～60n。專利文獻2中公開了一種保持口腔內易崩解性和片劑硬度且含有乳酸菌或其萃取成分的口腔內崩解片劑的制造方法，其特征在于：將下述a)和b)加以混合并進行成形，其中，a)是指：作為活性組分而含有乳酸菌或其萃取成分，并混合賦形劑和/或濕潤調整劑進行造粒而成的造粒物；b)是指：含有糖和/或糖醇且不含有乳酸菌或其萃取成分的易崩解性的口腔內崩解片劑用的粉末。本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的制造方法包括通過噴霧干燥法對菌進行造粒的步驟，與上述任一專利文獻中公開的含菌口腔內快速崩解片劑的制造方法均不同?！驹谙燃夹g文獻】【專利文獻】專利文獻1：日本專利特許5100634號專利文獻2：日本專利特開2012-41293號技術實現(xiàn)要素：含有益生菌的口腔內快速崩解片劑難以實現(xiàn)制劑化，目前尚未上市。因此，本發(fā)明的課題在于：利用新的片劑制造方法，提供一種含菌口腔內快速崩解片劑、尤其是含有活菌的口腔內快速崩解片劑，更為詳細而言是長時間內的活菌穩(wěn)定性出色的含菌口腔內快速崩解片劑。本發(fā)明人等為了解決上述課題而潛心研究后發(fā)現(xiàn)，通過在活菌的造粒過程中使用噴霧干燥法，能夠縮短崩解時間且提高活菌穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明如下所述。1.一種含菌口腔內快速崩解片劑，其通過將包含菌、糖類、賦形劑、崩解劑以及潤滑劑的混合粉末進行壓縮成形而得到，且含有菌、糖類、賦形劑、崩解劑以及潤滑劑，所述菌通過噴霧干燥法進行造粒，其中，該片劑的硬度為15n～50n。2.根據(jù)上述1所述的含菌口腔內快速崩解片劑，其中，所述菌為活菌。3.根據(jù)上述1或2所述的含菌口腔內快速崩解片劑，其中，所述含菌口腔內快速崩解片劑的水分含量為3％以下。4.根據(jù)上述1-3中任一項所述的含菌口腔內快速崩解片劑，其中，所述壓縮成形中的壓片壓力為5kn～10kn。5.根據(jù)上述1-4中任一項所述的含菌口腔內快速崩解片劑，其中，所述菌至少包含選自乳酸菌、酪酸菌、枯草桿菌中的一種以上的菌。6.根據(jù)上述5所述的含菌口腔內快速崩解片劑，其中，所述枯草桿菌為糖化菌。7.根據(jù)上述6所述的組合物，其中，所述乳酸菌為糞鏈球菌，所述酪酸菌為酪酸梭菌，所述糖化菌為馬鈴薯芽孢桿菌。8.根據(jù)上述7所述的組合物，其中，所述乳酸菌為糞鏈球菌t-110(屎腸球菌t-110)，所述酪酸菌為酪酸梭菌to-a，所述糖化菌為馬鈴薯芽孢桿菌to-a(枯草芽孢桿菌to-a)。9.根據(jù)上述1-8中任一項所述的含菌口腔內快速崩解片劑，其中，所述含菌口腔內快速崩解片劑的質量為85mg～115mg。10.一種含菌口腔內快速崩解片劑的制造方法，其中，包括：(1)通過噴霧干燥法對菌進行造粒的步驟；(2)將上述(1)中造粒后的菌、糖類、賦形劑、崩解劑以及潤滑劑進行混合而制造混合粉末的步驟；以及(3)將上述(2)中的混合粉末按照片劑硬度為15n～50n的方式進行壓縮成形的步驟。11.根據(jù)上述10所述的含菌口腔內快速崩解片劑，其中，所述壓縮成形中的壓片壓力為5kn～10kn。(發(fā)明效果)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑具有出色的口腔內快速崩解性和出色的活菌穩(wěn)定性。附圖說明圖1是觀察各菌粉末的形狀的圖。圖2是乳酸菌粉末的顆粒的粒度分布。圖3是休止角測定位置的示意圖。圖4是菌粉末的穩(wěn)定性的確認結果(加速條件(40℃-75％rh(相對濕度)環(huán)境下))。圖5是含菌口腔內快速崩解片劑的穩(wěn)定性的確認結果(加速條件(40℃-75％rh環(huán)境下))。具體實施方式本發(fā)明涉及一種含菌口腔內快速崩解片劑，尤其涉及一種含有活菌的口腔內快速崩解片劑，更為詳細而言涉及一種長時間內的活菌穩(wěn)定性出色的含菌口腔內快速崩解片劑。以下，詳細地說明本發(fā)明。(本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的特征在于：通過將包含利用噴霧干燥法進行造粒的菌(尤其是活菌)、糖類、賦形劑、崩解劑以及潤滑劑的混合粉末進行壓縮成形而得到，含有菌、糖類、賦形劑、崩解劑以及潤滑劑。(菌)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中所含的菌，只要是通過噴霧干燥法進行造粒的菌便無特別限定。例如，可以列舉出乳酸菌、酪酸菌、枯草桿菌、糖化菌、雙叉乳酸桿菌，并無特別限定。列舉本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中所含的菌，至少包含選自乳酸菌、酪酸菌以及枯草桿菌的一種以上或兩種以上的菌。優(yōu)選枯草桿菌為糖化菌。另外，乳酸菌優(yōu)選為糞鏈球菌(streptococcusfaecalis)，更優(yōu)選為糞鏈球菌t-110(streptococcusfaecalist-110)(別名：屎腸球菌t-110(enterococcusfaeciumt-110))。酪酸菌優(yōu)選為酪酸梭菌(clostridiumbutyricum)，更優(yōu)選為酪酸梭菌to-a(clostridiumbutyricumto-a)。