本發(fā)明涉及一種緩釋組合物，具體涉及一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物。

背景技術(shù)：

目前，生物可降解聚合物微球已成為新型給藥系統(tǒng)的重要研究領(lǐng)域之一，該給藥系統(tǒng)將聚乳酸(pla)、乳酸-羥基乙酸共聚物(plga)等骨架材料制得的微球可以作為長效制劑的載體，對人體或動物能以肌肉或皮下注射的方式給藥，能夠控制藥物釋放速度及釋放周期，僅用一次給藥能夠長時間維持有效的藥物治療濃度，能夠極小化治療所需的藥物總給藥量，提高患者的藥物治療依從性。

基于專利cn1137756公開的技術(shù)開發(fā)的長效抗精神病藥risperidalconsta(恒德)以分子量約100-150kda的plga為載體，利培酮為api，載藥量約為35-40％，每2周肌肉注射一次。該制劑有效避免每天服藥產(chǎn)生的峰谷濃度，但在首日僅有少量的藥物釋放，隨后出現(xiàn)長達(dá)約3周的藥物釋放停滯期，因此患者在注射該微球后的3周內(nèi)還需要依靠口服給藥普通劑型才能達(dá)到治療效果，臨床使用不方便，患者依從性差。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種無明顯的釋放延遲期或較短的延遲釋放期、沒有突釋現(xiàn)象、具有良好的緩釋性能，并能在數(shù)周以上的時間內(nèi)維持有效血藥濃度的水難溶/微溶性藥物緩釋組合物。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其包括兩種以上釋放行為不同的水難溶/微溶性藥物緩釋微球。

上述兩種以上釋放行為不同的水難溶/微溶性藥物緩釋微球指的是：同一時間開始進(jìn)行藥物釋放實驗，藥物釋放時間無交叉或交叉較少、但前后相互銜接的兩種以上的不同釋放行為的水難溶/微溶性藥物緩釋微球。本發(fā)明的緩釋組合物通過將兩種以上釋放行為不同的緩釋微球組合在一起，這樣得到的水難溶/微溶性藥物的緩釋組合物無明顯的釋放延遲期或較短的延遲釋放期，并且沒有突釋現(xiàn)象，具有良好的緩釋性能，并能在數(shù)周或以上的時間內(nèi)維持有效血藥濃度，有效的降低了給藥頻率，方便患者的生活與工作，有利于提高患者給藥順應(yīng)性和便利性。

本發(fā)明中，所述延遲釋放指微球在體外釋放條件下，不能馬上開始釋放藥物，或者在開始的一段時間內(nèi)釋放的藥物總量很少，小于10％，優(yōu)選小于8％，更優(yōu)選小于5％；所述無明顯的延遲釋放期或延遲釋放期較短指延遲釋放的時間不大于3天，優(yōu)選不大于2天，更優(yōu)選不大于1天。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物包括無明顯的延遲釋放期或延遲釋放期較短，且藥物釋放時間為2-3周的緩釋微球a和具有2-3周延遲釋放期且藥物釋放時間為2-3周的緩釋微球b；或者包括具有2-3周延遲釋放期且藥物釋放時間為4-5周的緩釋微球c和所述緩釋微球a；或者包括具有4周延遲釋放期且藥物釋放時間為4-5周的緩釋微球e和無明顯的延遲釋放期或延遲釋放期較短且藥物釋放時間為4-5周的緩釋微球d；或者包括所述緩釋微球a、緩釋微球b和緩釋微球e；或者包括所述緩釋微球a、緩釋微球c和具有5-6周延遲釋放期且藥物釋放時間為4周以上的緩釋微球f。

