本發(fā)明涉及肽類(lèi)藥物制造領(lǐng)域，具體涉及生物發(fā)酵技術(shù)制造桿菌肽鋅過(guò)程中的濃縮工序，該濃縮工序是以桿菌肽鋅發(fā)酵液為原料，經(jīng)真空單效濃縮的方法濃縮，獲得固形物濃度在30～33%的濃縮液，以適用后續(xù)工序的使用。
技術(shù)背景
桿菌肽鋅是由桿菌肽與鋅絡(luò)合所得，而桿菌肽是地衣芽孢桿菌生物發(fā)酵后的次級(jí)代謝產(chǎn)物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和部分陰性菌有強(qiáng)烈的抑制作用。桿菌肽鋅預(yù)混劑作為一種重要的獸用藥物使用。
現(xiàn)有桿菌肽鋅的工業(yè)制備方法屬于全發(fā)酵的方法制備，具體是通過(guò)地衣芽孢桿菌在液態(tài)發(fā)酵的條件下代謝桿菌肽，然后在含有桿菌肽的發(fā)酵液中添加氧化鋅或硫酸鋅混合，使其中的桿菌肽與鋅絡(luò)合，經(jīng)真空濃縮，使干基物質(zhì)由6.5%～7.5%提高到30%～33%，再由噴霧干燥得桿菌肽鋅原粉，最后在原粉中添加載體材料，混合后得到桿菌肽鋅預(yù)混劑。
中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN102161693A只是在技術(shù)背景中提到“真空蒸發(fā)濃縮”，沒(méi)有就該問(wèn)題給予具體說(shuō)明和相應(yīng)的權(quán)利要求，中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN104621360A采用隔膜板框壓濾機(jī)的過(guò)濾的方式達(dá)到濃縮發(fā)酵液的目的；中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN105169728A公開(kāi)了一種單效濃縮器，為解決藥液濃縮時(shí)的泡沫問(wèn)題，在立式冷凝器和蒸發(fā)室之間增加了一個(gè)臥式冷凝器，同時(shí)增強(qiáng)了冷凝的效果，但無(wú)法解決快速濃縮時(shí)桿菌肽鋅發(fā)酵液的沖料問(wèn)題，中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN105013199A公開(kāi)了一種外循環(huán)單效濃縮器，并將其應(yīng)用于骨肽的制備，在立式冷凝器和蒸發(fā)室之間增加了一個(gè)分離器，從而使?jié)饪s液中的乙醇含量低于10 mg/ml，雖然其所采用的分離器的方式與本發(fā)明所采用的緩沖器的方式類(lèi)似，但是在濃縮過(guò)程中不能夠連續(xù)操作，批處理量?jī)H為50～400L，無(wú)法達(dá)到高效濃縮桿菌肽鋅發(fā)酵液的目的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是針對(duì)桿菌肽鋅預(yù)混劑制備過(guò)程中的真空濃縮環(huán)節(jié)，公開(kāi)一種高效濃縮桿菌肽鋅發(fā)酵液的方法，使每批50 m3～55 m3發(fā)酵液在較低的溫度下、較短的受熱時(shí)間內(nèi)、并實(shí)現(xiàn)連續(xù)操作，減少桿菌肽鋅活性的降低，使活性的損失率在2%～3%。