糖化菌優(yōu)選為馬鈴薯芽孢桿菌(bacillusmesentericus)，更優(yōu)選為馬鈴薯芽孢桿菌to-a(bacillusmesentericusto-a)(別名：枯草芽孢桿菌to-a(bacillussubtilisto-a))。另外，上述菌既可以為活菌也可以為死菌，優(yōu)選為活菌。上述菌能夠從東亞藥品工業(yè)株式會社獲得。本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中所含的菌(活菌菌體、濕菌體、干燥菌體)的混合量并無特別限定，相對于片劑100重量份為0.1重量份～50重量份，優(yōu)選為1.0重量份～40重量份，更優(yōu)選為10重量份～35重量份，進一步優(yōu)選為15重量份～27重量份。另外，本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中所含的菌在每個片劑中為103～1020個，優(yōu)選為105～1015個，更優(yōu)選為107～1013個。(糖類)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中所含的糖類，只要是通常片劑中所使用的糖類便無特別限定，可以列舉出乳糖(乳糖水合物)、葡萄糖、果糖、乳果糖、白糖、麥芽糖、粉糖、葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、蔗糖等。另外，糖類也可以用作賦形劑。本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中所含糖類的混合量并無特別限定，相對于片劑100重量份為10重量份～90重量份，優(yōu)選為30重量份～85重量份，更優(yōu)選為50重量份～80重量份，進一步更優(yōu)選為70重量份～75重量份。(賦形劑)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中所含的賦形劑，只要是通常片劑中所使用的賦形劑便無特別限定，除了以上所述的糖類以外，還可以列舉出：無水磷酸氫鈣、淀粉(馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、小麥淀粉)、纖維素(結晶纖維素)、羥丙基纖維素、麥芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇等。本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中所含的賦形劑(包含糖類)的混合量并無特別限定，相對于片劑100重量份為10重量份～90重量份，優(yōu)選為30重量份～85重量份，更優(yōu)選為50重量份～80重量份，進一步更優(yōu)選為70重量份～75重量份。(崩解劑)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中所含的崩解劑，只要是通常片劑中所使用的崩解劑便無特別限定，可以列舉出交聯(lián)聚維酮(crospovidone)、輕質無水硅酸、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。(潤滑劑)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中所含的潤滑劑，只要是通常片劑中所使用的潤滑劑便無特別限定，可以列舉出滑石、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鈣、氫化油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉等。(其他成分)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑，也可以任意地含有公知的結合劑、酸味劑、發(fā)泡劑、人工甜味劑、著色劑、穩(wěn)定劑等。(片劑的硬度)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的硬度為15n～50n，優(yōu)選為20n～40n。(水分含量)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的水分含量為3％以下，優(yōu)選為2％以下。(片劑的崩解時間)作為本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的崩解時間的口腔內崩解時間，在口腔內為10秒～30秒，優(yōu)選為10秒～25秒，更優(yōu)選為10秒～23秒，進一步更優(yōu)選為10秒～20秒，最優(yōu)選為10秒～19秒。(片劑中的活菌穩(wěn)定性)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑中的活菌穩(wěn)定性，在將制造日的活菌量設為100時，經(jīng)過3個月后的活菌量約為95～100，經(jīng)過6個月后的活菌量可維持為約90～98(或者約90～100)。