由緩釋微球a和緩釋微球b組成的水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其可以持續(xù)釋放藥物4-6周；由緩釋微球a和緩釋微球c組成的水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其可以持續(xù)釋放藥物6-7周；由緩釋微球d和緩釋微球e組成的水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其可以持續(xù)釋放藥物約8周；由緩釋微球a、緩釋微球b和緩釋微球e組成的水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其可以持續(xù)釋放藥物8-9周；由緩釋微球a、緩釋微球c和緩釋微球f組成的水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其可以持續(xù)釋放藥物9-10周以上。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述緩釋微球a、緩釋微球b、緩釋微球c、緩釋微球d、緩釋微球e和緩釋微球f的制備原料均包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物30-60份，水難溶性聚合物40-70份。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述緩釋微球a、緩釋微球b、緩釋微球c、緩釋微球d、緩釋微球e、緩釋微球f中的至少一種的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物35-55份，水難溶性聚合物45-65份。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶/微溶性藥物包括利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齊拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齊、奧氮平、納曲酮、氟哌啶醇、紫杉醇、多西他賽、恩替卡韋或它們的衍生物。作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的更優(yōu)選實施方式，所述水難溶/微溶性藥物包括利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、多奈哌齊、奧氮平、依匹哌唑、恩替卡韋、或它們的衍生物。作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的更優(yōu)選實施方式，所述水難溶/微溶性藥物包括利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、或它們的衍生物。其中，所述衍生物包括且不限于棕櫚酸帕立哌酮、月桂酰阿立哌唑、癸酸氟哌啶醇、雙羥萘酸奧氮平、甲磺酸齊拉西酮。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚酯、聚碳酸酯、聚縮醛、聚酐、聚羥基脂肪酸、它們的共聚物或共混物中的至少一種。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、丙交酯-乙交酯共聚物(plga)、聚己內(nèi)酯(pcl)、它們與聚乙二醇(peg)的共聚物(如pla-peg、plga-peg、plga-peg-plga、pla-peg-pla、peg-pcl、pcl-peg-pcl、peg-pla-peg、peg-plga-peg)、聚羥基丁酸、聚羥基戊酸、聚對二氧環(huán)己酮(ppdo)、殼聚糖、海藻酸及其鹽、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一種。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(pla)、丙交酯-乙交酯共聚物(plga)、它們與聚乙二醇的共聚物中的至少一種。作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述難溶性藥物緩釋組合物為聚丙交酯(pla)、丙交酯-乙交酯共聚物(plga)中的至少一種。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物的分子鏈攜帶陰離子或陽離子基團(tuán)，或者不攜帶陰離子或陽離子基團(tuán)。優(yōu)選地，所述水難溶性聚合物具有端羧基或端酯基。更優(yōu)選地，所述水難溶性聚合物具有端羧基。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述緩釋微球a中，水難溶性聚合物為丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為20000-40000da，粘度為0.23-0.42dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為70:30-80:20；所述緩釋微球b中，水難溶性聚合物為丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為41000-100000da，粘度為0.42-0.9dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為70:30-80:20；所述緩釋微球c中，水難溶性聚合物為丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為35100-44900da，粘度為0.38-0.46dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80:20-90:10；所述緩釋微球d中，水難溶性聚合物為丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為20000-35000da，粘度為0.23-0.38dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80:20-90:10；所述緩釋微球e中，水難溶性聚合物為丙交酯-乙交酯共聚物，且丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為45000-65000da，粘度為0.38-0.58dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80:20-90:10；所述緩釋微球f中，水難溶性聚合物為聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物，且水難溶性聚合物的重均分子量為20000-60000da，粘度為0.23-0.54dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為90:10-100:0。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，如下(a)～(f)中的至少一項：

(a)所述緩釋微球a中，丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為20000-35000da，粘度為0.23-0.38dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25；

(b)所述緩釋微球b中，丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為50000-900000da，粘度為0.49-0.0.81dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25；

(c)所述緩釋微球c中，丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為38000-42000da，粘度為0.40-0.43dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15；

(d)所述緩釋微球d中，丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為25000-30000da，粘度為0.27-0.34dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15；

(e)所述緩釋微球e中，丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為45000-60000da，粘度為0.42-0.54dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15；

(f)所述緩釋微球f中，水難溶性聚合物的重均分子量為25000-55000da，粘度為0.28-0.52dl/g。

本發(fā)明水難溶/微溶性藥物緩釋組合物中，所述水難溶性聚合物為可生物降解、生物相容的水難溶性聚合物。所述水難溶性聚合物可以為單一的聚合物，也可以為多種聚合物的混合物,如丙交酯與乙交酯的摩爾比及分子量相同但攜帶基團(tuán)不同的plga的組合、丙交酯與乙交酯的摩爾比及攜帶基團(tuán)相同但分子量不同的plga的組合、分子量及攜帶基團(tuán)相同但丙交酯與乙交酯的摩爾比不同的plga的組合、分子量、攜帶基團(tuán)及丙交酯與乙交酯的摩爾比均不同的plga的組合、plga與pla的組合等。