本發(fā)明的技術(shù)方案：發(fā)酵液在真空帶動(dòng)下由進(jìn)料口連續(xù)進(jìn)入加熱室，加熱后通過(guò)蒸汽噴汽口噴射進(jìn)入蒸發(fā)室，霧化的物料由于重力等作用實(shí)現(xiàn)汽、液分離，液體作為重相落入蒸發(fā)室底部，再通過(guò)物料循環(huán)口回到加熱室；水蒸汽在進(jìn)入冷凝器前，先進(jìn)入緩沖室，在緩沖室內(nèi)不但能對(duì)水蒸汽再次進(jìn)行分離，更重要的是確保沖料、泡沫等情況下，起到緩沖作用，避免物料的逃逸，在緩沖室內(nèi)同樣由于重力的作用實(shí)現(xiàn)水蒸汽中的汽、液分離，液體作為重相通過(guò)回流口回流至蒸發(fā)室，由于壓力差的存在，水蒸氣進(jìn)入冷凝器；水蒸汽通過(guò)冷凝器被冷凝成水，水再經(jīng)冷卻器降溫，進(jìn)入液體接受器；重相經(jīng)加熱器底部出料口進(jìn)入濃縮液儲(chǔ)罐，備用下一工序。其詳細(xì)步驟如下：
第一步，進(jìn)料：由進(jìn)料口將干基物質(zhì)濃度為6.5%～7.5%的桿菌肽鋅發(fā)酵液通過(guò)真空帶動(dòng)連續(xù)進(jìn)入濃縮器的加熱室；
第二步，加熱：進(jìn)入加熱室的發(fā)酵液，通過(guò)加熱室內(nèi)的換熱裝置加熱至45℃～55℃，或在蒸發(fā)過(guò)程中維持45℃～55℃；
第三步，蒸發(fā)：在真空度為-0.06～-0.1MPa的真空狀態(tài)下，加熱后的發(fā)酵液通過(guò)蒸汽噴汽口噴射進(jìn)入蒸發(fā)室，發(fā)酵液成霧化狀，霧化的物料由于重力等作用實(shí)現(xiàn)汽、液分離，液體作為重相落入蒸發(fā)室底部，再通過(guò)物料循環(huán)口回到加熱室，完成循環(huán)；水蒸氣通過(guò)緩沖室進(jìn)入冷凝器；
第四步，緩沖分離：水蒸汽在進(jìn)入冷凝器前，先進(jìn)入緩沖室，由于操作過(guò)程中沖料、泡沫等情況的存在，水蒸氣攜帶的部分液體物料，在緩沖室內(nèi)進(jìn)行汽、液分離，在重力作用下，液體物料回流至蒸發(fā)室，由于壓力差的作用，水蒸氣進(jìn)入冷凝器；
第五步，冷凝回收：水蒸氣進(jìn)入冷凝器，被冷凝成溫度為65℃～85℃水， 冷凝后的水進(jìn)入冷卻器，進(jìn)一步被降溫為15℃～35℃的水，進(jìn)入液體接受器；
第六步，出料與清洗：濃縮過(guò)程中，濃縮液即連續(xù)的由出料口排出并收集于濃縮液儲(chǔ)罐，冷卻后的水經(jīng)液體接受器下方的冷凝液出口連續(xù)排出并收集；批生產(chǎn)結(jié)束后，通過(guò)加熱室噴淋頭對(duì)加熱室完成在線清洗，通過(guò)蒸發(fā)室噴淋頭對(duì)蒸發(fā)室完成在線清洗，通過(guò)緩沖室噴淋頭對(duì)緩沖室完成在線清洗。
待濃縮的桿菌肽鋅發(fā)酵液的干基物質(zhì)濃度為6.5%～7.5%，濃縮后獲得的桿菌肽鋅濃縮液干基物質(zhì)濃度為30%～33%，滿足噴霧干燥的要求。
桿菌肽鋅發(fā)酵液在濃縮的過(guò)程中實(shí)現(xiàn)連續(xù)操作，包括發(fā)酵液通過(guò)進(jìn)料口進(jìn)入加熱室的進(jìn)料過(guò)程是連續(xù)的，濃縮液由出料口的出料過(guò)程是連續(xù)的，冷卻后的水經(jīng)液體接受器下方的冷凝液出口的排出是連續(xù)的。
本發(fā)明的有益效果：
本發(fā)明在蒸發(fā)室和冷凝器之間增加的緩沖室，有效的避免了物料的逃逸，并實(shí)現(xiàn)了二級(jí)分離，使物料的收率由原來(lái)的88%提高至95%；