(片劑的形狀及質量)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的形狀并無特別限定，優(yōu)選為圓形片劑、三角形片劑、鉛球形片劑等。此外，片劑的質量并無特別限定，例如為85mg～115mg的范圍。(含菌口腔內快速崩解片劑的制造方法)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的制造方法的主要包括：(1)活菌的培養(yǎng)步驟；(2)通過噴霧干燥法對菌(活菌)進行造粒的步驟；(3)制造混合粉末的步驟；以及(4)壓縮成形的步驟。本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的制造方法，與現(xiàn)有的含菌口腔內快速崩解片劑相比最大的不同點在于：其是通過噴霧干燥法對菌(活菌)進行造粒，而不是通過冷凍干燥法對菌(活菌)進行造粒。在通過冷凍干燥法對菌(活菌)進行造粒的步驟中，通過將含有水分的濕菌體(活菌菌體)冷凍后進行減壓干燥，從而形成為餅狀的團塊。因此，需要進行團塊粉碎步驟、以及調整粒徑的整粒步驟。由此，通過冷凍干燥法獲得的原料粉末為無定形的顆粒，且粒度分布的寬度也較大。(活菌的培養(yǎng)步驟)將菌種放入公知的培養(yǎng)裝置中，并通過公知的方法培養(yǎng)菌體。接著，在培養(yǎng)結束后進行離心分離，獲得濕菌體(活菌菌體)。(通過噴霧干燥法對菌(活菌)進行造粒的步驟)將上述獲得的濕菌體(活菌菌體)噴霧至噴霧干燥器槽內形成霧，并利用熱風進行干燥，從而形成微細顆粒。另外，活菌菌體在表面張力的作用下主要形成球形顆粒。例如，可以利用以下的裝置、條件等。造粒裝置：噴霧干燥器oda-20型(大川原化工機株式會社)造粒時的條件：進氣110℃～130℃、排氣70℃～90℃、轉速15000rpm～2000rpm、送液量28.1hz(150ml/min～200ml/min)其他注意事項：根據(jù)需要調整送液量。(混合粉末的制造方法)稱取上述步驟中造粒后的菌、糖類、賦形劑、崩解劑以及潤滑劑，并利用公知的混合機(旋轉擺動式混合機(2500l))混合數(shù)分鐘～數(shù)小時，從而獲得混合粉末。該混合粉末裝入聚乙烯容器中保管至下一步驟。(壓縮成形的步驟)使用公知的壓片機，并將壓片壓力設定在5kn～10kn的范圍內對上述步驟中獲得的混合粉末進行壓縮成形，從而獲得片劑硬度在20n～30n的范圍內的含菌口腔內快速崩解片劑。(保存的步驟)關于通過上述步驟獲得的本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的保存方法，只要是公知的片劑保管方法便并無特別限定，可以將片劑放入至裝有干燥劑的瓶中進行保存。本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑具有下述(1)～(7)中的任意一種特征、或者任意兩種、三種、四種、五種、六種或全部特征的組合。(1)含菌口腔內快速崩解片劑中所含的菌的混合量，相對于片劑100重量份為0.1重量份～50重量份，優(yōu)選為1.0重量份～40重量份，更優(yōu)選為10重量份～35重量份，進一步更優(yōu)選為15重量份～27重量份。(2)含菌口腔內快速崩解片劑中所含的菌，在每個片劑中為103～1020個，優(yōu)選為105～1015個，更優(yōu)選為107～1013個。(3)含菌口腔內快速崩解片劑中所含糖類的混合量并無特別限定，相對于片劑100重量份為10重量份～90重量份，優(yōu)選為30重量份～85重量份，更優(yōu)選為50重量份～80重量份，進一步更優(yōu)選為70重量份～75重量份。(4)含菌口腔內快速崩解片劑的片劑硬度為15n～50n，優(yōu)選為20n～40n。(5)含菌口腔內快速崩解片劑的水分含量為3％以下，優(yōu)選為2％以下。(6)作為含菌口腔內快速崩解片劑的崩解時間的口腔內崩解時間，在口腔內為10秒～30秒，優(yōu)選為10秒～25秒，更優(yōu)選為10秒～23秒，進一步更優(yōu)選為10秒～20秒，最優(yōu)選為10秒～19秒。(7)含菌口腔內快速崩解片劑中的活菌穩(wěn)定性，在將制造日的活菌量設為100時，經(jīng)過3個月后的活菌量約為95～100，經(jīng)過6個月后的活菌量可維持為約90～98(或者約90～100)。本發(fā)明還包含以下的發(fā)明。通過噴霧干燥法進行造粒的菌在含菌口腔內快速崩解片劑的制造中的應用；將通過噴霧干燥法進行造粒的菌作為含菌口腔內快速崩解片劑的應用、或者將通過噴霧干燥法進行造粒的菌作為含菌口腔內快速崩解片劑在醫(yī)療行為以外的其他行為中的應用；一種含菌口腔內快速崩解片劑的應用，其中，該含菌口腔內快速崩解片劑通過將包含利用噴霧干燥法進行造粒的菌、糖類、賦形劑、崩解劑及潤滑劑的混合粉末進行壓縮成形而獲得，其含有菌、糖類、賦形劑、崩解劑及潤滑劑，且該片劑的片劑硬度為15n～50n。一種對哺乳類(尤其是人)給藥含菌口腔內快速崩解片劑的方法，其中，該含菌口腔內快速崩解片劑通過將包含利用噴霧干燥法進行造粒的菌、糖類、賦形劑、崩解劑及潤滑劑的混合粉末進行壓縮成形而獲得，其含有菌、糖類、賦形劑、崩解劑及潤滑劑，且該片劑的片劑硬度為15n～50n。以下，列舉具體例詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。