本說明中所使用的分子量為重均分子量，是通過凝膠滲透色譜(gpc)測量所獲得的值；所使用的粘度是烏氏粘度計測量所獲得的值。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述緩釋微球a還包括釋放調(diào)節(jié)劑，所述釋放調(diào)節(jié)劑在所述緩釋微球a中的質(zhì)量百分含量為0.1-10％；優(yōu)選地，所述釋放調(diào)節(jié)劑在所述緩釋微球a中的質(zhì)量百分含量為0.5-8％；優(yōu)選地，所述釋放調(diào)節(jié)劑在所述緩釋微球a中的質(zhì)量百分含量為1-6％。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述釋放調(diào)節(jié)劑為有機(jī)親油性物質(zhì)和/或有機(jī)親水性物質(zhì)。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述有機(jī)親油性物質(zhì)為脂肪酸、脂肪酸酯、油脂中的至少一種；所述有機(jī)親水性物質(zhì)為醇類、糖類、氨基酸、蛋白、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述有機(jī)親油性物質(zhì)為脂肪酸；所述有機(jī)親水性物質(zhì)為醇類、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述脂肪酸為油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、花生酸、山俞酸、木質(zhì)素酸中的至少一種；所述醇類為分子量為400-6000da的聚乙二醇(peg)。所述脂肪酸優(yōu)選但不限于c12～c24烷酸及其衍生物，包括但不限于油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、花生酸、山俞酸、木質(zhì)素酸，優(yōu)選硬脂酸、山俞酸。所述醇類優(yōu)選但不限于分子量為600-6000da的聚乙二醇(peg)，如peg600、peg1000、peg2000、peg4000、peg6000，優(yōu)選分子量為400～6000da的聚乙二醇(peg)，更優(yōu)選分子量為400～3000da的peg。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述緩釋微球還包含賦形劑，所述賦形劑在所述緩釋微球中的質(zhì)量百分含量為0～8％。本發(fā)明的緩釋微球中可以包含一種或多種賦形劑。賦形劑可以賦予活性藥物或微粒其它的特征，例如增加微粒、活性藥物或載體的穩(wěn)定性、促進(jìn)活性藥物從微粒中的可控釋放、或調(diào)節(jié)活性藥物的生物學(xué)組織的滲透性。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述賦形劑包括緩沖劑和抗氧化劑；

所述緩沖劑為無機(jī)酸、有機(jī)酸鹽中的至少一種，所述緩沖劑在所述緩釋微球中的質(zhì)量百分含量為0～5％；優(yōu)選地，所述緩沖劑在所述緩釋微球中的質(zhì)量百分含量為0～3％；優(yōu)選地，所述緩沖劑在所述緩釋微球中的質(zhì)量百分含量為0～2％；

所述抗氧化劑為叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚、生育酚、肉豆蔻酸異丙酯、d-a乙酸生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基醌、羥基香豆素、丁基化羥基甲苯、掊酸脂肪酸酯、丙羥基苯甲酸酯、三羥基苯丁酮、維生素e、維生素e-tpgs、ρ-羥基苯甲酸酯中的至少一種；所述抗氧化劑在所述緩釋微球中的質(zhì)量百分含量為0～1％；優(yōu)選地，所述抗氧化劑在所述緩釋微球中的質(zhì)量百分含量為0～0.08％；優(yōu)選地，所述抗氧化劑在所述緩釋微球中的質(zhì)量百分含量為0～0.05％。

所述抗氧化劑的選擇中，所述掊酸脂肪酸酯選自如乙酯、丙酯、辛酯、月桂酯，所述ρ-羥基苯甲酸酯選自如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等。所述抗氧化劑以有效地清除植入物內(nèi)產(chǎn)生的任何自由基或過氧化物的量存在于緩釋組合物中。

