本申請屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及木犀草素或其類似物用于制備調(diào)節(jié)機(jī)體生物節(jié)律的藥品或保健品的用途。

背景技術(shù)：

生物節(jié)律是機(jī)體在分子、細(xì)胞、器官、系統(tǒng)以及行為等多種不同水平上所表現(xiàn)出的按一定時間順序、周而復(fù)始的生命活動現(xiàn)象。各種生理活動均存在節(jié)律性，如體溫、心率、睡眠、呼吸、免疫反應(yīng)、激素分泌、行為、認(rèn)知功能等。生物節(jié)律紊亂可影響睡眠，甚至出現(xiàn)高血壓、糖尿病、肥胖、中風(fēng)等軀體疾病以及抑郁癥、焦慮癥等心理疾病。

在載人航天活動中，機(jī)體面臨各種航天環(huán)境因素，如失重、密閉狹小環(huán)境、噪聲、光照改變和輻射等，其中失重和密閉狹小環(huán)境持續(xù)時間最長，對機(jī)體的影響最廣泛，效應(yīng)的持續(xù)時間也最長久。研究表明，模擬失重的實驗如人體頭低位臥床實驗，以及模擬航天密閉狹小環(huán)境的實驗如火星-500實驗，均可影響機(jī)體生物節(jié)律的穩(wěn)態(tài)。航天環(huán)境下生物節(jié)律的改變可導(dǎo)致睡眠紊亂或失眠、操作能力與警覺性降低，從而影響航天員的健康和工作。

此外，當(dāng)今人們普遍工作和生活壓力大，飲食起居不規(guī)律，極易破壞機(jī)體的生物節(jié)律。長期超負(fù)荷工作如經(jīng)常出差倒時差、長期夜間加班，長期從事高度復(fù)雜的工作，長期處于不安全的環(huán)境如警察、礦工、消防員，長期輪班工作等情況下，很容易引起機(jī)體的生物節(jié)律紊亂如睡眠紊亂。此外，在許多病理條件下，如患有糖尿病時，生物節(jié)律也發(fā)生改變。

木犀草素(5,7,3’,4’-四羥基黃酮)是一種多羥基黃酮化合物，其類似物如芹菜素(5,7,4’-三羥基黃酮)、山奈酚(3,5,7,4’-四羥基黃酮)、槲皮素(3,5,7,3’,4’-五羥基黃酮)、楊梅素(3,5,7,3’,4’,5’-六羥基黃酮)和異鼠李素(3,5,7,4’-四羥基-3’-甲氧基黃酮)等均是多羥基黃酮的代表性化合物。它們結(jié)構(gòu)相似，廣泛存在于植物中，并具有廣泛的藥理作用，如抗氧化作用，改善學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)認(rèn)知功能的作用等。由于這些多羥基黃酮均具有天然來源，毒理學(xué)研究和安全性評價已表明，它們的毒副作用小，安全劑量范圍大。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素及其類似物可以很好地調(diào)節(jié)生物節(jié)律，使得機(jī)體的改變的或紊亂的節(jié)律如心率節(jié)律、體溫節(jié)律、睡眠節(jié)律以及肝功能、機(jī)體氧化應(yīng)激狀況等恢復(fù)正常，并維持它們的穩(wěn)態(tài)。

本申請?zhí)峁┠鞠菟鼗蚱漕愃莆镉糜谥苽湔{(diào)節(jié)機(jī)體生物節(jié)律的藥品或保健品的用途，其中所述木犀草素類似物選自芹菜素、山奈酚、槲皮素、楊梅素、異鼠李素及其糖苷，或者它們中一種或多種的組合。

在一些實施方案中，所述機(jī)體出現(xiàn)生物節(jié)律改變或紊亂和/或由生物節(jié)律改變或紊亂引起的機(jī)體功能改變。包括，例如正常晝夜光照、經(jīng)常出差倒時差、長期輪班工作、長期超負(fù)荷工作、長期夜間加班、長期從事高復(fù)雜度工作、長期處于不安全的環(huán)境(如警察、礦工、消防員)等情況下出現(xiàn)的機(jī)體生物節(jié)律改變或紊亂和/或機(jī)體功能改變，如體溫和心率的改變、睡眠紊亂、肝功能改變或糖尿病等疾病。