實施例1(通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末)利用以下的制造方法制成通過噴霧干燥法造粒而成的活菌(菌粉末)。通過在噴霧干燥裝置內對活菌培養(yǎng)后的濕菌體(活菌菌體)進行噴霧干燥，從而獲得微細的球形顆粒狀的活菌。(通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末)利用以下的制造方法制成通過冷凍干燥法造粒而成的活菌(菌粉末)。通過冷凍干燥法進行造粒的活菌(菌粉末)用作對照組。將活菌培養(yǎng)后的濕菌體(活菌菌體)在冷凍干燥機的箱內進行冷凍后，在減壓環(huán)境下進行加溫而使之干燥，從而獲得固形物。另外，冷凍干燥機使用rl-1007bf型(協(xié)和真空技術株式會社)。實施例2(使用通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑)使用上述實施例1的通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末，并利用以下制造方法制成含菌口腔內快速崩解片劑。在通過噴霧干燥法獲得的菌粉末中加入適當?shù)馁x形劑、崩解劑、潤滑劑等，并利用壓縮成形法獲得片劑。(使用通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑)使用上述實施例1的通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末，并利用以下的制造方法制成含菌口腔內快速崩解片劑。含有通過冷凍干燥法造粒而成的活菌(菌粉末)的口腔內快速崩解片劑用作對照組。在通過冷凍干燥法獲得的菌粉末中加入適當?shù)馁x形劑、崩解劑、潤滑劑等，并利用壓縮成形法獲得片劑。實施例3(通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末及含有該菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑的特性確認)對于通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末及含有該菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑的特性進行了確認。詳細內容如下所述。(菌粉末的顆粒觀察)利用測定儀器(顯微鏡vhx-2000)，對實施例1中通過噴霧干燥法造粒而成的乳酸菌的菌粉末和通過噴霧干燥法造粒而成的酪酸菌的菌粉末、實施例1中通過冷凍干燥法造粒而成的乳酸菌的菌粉末和通過冷凍干燥法造粒而成的酪酸菌的菌粉末的顆粒進行了觀察。由圖1中的(1)、(2)明確可知，通過噴霧干燥法(spraydry)造粒而成的乳酸菌的菌粉末、和通過噴霧干燥法造粒而成的酪酸菌的菌粉末的形狀為球形，且粒徑一致。另一方面，由圖1中的(1)、(2)明確可知，通過冷凍干燥法(freezedry)造粒而成的乳酸菌的菌粉末和通過冷凍干燥法造粒而成的酪酸菌的菌粉末為無定形的顆粒，且粒徑的大小也不均勻。(菌粉末的粒徑測定)使用測定儀器(激光衍射式粒徑分布測定裝置heros&rodos.)測定粒徑。由下述表1及圖2(乳酸菌的菌粉末)的結果明確可知，通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末，由于粒度分布的寬度大，故而需要進行調整粒徑的操作。例如，只能使用通過100目篩子的粒徑的菌體。另一方面，相比于通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末，通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的粒徑小且粒度分布的寬度也小。[表1](流動性的確認)使用測定儀器(圓筒旋轉法休止角測量儀筒井理化學器械株式會社)測量了作為菌粉末的流動性指標的休止角。測定角度為圖3所示的位置。由下述表2明確可知，通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的流動性，高于通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末的流動性。[表2]菌粉末*“前后”表示順時針旋轉中崩落前后的角度。壓片前顆粒*“前后”表示順時針旋轉中崩落前后的角度。(片劑硬度的確認)對于實施例2中的含有通過噴霧干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的含菌口腔內快速崩解片劑、以及實施例2中的含有通過冷凍干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的含菌口腔內快速崩解片劑的硬度進行了測定。關于測定方法，隨機抽取50片片劑，并使用測定儀器(硬度計kht-20n型)測定片劑的硬度。如下述表3的測定結果所示，含有通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑，可以容易地接近片劑硬度的目標范圍。