本發(fā)明在低溫下、短時(shí)間內(nèi)，一次性完成批發(fā)酵液的濃縮，能夠有效避免桿菌肽鋅生物活性的降低，使活性的損失率由原來(lái)的6%～8%降低到2%～3%；由于桿菌肽是一種生物來(lái)源的活性肽類(lèi)物質(zhì)，在制備的各環(huán)節(jié)中由于溫度、受熱時(shí)間、操作強(qiáng)度等因素都會(huì)造成其活性的降低，因此，本發(fā)明針對(duì)桿菌肽鋅預(yù)混劑制備過(guò)程中的真空濃縮環(huán)節(jié)，公開(kāi)一種高效濃縮桿菌肽鋅發(fā)酵液的方法，使桿菌肽鋅發(fā)酵液在較低的溫度下、較短的受熱時(shí)間內(nèi)、連續(xù)操作完成50 m3～55 m3發(fā)酵液的濃縮，使該環(huán)節(jié)桿菌肽鋅活性降低保持在2%～3%。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了連續(xù)進(jìn)料和連續(xù)出料，同時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)在線清洗，確保物料的品質(zhì)安全，符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求；本發(fā)明中所采用的整套設(shè)備在蒸發(fā)室和冷凝器之間增加緩沖室，能夠有效的避免了物料的逃逸，并實(shí)現(xiàn)了二級(jí)分離，大大提高了物料的收率。
附圖說(shuō)明：
圖1所示為本發(fā)明所采用的設(shè)備結(jié)構(gòu)示意圖。
圖中，1.加熱室，2.蒸發(fā)室，3.緩沖室，4.冷凝器，5.液體接收器，6.進(jìn)料口，7.最終物料出口，8.物料回收出口，9. 回收管道，10.真空管道，11.緩沖腔，12.儲(chǔ)液腔，13.U型管，14.進(jìn)氣口，15.出氣口，16.出液口。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體實(shí)施方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但是不以具體實(shí)施例為限。
實(shí)施例1：
第一步，進(jìn)料：由進(jìn)料口將干基物質(zhì)濃度為6.5%的桿菌肽鋅發(fā)酵液通過(guò)真空帶動(dòng)連續(xù)進(jìn)入濃縮器的加熱室；
第二步，加熱：進(jìn)入加熱室的發(fā)酵液，通過(guò)加熱室內(nèi)的換熱裝置加熱至45℃，或在蒸發(fā)過(guò)程中維持45℃；
第三步，蒸發(fā)：在真空度為-0.06MPa的真空狀態(tài)下，加熱后的發(fā)酵液通過(guò)蒸汽噴汽口噴射進(jìn)入蒸發(fā)室，發(fā)酵液成霧化狀，霧化的物料由于重力等作用實(shí)現(xiàn)汽、液分離，液體作為重相落入蒸發(fā)室底部，再通過(guò)物料循環(huán)口回到加熱室，完成循環(huán)；水蒸氣通過(guò)緩沖室進(jìn)入冷凝器；
第四步，緩沖分離：水蒸汽在進(jìn)入冷凝器前，先進(jìn)入緩沖室，由于操作過(guò)程中沖料、泡沫等情況的存在，水蒸氣攜帶的部分液體物料，在緩沖室內(nèi)進(jìn)行汽、液分離，在重力作用下，液體物料回流至蒸發(fā)室，由于壓力差的作用，水蒸氣進(jìn)入冷凝器；
第五步，冷凝回收：水蒸氣進(jìn)入冷凝器，被冷凝成溫度為65℃水， 冷凝后的水進(jìn)入冷卻器，進(jìn)一步被降溫為15℃的水，進(jìn)入液體接受器；
第六步，出料與清洗：濃縮過(guò)程中，濃縮液即連續(xù)的由出料口排出并收集于濃縮液儲(chǔ)罐，冷卻后的水經(jīng)液體接受器下方的冷凝液出口連續(xù)排出并收集；批生產(chǎn)結(jié)束后，通過(guò)加熱室噴淋頭對(duì)加熱室完成在線清洗，通過(guò)蒸發(fā)室噴淋頭對(duì)蒸發(fā)室完成在線清洗，通過(guò)緩沖室噴淋頭對(duì)緩沖室完成在線清洗。