本發(fā)明所述緩沖劑包括但不限于無機(jī)酸和有機(jī)酸鹽，如碳酸、乙酸、草酸、檸檬酸、磷酸、鹽酸的鹽，包括碳酸鈣、氫氧化鈣、肉豆蘧酸鈣、油酸鈣、棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、磷酸鈣、醋酸鈣、醋酸鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂、肉豆蔻酸鎂、油酸鎂、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、碳酸鋅、氫氧化鋅、氧化鋅、肉豆蘧酸鋅、油酸鋅、醋酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、硫酸氫鋅、碳酸鋅、硝酸鋅、葡萄糖酸鋅、棕櫚酸鋅、硬脂酸鋅、磷酸鋅、碳酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、醋酸-醋酸鈉緩沖鹽，及它們的組合。優(yōu)選無機(jī)酸和有機(jī)酸的鋅鹽。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物包括緩釋微球a和緩釋微球b時，緩釋微球a中水難溶/微溶性藥物和緩釋微球b中水難溶/微溶性藥物的重量比為1～3：1～3；所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物包括緩釋微球a和緩釋微球c時，緩釋微球a中水難溶/微溶性藥物和緩釋微球c中水難溶/微溶性藥物的重量比為1～3：2～5；所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物包括緩釋微球d和緩釋微球e時，緩釋微球d中水難溶/微溶性藥物和緩釋微球e中水難溶/微溶性藥物的重量比為1：1；所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物包括緩釋微球d和緩釋微球f時，緩釋微球d中水難溶/微溶性藥物和緩釋微球f中水難溶/微溶性藥物的重量比為5：4；所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物包括所述緩釋微球a、緩釋微球b和緩釋微球e時，所述緩釋微球a、緩釋微球b和緩釋微球e中水難溶/微溶性藥物的重量比為緩釋微球a中水難溶/微溶性藥物：緩釋微球b中水難溶/微溶性藥物：緩釋微球e中水難溶/微溶性藥物＝2：2：5；所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物包括所述緩釋微球a、緩釋微球b和緩釋微球f時，所述緩釋微球a、緩釋微球b和緩釋微球f中水難溶/微溶性藥物的重量比為緩釋微球a中水難溶/微溶性藥物：緩釋微球b中水難溶/微溶性藥物：緩釋微球f中水難溶/微溶性藥物＝1～3：1～3：2～5；所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物包括所述緩釋微球a、緩釋微球c和緩釋微球f時，所述緩釋微球a、緩釋微球c和緩釋微球f中水難溶/微溶性藥物的重量比為緩釋微球a中水難溶/微溶性藥物：緩釋微球c中水難溶/微溶性藥物：緩釋微球f中水難溶/微溶性藥物＝2：4：5～7。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物包括緩釋微球a和緩釋微球b時，緩釋微球a中水難溶/微溶性藥物和緩釋微球b中水難溶/微溶性藥物的重量比為1：1。

本發(fā)明的水難溶/微溶性藥物緩釋組合物為兩種以上釋放行為不同的緩釋微球的組合，其中不同釋放行為的緩釋微球以一定的比例存在，所述比例為微球中所含有的活性藥物的質(zhì)量的比例，與不同釋放行為的緩釋微球的釋放周期的比例相同，釋放周期越長的單元所占的比例越大。進(jìn)一步的，所述比例還與藥物性質(zhì)或臨床給藥方法相關(guān)，如對于劑量需逐步增加的臨床應(yīng)用中，后釋放的緩釋微球單元比前一單元所占的比例要大。具體組合方式可根據(jù)實際應(yīng)用情況靈活組合。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述緩釋微球的制備方法包括以下步驟：