在一些實施方案中，所述藥品或保健品通過口服或腸胃外方式而給予。所述腸胃外方式包括靜脈注射、肌肉注射、腹膜內(nèi)注射、腹腔注射、皮下注射和靜脈輸注。

在一些實施方案中，木犀草素或其衍生物可與藥學(xué)上可接受的賦形劑按照常規(guī)方法制成藥學(xué)上合適的制劑，如可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、口服液、混懸劑、微球或脂質(zhì)體等。

附圖說明

在各附圖中，縱坐標(biāo)表示的數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤表示，其中n＝6。在各附圖以及下列實施例中所使用的英文縮寫和符號具有以下含義：

bw：體重；

h：小時；

bpm：心率；

u：活力單位；

lut：木犀草素；

con：對照組；

si：尾吊隔離復(fù)合環(huán)境組；

si+lut25：尾吊隔離復(fù)合環(huán)境+25mg/kgbw木犀草素處理組；

si+lut50：尾吊隔離復(fù)合環(huán)境+50mg/kgbw木犀草素處理組；

si+lut100：尾吊隔離復(fù)合環(huán)境+100mg/kgbw木犀草素處理組；

*表示與con相比p<0.05；

**表示與con相比p<0.01；

#表示與si相比p<0.05；

##表示與si相比p<0.01；

1w表示第1周；

2w表示第2周；

scn：下丘腦視上核。

圖1示出了木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠心率、體溫和活動晝夜變化的調(diào)節(jié)作用。圖1a、1d和1g為連續(xù)兩周的總體變化。7:00～19:00光照處理，19:00～7:00黑暗處理。

圖2示出了木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠心率、體溫和活動節(jié)律振幅和峰值相位變化的調(diào)節(jié)作用。圖2d、2e、2f分別為心率、體溫和活動的峰值相位變化，為時間轉(zhuǎn)換的數(shù)值；例如，縱坐標(biāo)為20表示該生理指標(biāo)的峰值出現(xiàn)在一天的20:00時刻，縱坐標(biāo)20.5表示該生理指標(biāo)的峰值出現(xiàn)在一天的20:30時刻。7:00～19:00光照處理，19:00～7:00黑暗處理。

圖3示出了木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠節(jié)律中樞下丘腦視上核(scn)氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用。

圖4示出了木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠血清氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用。

圖5示出了木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠肝臟氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用。

具體實施方式

下面通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進(jìn)行的簡單修改或改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。

實施例木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠生物節(jié)律和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用

本實施例中，利用尾吊隔離復(fù)合環(huán)境動物模型，從光照變化條件下生理指標(biāo)的變化、生理指標(biāo)節(jié)律的振幅、生理指標(biāo)節(jié)律的峰值相位三個角度對木犀草素的生物節(jié)律調(diào)節(jié)作用進(jìn)行研究。所述生理指標(biāo)包括心率、體溫和睡眠(通過動物活動來反映)。生物節(jié)律的調(diào)節(jié)因素之一是外界的光照變化，因此光照變化條件下生理指標(biāo)的變化能夠從總體上反映生理指標(biāo)節(jié)律的變化。振幅指24小時生物節(jié)律周期中生理指標(biāo)的峰值與谷值之差，峰值相位指24小時生物節(jié)律周期中生理指標(biāo)的峰值所在的時刻對應(yīng)的數(shù)值。

一、試驗材料

(1)動物：雄性sd大鼠30只，體重200±20g，生產(chǎn)廠家為北京維通利華生物技術(shù)有限公司，許可證號為scxk(京)2012-0001。

(2)藥物：木犀草素，淡黃色粉末，純度大于98％，批號160603；生產(chǎn)廠家為上海融禾醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司。

(3)設(shè)備：minimitter植入式生理信號無線遙測系統(tǒng)，由g2hre-mitter植入式傳感器、er-4000激發(fā)接收器和vitalview數(shù)據(jù)分析軟件組成。生產(chǎn)廠家為philipsrespironics。

(4)試劑盒：丙二醛(mda)檢測試劑盒、抗氧化能力(tac)檢測試劑盒、超氧化物歧化酶(sod)活性檢測試劑盒、谷胱甘肽過氧化物酶(gpx)活性檢測試劑盒、過氧化氫酶(cat)活性檢測試劑盒，生產(chǎn)廠家為南京建成生物工程研究所。