實(shí)施例2：
第一步，進(jìn)料：由進(jìn)料口將干基物質(zhì)濃度為7%的桿菌肽鋅發(fā)酵液通過(guò)真空帶動(dòng)連續(xù)進(jìn)入濃縮器的加熱室；
第二步，加熱：進(jìn)入加熱室的發(fā)酵液，通過(guò)加熱室內(nèi)的換熱裝置加熱至50℃，或在蒸發(fā)過(guò)程中維持50℃；
第三步，蒸發(fā)：在真空度為-0.08MPa的真空狀態(tài)下，加熱后的發(fā)酵液通過(guò)蒸汽噴汽口噴射進(jìn)入蒸發(fā)室，發(fā)酵液成霧化狀，霧化的物料由于重力等作用實(shí)現(xiàn)汽、液分離，液體作為重相落入蒸發(fā)室底部，再通過(guò)物料循環(huán)口回到加熱室，完成循環(huán)；水蒸氣通過(guò)緩沖室進(jìn)入冷凝器；
第四步，緩沖分離：水蒸汽在進(jìn)入冷凝器前，先進(jìn)入緩沖室，由于操作過(guò)程中沖料、泡沫等情況的存在，水蒸氣攜帶的部分液體物料，在緩沖室內(nèi)進(jìn)行汽、液分離，在重力作用下，液體物料回流至蒸發(fā)室，由于壓力差的作用，水蒸氣進(jìn)入冷凝器；
第五步，冷凝回收：水蒸氣進(jìn)入冷凝器，被冷凝成溫度為75℃水， 冷凝后的水進(jìn)入冷卻器，進(jìn)一步被降溫為25℃的水，進(jìn)入液體接受器；
第六步，出料與清洗：濃縮過(guò)程中，濃縮液即連續(xù)的由出料口排出并收集于濃縮液儲(chǔ)罐，冷卻后的水經(jīng)液體接受器下方的冷凝液出口連續(xù)排出并收集；批生產(chǎn)結(jié)束后，通過(guò)加熱室噴淋頭對(duì)加熱室完成在線清洗，通過(guò)蒸發(fā)室噴淋頭對(duì)蒸發(fā)室完成在線清洗，通過(guò)緩沖室噴淋頭對(duì)緩沖室完成在線清洗。
實(shí)施例3：
第一步，進(jìn)料：由進(jìn)料口將干基物質(zhì)濃度為7.5%的桿菌肽鋅發(fā)酵液通過(guò)真空帶動(dòng)連續(xù)進(jìn)入濃縮器的加熱室；
第二步，加熱：進(jìn)入加熱室的發(fā)酵液，通過(guò)加熱室內(nèi)的換熱裝置加熱至55℃，或在蒸發(fā)過(guò)程中維持55℃；
第三步，蒸發(fā)：在真空度為-0.1MPa的真空狀態(tài)下，加熱后的發(fā)酵液通過(guò)蒸汽噴汽口噴射進(jìn)入蒸發(fā)室，發(fā)酵液成霧化狀，霧化的物料由于重力等作用實(shí)現(xiàn)汽、液分離，液體作為重相落入蒸發(fā)室底部，再通過(guò)物料循環(huán)口回到加熱室，完成循環(huán)；水蒸氣通過(guò)緩沖室進(jìn)入冷凝器；
第四步，緩沖分離：水蒸汽在進(jìn)入冷凝器前，先進(jìn)入緩沖室，由于操作過(guò)程中沖料、泡沫等情況的存在，水蒸氣攜帶的部分液體物料，在緩沖室內(nèi)進(jìn)行汽、液分離，在重力作用下，液體物料回流至蒸發(fā)室，由于壓力差的作用，水蒸氣進(jìn)入冷凝器；
第五步，冷凝回收：水蒸氣進(jìn)入冷凝器，被冷凝成溫度為85℃水， 冷凝后的水進(jìn)入冷卻器，進(jìn)一步被降溫為35℃的水，進(jìn)入液體接受器；
第六步，出料與清洗：濃縮過(guò)程中，濃縮液即連續(xù)的由出料口排出并收集于濃縮液儲(chǔ)罐，冷卻后的水經(jīng)液體接受器下方的冷凝液出口連續(xù)排出并收集；批生產(chǎn)結(jié)束后，通過(guò)加熱室噴淋頭對(duì)加熱室完成在線清洗，通過(guò)蒸發(fā)室噴淋頭對(duì)蒸發(fā)室完成在線清洗，通過(guò)緩沖室噴淋頭對(duì)緩沖室完成在線清洗。