本發(fā)明涉及西藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體是一種用于治療脊髓損傷的西藥組合及用途。
背景技術(shù)：
：脊髓損傷是脊柱骨折的嚴(yán)重并發(fā)癥，由于椎體的移位或碎骨片突出于椎管內(nèi)，使脊髓或馬尾神經(jīng)產(chǎn)生不同程度的損傷。會(huì)伴發(fā)于頸椎、胸椎、胸腰、腰椎、骶椎骨折，導(dǎo)致肢體運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙、大小便障礙。多見于青壯年，男性居多，最常見的損傷部位為中低頸髓，其次是胸腰交界處。脊髓損傷由原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷組成，原發(fā)性損傷是由撞擊、切割、出血壓迫等機(jī)械外力導(dǎo)致的組織損傷，一般為不可逆損傷；繼發(fā)性損傷是在脊髓原發(fā)性損傷的基礎(chǔ)上由水腫、炎癥反應(yīng)、鈣超載、缺血-再灌注等病理生理過程導(dǎo)致的組織的損害，這種損害在原發(fā)傷之后繼續(xù)發(fā)展幾天至幾個(gè)月，多具可逆性及可調(diào)控性，對其控制水平直接影響到最終脊髓功能恢復(fù)程度。對于脊髓損傷患者，除及時(shí)有效地穩(wěn)定脊柱、解除脊髓壓迫等治療以外，早期予以有效的藥物治療也不可忽視，脊髓損傷后的藥物治療目的主要是1、減少脊髓損傷后早期創(chuàng)傷、炎癥等的有害作用；2、對脊髓再生的促進(jìn)并阻止抑制因子的影響；3、支持軸突再生并促進(jìn)其與靶器官的聯(lián)系等。近年來雖然對脊髓損傷的病理生理機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，以甲基強(qiáng)的松龍(methylprednisolone，MP)為代表的藥物在臨床應(yīng)用中也取得了一定的療效，但藥物的不良反應(yīng)及其給藥局限性使得人們?nèi)栽诶^續(xù)尋求有效的治療藥物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種給藥窗口寬、效果持久、無明顯不良反應(yīng)的用于治療脊髓損傷的西藥組合及用途。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種用于治療脊髓損傷的西藥組合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因組成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的質(zhì)量比為0.09-0.13：1。作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的甲氨蝶呤和呋喃妥因的質(zhì)量比為0.10-0.12：1。作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的甲氨蝶呤和呋喃妥因的質(zhì)量比為0.11：1。所述的西藥組合在制備治療脊髓損傷藥物中的用途。作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的西藥組合的成人注射劑量為1.9-2.1mg/kg，給藥時(shí)間為脊髓損傷后6-12h。作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的西藥組合的成人注射劑量為2.0mg/kg，給藥時(shí)間為脊髓損傷后6h。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：通過對脊髓損傷造模動(dòng)物的試驗(yàn)治療，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明西藥組合能夠降低細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元的存活，抑制膠質(zhì)瘢痕的形成，并顯著提高治療后動(dòng)物的BBB評(píng)分，表明本發(fā)明西藥組合對于脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)具有顯著的促進(jìn)作用。與目前臨床上用于治療脊髓損傷的常用藥物甲基強(qiáng)的松龍相比，本發(fā)明西藥組合的給藥窗口更寬，治療效果更加持久，遠(yuǎn)期效果更好。具體實(shí)施方式下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。實(shí)施例1本發(fā)明實(shí)施例中，一種用于治療脊髓損傷的西藥組合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因組成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的質(zhì)量比為0.09：1。實(shí)施例2本發(fā)明實(shí)施例中，一種用于治療脊髓損傷的西藥組合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因組成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的質(zhì)量比為0.10：1。實(shí)施例3本發(fā)明實(shí)施例中，一種用于治療脊髓損傷的西藥組合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因組成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的質(zhì)量比為0.11：1。實(shí)施例4本發(fā)明實(shí)施例中，一種用于治療脊髓損傷的西藥組合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因組成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的質(zhì)量比為0.12：1。實(shí)施例5本發(fā)明實(shí)施例中，一種用于治療脊髓損傷的西藥組合，由甲氨蝶呤和呋喃妥因組成；其中，甲氨蝶呤和呋喃妥因的質(zhì)量比為0.13：1。上述實(shí)施例中，所述的用于治療脊髓損傷的西藥組合的制備步驟為：以甲氨蝶呤和呋喃妥因?yàn)橛行С煞?，利用藥劑學(xué)上可接受的工藝和輔料，制成凍干粉針劑。