二、試驗方法

體重為200±5g的雄性sd大鼠，隨機(jī)分為5組，每組6只動物：

(1)對照組：普通飼養(yǎng)籠(即無玻璃)中單籠飼養(yǎng)，同時每日1次灌胃給予生理鹽水；

(2)尾吊隔離復(fù)合環(huán)境組：頭低位30°尾部懸吊且四周以毛玻璃單籠飼養(yǎng)，同時每日灌胃給予生理鹽水；

(3)尾吊隔離復(fù)合環(huán)境+25mg/kgbw木犀草素組：頭低位30°尾部懸吊且四周以毛玻璃單籠飼養(yǎng)，同時每日1次灌胃給予25mg/kgbw木犀草素；

(4)尾吊隔離復(fù)合環(huán)境+50mg/kgbw木犀草素組：頭低位30°尾部懸吊且四周以毛玻璃單籠飼養(yǎng)，同時每日1次灌胃給予50mg/kgbw木犀草素；

(5)尾吊隔離復(fù)合環(huán)境+100mg/kgbw木犀草素組：頭低位30°尾部懸吊且四周以毛玻璃單籠飼養(yǎng)，同時每日1次灌胃給予100mg/kgbw木犀草素。

各組動物均腹部植入minimitter植入式生理信號無線遙測系統(tǒng)的g2hre-mitter植入式傳感器，連接er-4000激發(fā)接收器并建立vitalview數(shù)據(jù)分析軟件和er-4000激發(fā)接收器之間的聯(lián)接。在vitalview中進(jìn)行參數(shù)設(shè)置，包括傳感器編號校正碼、激發(fā)接收器編號、檢測指標(biāo)(心率、體溫、活動)、采樣頻率(1次/2分鐘)、動物編號及組編號等。然后按所在組對每只動物進(jìn)行處理。其中，采用12h光照-12h黑暗循環(huán)(簡稱12h光暗循環(huán)，ld)的光照方式，光照時間為7:00-19:00，黑暗時間為19:00-7:00。點擊vitalview的“開始測試”選項，連續(xù)2周采集心率、體溫、活動數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)采集結(jié)束后，麻醉動物、摘眼球取血(靜置4h后離心取血清)、處死動物、取出節(jié)律中樞下丘腦視上核(scn)和節(jié)律外周效應(yīng)器肝臟。利用生化試劑盒檢測scn、血清和肝臟的氧化應(yīng)激水平，包括脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(mda)水平、抗氧化能力(tac)、超氧化物歧化酶(sod)活性(試劑盒檢測總超氧化物歧化酶t-sod活性和錳超氧化物歧化酶mn-sod活性，銅鋅超氧化物歧化酶cu,zn-sod活性＝t-sod活性-mn-sod活性)、谷胱甘肽過氧化物酶(gpx)活性、過氧化氫酶(cat)活性，比較各組scn、血清和肝臟的氧化應(yīng)激水平。利用生化法檢測血清中反映肝功能的指標(biāo)，包括肝合成功能指標(biāo)總蛋白(tp)、白蛋白(alb)、球蛋白(glo)和alb/glo，肝損傷指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alt)活性、谷草轉(zhuǎn)氨酶(ast)活性、ast/alt、堿性磷酸酶(alp)活性和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(ggt)活性以及肝分泌功能指標(biāo)總膽紅素(tbil)。比較各組肝功能。

利用vitalview導(dǎo)出每2分鐘1次的心率、體溫和活動數(shù)值及對應(yīng)的日期和時間。比較各組連續(xù)兩周、第1周和第2周的12h光暗循環(huán)、光照和黑暗條件下心率、體溫、活動。通過生物節(jié)律分析軟件chronos-fit提取心率、體溫和活動的振幅、峰值相位等節(jié)律參數(shù)，比較各組連續(xù)兩周、第1周和第2周的心率、體溫和活動的振幅和峰值相位。

三、試驗結(jié)果

(一)木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠生物節(jié)律、氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用

1、木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠心率、體溫和活動在光暗變化下的調(diào)節(jié)作用

心率：在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下第1周、第2周以及連續(xù)兩周總體而言，在12小時光暗循環(huán)、光照和黑暗條件下，大鼠的心率均無明顯變化，木犀草素處理也基本不影響心率(圖1a-1c)。

體溫：在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周過程中，在12小時光暗循環(huán)條件下，在第2周時在黑暗條件下觀察到體溫顯著升高(p<0.05)，而25mg/kgbw和50mg/kgbw木犀草素處理均可逆轉(zhuǎn)這種體溫升高(p<0.05)，使體溫恢復(fù)至對照組的水平(圖1d-1f)。在圖1d中，連續(xù)兩周的平均數(shù)據(jù)顯示，25mg/kgbw木犀草素處理組(si+lut25)和50mg/kgbw木犀草素處理組(si+lut50)在光照和黑暗條件下均可逆轉(zhuǎn)尾吊隔離復(fù)合處理引起的體溫升高，與si模型組相比具有顯著性差異；25mg/kgbw和50mg/kgbw兩個木犀草素處理組的體溫與正常對照組(con)接近，說明兩個木犀草素處理組使升高的體溫恢復(fù)至正常的對照水平。此外，100mg/kgbw木犀草素處理也有逆轉(zhuǎn)體溫升高、恢復(fù)至對照組水平的趨勢。