[表3]單位：(n)硬度目標范圍(平均值)：28±3n(片劑的崩解時間的確認)對于實施例2中的含有通過噴霧干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的含菌口腔內快速崩解片劑、以及實施例2中的含有通過冷凍干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的含菌口腔內快速崩解片劑的崩解時間進行了測定。崩解時間的測定方法如下所述。測定方法：根據(jù)藥典中的崩解試驗法且使用燒杯的轉籃法(basketmethod)測定儀器：崩解試驗器nt-200型(富山產(chǎn)業(yè)株式會社制造)試液：純凈水(無圓盤)試驗結果：在下述表4中，以6片中的“最短時間”-“最長時間”記載。由下述表4的測定結果可知，相比于含有通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑，而含有通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑的崩解時間縮短。[表4]單位：秒(重量偏差的確認)對于實施例2中的使用通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑、和實施例2中的使用通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑的重量偏差進行了測定。由下述表5的測定結果可知，使用通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑的重量偏差，小于使用通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑的重量偏差。即，含有通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑的各片劑間的菌含量的偏差較低。[表5]單位：mg(活菌數(shù)均勻性的確認)對于實施例1中通過噴霧干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末、實施例1中通過冷凍干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末、實施例2中的含有通過噴霧干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑、以及實施例2中的含有通過冷凍干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑中的活菌數(shù)的均勻性進行了確認。測定條件如下所述?；罹鷶?shù)試驗法(定量、依據(jù)日本藥局方外醫(yī)藥品規(guī)格)在試樣原液1ml中稀釋至含有20個～200個活菌的濃度，加入試驗用培養(yǎng)基使之固化。在規(guī)定的溫度范圍內培養(yǎng)規(guī)定時間，根據(jù)出現(xiàn)的菌落數(shù)求出菌數(shù)。將菌粉末和含有該菌粉末的口腔內快速崩解片劑中的活菌數(shù)的均勻性的測定結果如下述表6、7所示。由下述表6、7的測定結果可知，通過噴霧干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末及含有該菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑中的活菌數(shù)的均勻性，分別高于通過冷凍干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末及含有該菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑中的活菌數(shù)的均勻性。[表6]混合粉末的活菌數(shù)均勻性cfu/g[表7]片劑的活菌數(shù)均勻性cfu/片(菌粉末的穩(wěn)定性的確認)使用實施例1的通過噴霧干燥法造粒而成的乳酸菌的菌粉末和酪酸菌的菌粉末、以及實施例1的通過冷凍干燥法造粒而成的乳酸菌的菌粉末和酪酸菌的菌粉末，對于活菌的穩(wěn)定性(生存率)進行了確認。加速試驗的條件如下所述。穩(wěn)定性試驗(加速試驗)保存條件：40℃±2℃/75％rh±5％rh試驗時間：6個月根據(jù)圖4中的(1)、(2)的結果明確可知，至少在從制造起經(jīng)過6個月的時點，通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的穩(wěn)定性(生存率)，比通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末的穩(wěn)定性(生存率)高2.5倍。由此結果可知，含有通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑中的活菌的穩(wěn)定性(生存率)，高于含有通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑中的活菌的穩(wěn)定性(生存率)。(含菌口腔內快速崩解片劑的穩(wěn)定性的確認)使用實施例2的含有通過噴霧干燥法(sd)造粒而成的乳酸菌或酪酸菌的含菌口腔內快速崩解片劑、以及實施例2的含有通過冷凍干燥法(fd)造粒而成的乳酸菌或酪酸菌的含菌口腔內快速崩解片劑，對于活菌的穩(wěn)定性(生存率)進行了確認。