為了驗(yàn)證本發(fā)明西藥組合對脊髓損傷的治療作用，現(xiàn)構(gòu)建大鼠的脊髓損傷模型，以臨床上治療脊髓損傷的標(biāo)準(zhǔn)藥物——甲基強(qiáng)的松龍(methylprednisolone，MP)作為對比藥物，利用本發(fā)明西藥組合和對比藥物這兩種類型的藥物進(jìn)行研究，其中，如無特殊說明，所用的試驗(yàn)方法均為常規(guī)方法，所用的藥材原料、試劑材料等均為市售購買產(chǎn)品。一、本發(fā)明西藥組合對脊髓損傷的治療試驗(yàn)采用8w齡雌性Wistar大鼠，應(yīng)用紐約大學(xué)(NYU)標(biāo)準(zhǔn)脊髓損傷打擊器(ImpactorModelII)在大鼠胸10節(jié)段打擊脊髓，構(gòu)建脊髓損傷的動(dòng)物模型。損傷后8h，分別將實(shí)施例1-5制得的西藥組合以12.6mg/kg(該劑量是通過人的給藥劑量×大鼠與人的劑量換算系數(shù)6.3而來)的劑量腹腔注射給藥，每天一次持續(xù)至損傷后2w，作為治療1-5組；損傷后8h，將甲基強(qiáng)的松龍以30mg/kg的劑量尾靜脈注射給藥，每天一次持續(xù)至損傷后2w，作為對照1組；損傷后8h，采用生理鹽水作為對照2組。采用BBB評(píng)分法分析損傷后8h給藥的大鼠治療后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)情況，采用TUNEL、NF-200和GFAP染色觀察各組治療后試驗(yàn)動(dòng)物的功能恢復(fù)、損傷后細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元存活數(shù)量以及膠質(zhì)瘢痕的大小，試驗(yàn)結(jié)果如表1-2所示。表1各組的BBB評(píng)分結(jié)果項(xiàng)目1d3d1w2w3w4w5w6w7w8w治療1組0.51.53.55.77.79.610.510.911.611.6治療2組0.51.63.75.87.89.710.711.011.611.6治療3組0.61.73.86.17.99.810.811.111.711.7治療4組0.61.73.75.97.89.710.711.111.711.7治療5組0.51.63.55.87.69.610.610.911.611.6對照1組0.00.00.81.52.02.74.24.54.84.7對照2組0.00.00.21.22.02.53.94.03.93.9表2各組的TUNEL、NF-200和GFAP染色觀察結(jié)果項(xiàng)目TUNELNF-200GFAP治療1組310006500054000治療2組310006600053000治療3組300006700051000治療4組300006500053000治療5組310006500054000對照1組430003900073000對照2組450003600079000由表1和表2可以看出：治療1-5組的BBB評(píng)分顯著高于對照1-2組，表明采用本發(fā)明西藥組合治療可以顯著促進(jìn)大鼠損傷后的功能恢復(fù)；治療1-5組的大鼠的細(xì)胞凋亡數(shù)量、GFAP表達(dá)水平顯著低于對照1-2組，神經(jīng)元數(shù)量顯著高于對照1-2組，說明本發(fā)明西藥組合在損傷后對局部組織細(xì)胞具有保護(hù)作用，可在損傷后保護(hù)神經(jīng)元的存活，促進(jìn)神經(jīng)元的再生修復(fù)，同時(shí)抑制慢性期膠質(zhì)瘢痕的形成，促進(jìn)損傷后的組織修復(fù)與功能恢復(fù)。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，與對照1-2組相比，治療1-5組顯著降低了損傷后急性期細(xì)胞的壞死及凋亡，促進(jìn)了神經(jīng)元的存活與修復(fù)；遠(yuǎn)期則縮小了膠質(zhì)瘢痕的范圍、促進(jìn)了大鼠損傷后的功能恢復(fù)。由此表明，本發(fā)明西藥組合對脊髓損傷具有確定的療效，其中實(shí)施例3制得的西藥組合治療效果最佳。二、不同時(shí)間給藥時(shí)，實(shí)施例3制得的西藥組合與甲基強(qiáng)的松龍的治療效果對比通過不同時(shí)間給藥時(shí)，實(shí)施例3制得的西藥組合與甲基強(qiáng)的松龍的療效對比，確定本發(fā)明西藥組合對于脊髓損傷臨床治療方案的有效性。將8周齡雌性Wistar大鼠分為三組(每組30只)，應(yīng)用紐約大學(xué)(NYU)標(biāo)準(zhǔn)脊髓損傷打擊器(ImpactorModelII)在大鼠胸10節(jié)段打擊脊髓，選取打擊后即刻(0h)、3h、6h、9h、12h、18h、24h七個(gè)給藥時(shí)間，對3組動(dòng)物分別進(jìn)行生理鹽水、甲基強(qiáng)的松龍和實(shí)施例3制得的本發(fā)明西藥組合治療并持續(xù)2w，觀察大鼠的恢復(fù)情況，試驗(yàn)結(jié)果如表3-4所示。表3不同時(shí)間給藥的各組NF200染色觀察結(jié)果項(xiàng)目本發(fā)明西藥組合治療組甲基強(qiáng)的松龍治療組生理鹽水對照組0h221181.13h6740/6h14531/9h12928/12h10820/18h4614/24h188/表4不同時(shí)間給藥的各組GFAP染色觀察結(jié)果由表3和表4可以看出：在大鼠損傷后6h給藥時(shí)，本發(fā)明西藥組合治療組大鼠的神經(jīng)元數(shù)量顯著高于甲基強(qiáng)的松龍治療組大鼠的神經(jīng)元數(shù)量，而甲基強(qiáng)的松龍治療在早期療效較明顯，但隨著給藥時(shí)間的推遲其效果顯著下降；在大鼠損傷后6h給藥時(shí)，本發(fā)明西藥組合治療組對膠質(zhì)瘢痕的抑制作用最顯著，且其對膠質(zhì)瘢痕的抑制效果顯著高于甲基強(qiáng)的松龍組。綜上，損傷后6h給藥能夠更好地發(fā)揮本發(fā)明西藥組合對脊髓損傷的治療效果。綜上，甲基強(qiáng)的松龍?jiān)趽p傷早期的治療效果較顯著，但其療效隨給藥時(shí)間的推遲而降低，給藥窗口較窄，遠(yuǎn)期效果有限；而本發(fā)明西藥組合的治療效果更加持久，給藥窗口期更寬，遠(yuǎn)期療效顯著。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點(diǎn)來看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書按照實(shí)施方式加以描述，但并非每個(gè)實(shí)施方式僅包含一個(gè)獨(dú)立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說明書作為一個(gè)整體，各實(shí)施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實(shí)施方式。當(dāng)前第1頁1 2 3