活動：在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周過程中，在12小時光暗循環(huán)條件下，活動無變化，木犀草素也基本不影響大鼠活動。但在光照條件下，si組的活動增強，木犀草素處理可顯著逆轉(zhuǎn)這種活動增強，使其降低至接近正常對照組的水平(圖1g-1i)。

上述結(jié)果表明，木犀草素可逆轉(zhuǎn)尾吊復(fù)合環(huán)境光暗變化下大鼠的體溫升高和活動增強，使它們恢復(fù)到正常水平。

2、木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠心率、體溫和活動節(jié)律振幅和峰值相位變化的調(diào)節(jié)作用

心率節(jié)律：在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周過程中，第1周大鼠心率節(jié)律振幅顯著降低(p<0.01)，50和100mg/kgbw木犀草素處理可逆轉(zhuǎn)這種心率節(jié)律振幅的降低，使心率節(jié)律振幅升高(p<0.05)(圖2a)。在圖2a中可看出，50和100mg/kgbw木犀草素兩個處理組(即si+lut50和si+lut100)使由尾吊隔離復(fù)合環(huán)境造成的降低的心率節(jié)律振幅顯著升高，并且使心率節(jié)律振幅升高至接近對照組的水平。在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周過程中，在第1周、第2周以及連續(xù)兩周總體而言，大鼠心率節(jié)律的峰值相位均無顯著變化，木犀草素處理也基本不影響大鼠心率節(jié)律的峰值相位(圖2d)。

體溫節(jié)律：在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周過程中，大鼠體溫節(jié)律振幅顯著升高(p<0.01)，25mg/kgbw木犀草素處理可顯著下調(diào)大鼠體溫節(jié)律振幅的升高(p<0.05)(圖2b)，使體溫節(jié)律振幅恢復(fù)到接近對照組的水平。在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周過程中，大鼠體溫節(jié)律的峰值相位顯著下降(p<0.01)，25mg/kgbw木犀草素處理可顯著上調(diào)大鼠體溫節(jié)律的峰值相位(p<0.01)(圖2e)，使峰值相位恢復(fù)到接近對照組的水平。

活動節(jié)律：在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周過程中，大鼠活動節(jié)律振幅無明顯改變(圖2c)。在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周過程中，第1周大鼠活動節(jié)律的峰值相位有升高的趨勢，25和50mg/kgbw木犀草素處理下調(diào)了大鼠活動節(jié)律的峰值相位(圖2f)。

上述結(jié)果表明，木犀草素處理可逆轉(zhuǎn)尾吊復(fù)合環(huán)境下大鼠心率節(jié)律、體溫節(jié)律和活動節(jié)律的改變，維持其穩(wěn)態(tài)。

心率的晝夜節(jié)律發(fā)生改變，提示心臟以及心血管可能出現(xiàn)了問題，有可能會引發(fā)心血管事件。木犀草素維持尾吊復(fù)合環(huán)境下大鼠心率節(jié)律的穩(wěn)態(tài)，提示木犀草素可保護(hù)心血管系統(tǒng)，預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生或干預(yù)其發(fā)展。

正常的體溫是機(jī)體進(jìn)行新陳代謝和生命活動的必要條件。維持體溫的24小時晝夜節(jié)律，使得機(jī)體可較好地調(diào)節(jié)晝夜能量儲存、能量代謝等事件。體溫節(jié)律的失調(diào)與肥胖、糖尿病等代謝性疾病相關(guān)。木犀草素維持尾吊復(fù)合環(huán)境下大鼠體溫節(jié)律的穩(wěn)態(tài)，提示木犀草素有助于維持機(jī)體代謝的穩(wěn)態(tài)，預(yù)防肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生或干預(yù)其發(fā)展。