加速試驗的條件如下所述。穩(wěn)定性試驗(加速試驗)保存條件：40℃±2℃/75％rh±5％rh試驗時間：3個月由下述表8及圖5中的(1)、(2)的結果明確可知，通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的穩(wěn)定性(生存率)與通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末的穩(wěn)定性(生存率)相比，無論是乳酸菌還是酪酸菌，均是含有通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑高。具體而言，乳酸菌的情況下生存率約為1.5倍，酪酸菌的情況下生存率約為2.2倍。即，含有通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑中的活菌的穩(wěn)定性(生存率)，高于含有通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑中的活菌的穩(wěn)定性(生存率)。通常，含菌口腔內快速崩解片劑，在制劑中除了菌粉末以外還混合賦形劑、崩解劑以及潤滑劑等的添加劑。進而，在片劑制造過程中的磨碎、混合、壓片及包裝步驟中，會因為物理破損、吸濕等而導致活菌的活性降低。但是，本發(fā)明的含有通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑，即便在經(jīng)過這些步驟之后，也能夠維持出色的活菌穩(wěn)定性。[表8]實施例4(本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的制造)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑按照下述表9所示的組成比例進行制造。加入通過噴霧干燥法造粒而成的乳酸菌(糞鏈球菌t-110)、糖化菌(馬鈴薯芽孢桿菌to-a)、通過噴霧干燥法造粒而成的酪酸菌(酪酸梭菌to-a)、玉米淀粉(視需要)、乳糖水合物、結晶纖維素(視需要)、無水磷酸氫鈣、交聯(lián)聚維酮(視需要)、輕質無水硅酸(視需要)，進而添加潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉(視需要))，并利用旋轉擺動式混合機混合5分鐘。該混合粉末裝入聚乙烯容器中保管至下一步驟。接著，使用旋轉壓片機，按照片劑質量目標(平均)為100±5mg、片劑硬度目標(平均)為28±3n的方式將該混合粉末進行壓片，從而制成含菌口腔內快速崩解片劑。[表9]評價基準組成例1組成例2組成例3硬度(n)25～40(◎)25～35(○)20～40(◎)干燥減量(％)2～3(○)2～3(○)2～3(○)崩解時間(秒)18～28(○)18～30(○)18～24(◎)本實施例中的含菌口腔內快速崩解片劑的特性如下所述。片劑硬度：20n～40n水分含量：2％～3％以下崩解時間：18秒～30秒與實施例3相同的活菌穩(wěn)定性(生存率)實施例5(本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的特性)本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑的一例如下所述?；钚越M分：1片中含乳酸菌2mg、酪酸菌10mg以及糖化菌10mg添加物：滑石、硬脂富馬酸鈉、無水磷酸氫鈣、馬鈴薯淀粉、乳糖水合物、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、輕質無水硅酸劑型：素片(口腔內崩解片)、直徑：6.5mm、厚度：2.5mm、重量：約100mg功效或效果：改善因腸內菌群異常而引起的各種癥狀(尤其是腸胃炎、腹瀉、消化不良性腹瀉、便秘、急性/慢性腸炎、下痢便秘交替癥、過敏性腸綜合癥)用法及用量：通常成年人1日3～6片，分3次口服。此外，根據(jù)年齡、癥狀而適當增減。(總結)根據(jù)以上實施例，本發(fā)明的含菌口腔內快速崩解片劑，與現(xiàn)有的含菌口腔內快速崩解片劑相比具有以下顯著效果。本發(fā)明的通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末，與通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末相比具有以下效果。(1)顆粒形狀呈球形且均勻。(2)粒徑一致。(3)流動性高。進而，本發(fā)明的含有通過噴霧干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑，與含有通過冷凍干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔內快速崩解片劑相比具有以下效果。(1)崩解時間短。(2)片劑中的活菌數(shù)的均勻性高。(3)活菌的穩(wěn)定性(生存率)高。(工業(yè)上的可利用性)本發(fā)明能夠提供一種具有出色的口腔內快速崩解性和出色的活菌穩(wěn)定性的含菌口腔內快速崩解片劑。當前第1頁12