動物實驗研究中一般以動物活動節(jié)律反映睡眠-清醒節(jié)律。睡眠節(jié)律紊亂是由生理節(jié)律紊亂性睡眠障礙和睡眠-覺醒節(jié)律障礙等疾病引起的睡眠的規(guī)律紊亂。生理節(jié)律紊亂性睡眠障礙多見于時差綜合征、長期輪班工作、長期夜間加班及高速飛行等情況或事件，而睡眠-覺醒節(jié)律障礙多見于失眠患者。木犀草素維持尾吊復(fù)合環(huán)境下大鼠活動節(jié)律的穩(wěn)態(tài)，提示木犀草素可預(yù)防或干預(yù)時差綜合征、長期輪班工作、長期夜間加班及高速飛行等情況引起的睡眠-清醒節(jié)律紊亂，可對失眠患者進(jìn)行干預(yù)，引導(dǎo)其進(jìn)入正常的睡眠-清醒節(jié)律。

3、木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠節(jié)律中樞下丘腦視上核(scn)氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用

在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周后，大鼠scn脂質(zhì)過氧化損傷標(biāo)志物丙二醛(mda)和抗氧化能力(tac)均無明顯變化，木犀草素處理也基本無影響(圖3a-3b)。對于抗氧化酶，尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周后，scn錳超氧化物歧化酶(mn-sod)活性顯著升高，25mg/kgbw木犀草素處理可顯著逆轉(zhuǎn)這種升高，50和100mg/kgbw木犀草素處理也有逆轉(zhuǎn)這種升高的趨勢。其余抗氧化酶活性，包括總超氧化物歧化酶(t-sod)、銅鋅超氧化物歧化酶(cu,zn-sod)、谷胱甘肽過氧化物酶(gpx)、過氧化氫酶(cat)活性在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周或木犀草素處理后均無明顯變化(圖3c-3f)。

4、木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠血清氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用

在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周后，大鼠血清tac水平無明顯改變，但25mg/kgbw木犀草素處理后tac顯著升高(p<0.01)(圖4b)。尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周或木犀草素處理基本不影響大鼠血清mda水平、sod活性、gpx活性或cat活性(圖4a、4c-4f)。

(二)木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠肝功能及肝臟氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用

1、木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠肝功能的調(diào)節(jié)作用

肝功能主要通過肝損傷、合成功能和分泌功能來評價。在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周后，大鼠血清肝損傷指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alt)活性顯著升高(p<0.05)，谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶之比(ast/alt)顯著下降，ast、堿性磷酸酶(alp)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(ggt)活性無明顯變化，25mg/kgbw木犀草素處理可顯著逆轉(zhuǎn)alt活性的上升和ast/alt的下降，基本不影響ast或alp活性，顯著提高了ggt活性。尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周或木犀草素處理均不影響大鼠血清肝臟總蛋白(tp)、白蛋白(alb)、球蛋白(glo)、alb/glo水平或肝分泌功能指標(biāo)總膽紅素(tbil)水平(表1)。

表1木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠肝功能的調(diào)節(jié)作用

2、木犀草素對尾吊隔離復(fù)合環(huán)境下大鼠肝臟氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用

在尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周后，大鼠血清gpx活性顯著升高(p<0.05)，25mg/kgbw木犀草素處理可顯著逆轉(zhuǎn)gpx活性的升高(p<0.05)(圖5e)。尾吊隔離復(fù)合環(huán)境2周或木犀草素處理均基本不影響mda含量、tac水平、sod或cat活性(圖5a-5d和5f)。

結(jié)論

以上實驗表明，在密閉隔離復(fù)合環(huán)境下，每日灌胃給予木犀草素可調(diào)節(jié)大鼠的生物節(jié)律，包括調(diào)節(jié)光照變化條件下大鼠的心率、體溫和活動，調(diào)節(jié)大鼠的心率節(jié)律、體溫節(jié)律和活動節(jié)律的振幅和峰值相位，調(diào)節(jié)節(jié)律中樞下丘腦視上核scn抗氧化酶mn-sod活性，增強機(jī)體整體抗氧化能力，預(yù)防節(jié)律外周效應(yīng)器肝臟潛在的肝損傷，調(diào)節(jié)肝臟抗氧化酶gpx活性，從而維持機(jī)體生物節(jié)律的穩(wěn)態(tài)。木犀草素及其類似物可以很好地調(diào)節(jié)生物節(jié)律，使得機(jī)體的改變的或紊亂的節(jié)律如心率節(jié)律、體溫節(jié)律、睡眠節(jié)律以及肝功能和機(jī)體氧化應(yīng)激狀況等恢復(fù)正常，從而維持機(jī)體生物節(jié)律的穩(wěn)態(tài)。