(1)將水難溶/微溶性藥物和水難溶性聚合物溶于有機(jī)溶劑中，形成內(nèi)油相；

(2)將表面活性劑溶于水性介質(zhì)中，形成外水相；

(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到外水相中，制成乳液，然后通過溶劑蒸發(fā)或溶劑提取使溶液中的微粒固化，收集微粒，洗滌并干燥，得所述緩釋微球。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述步驟(1)中，水難溶性聚合物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分比為1～10％；所述步驟(2)中，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分含量為0.1～10％；所述步驟(3)中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相體積的60倍以上。作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述步驟(1)中，水難溶性聚合物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分比為1.5-9％；所述步驟(2)中，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分含量為0.5-8％；所述步驟(3)中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相體積的80倍以上。作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述步驟(1)中，水難溶性聚合物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分比為3-8.5％；所述步驟(2)中，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分含量為1～7％；所述步驟(3)中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相體積的100倍以上。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述步驟(1)中，有機(jī)溶劑為鹵代烴、脂肪酸酯、芳香烴中的至少一種；所述鹵代烴包含二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳、氟烴、氯代苯、三氯氟甲烷；所述脂肪酸酯包含乙酸乙酯、乙酸丁酯；所述芳香烴包含苯、甲苯、二甲苯、苯甲醇。所述有機(jī)溶劑可以同時溶解可生物降解、生物相容的水難溶性聚合物和水難溶/微溶性藥物，沸點低于水且不溶于或難溶于水。所述有機(jī)溶劑可為單一的有機(jī)溶劑，也可以為混溶的兩種及以上的有機(jī)溶劑。所述有機(jī)溶劑選自鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳、氟烴、氯代苯(單、雙、三取代)、三氯氟甲烷等)、脂肪酸酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯、苯甲醇等)，優(yōu)選鹵代脂肪烴類溶劑，更優(yōu)選二氯甲烷、氯仿。所述混合物中有機(jī)溶劑的比例按不同藥物有所不同，根據(jù)實際情況調(diào)配。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述表面活性劑為非離子表面活性劑，所述非離子表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪醇醚(芐澤)、聚山梨酸酯(如吐溫80、吐溫60)、聚氧乙烯脂肪酸酯(oeo)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯聚丙二醇共聚物、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油單脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油二脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚丙二醇單酯、芳基燒基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、聚乙烯醇(pva)及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、多糖中的至少一種。作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述非離子表面活性劑為聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、聚乙烯比咯烷酮或多糖。作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述非離子表面活性劑為聚乙烯醇或多糖。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述多糖包括淀粉和淀粉衍生物、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、阿拉伯膠、殼聚糖衍生物、結(jié)冷膠、藻酸衍生物、葡聚糖衍生物和非晶態(tài)纖維素，優(yōu)選羥丙甲纖維素、殼聚糖及其衍生物、支鏈淀粉或葡聚糖及其衍生物。

作為本發(fā)明所述水難溶/微溶性藥物緩釋組合物的優(yōu)選實施方式，所述外水相中還含有無機(jī)鹽或有機(jī)鹽；所述無機(jī)鹽為磷酸、硫酸、乙酸、碳酸的鉀鹽或鈉鹽、tris、mes、hepes中的至少一種。無機(jī)鹽在水溶液中的重量百分比濃度為：0-5％，優(yōu)選0.01-4％，更優(yōu)選0.05-3％；ph范圍為3-9，優(yōu)選4-9，更優(yōu)選5.5-8.5。外水相中含有無機(jī)鹽或有機(jī)鹽，以降低微球固化過程中水溶性活性物質(zhì)溶滲至水相中，其機(jī)理為提高外相的滲透壓或降低活性物質(zhì)在外相中的溶解度。

所述形成均勻的乳液的方法與眾所周知的乳化方法相同，采用產(chǎn)生高剪切力的裝置(如磁力攪拌器、機(jī)械攪拌器、高速均質(zhì)機(jī)、超聲儀、膜乳化器、轉(zhuǎn)子-定子混合器、靜態(tài)混合器、高壓均質(zhì)機(jī)等)將內(nèi)油相和外水相混合，以形成均勻乳液。

本發(fā)明的緩釋組合物中，組成的每種微球具有相似的幾何粒徑。所述緩釋微球均具有小于200μm的幾何粒徑。典型地，所述微球的粒徑大小約為10-200μm，優(yōu)選20-150μm，更優(yōu)選30-150μm。微球粒徑大小通過動態(tài)光散射技術(shù)(例如激光衍射法)、或顯微技術(shù)(如掃描電鏡法)來測量。

在本文中當(dāng)陳述范圍時，意味著包含了其中的任何范圍或范圍的組合。

當(dāng)所述緩釋組合物以懸浮劑形式給藥時，其可與適當(dāng)?shù)姆稚⒔橘|(zhì)制成混懸液制劑形式。

所述分散介質(zhì)包括非離子表面活性劑(或穩(wěn)定劑)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、纖維素增稠劑、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、糊精、淀粉?；蚩蛇x擇的，還可以與其他賦形劑如等滲劑(如氯化鈉、甘露醇、甘油、山梨醇、乳糖、木糖醇、麥芽糖、半乳糖、蔗糖、葡萄糖等)、ph調(diào)節(jié)劑(例如碳酸、醋酸、草酸、檸檬酸、磷酸、鹽酸或這些酸的鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉等)、防腐劑(如對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇、山梨酸、硼酸等)等結(jié)合，制成水性溶液后通過冷凍干燥法、減壓干燥法、噴霧干燥等方法固化，使用前再將固化物溶解于注射用蒸餾水中獲得分散微球的分散介質(zhì)。

此外，緩釋注射劑也可通過下述方法獲得：將微球分散于植物油(諸如芝麻油及玉米油)或添加有磷脂(諸如卵磷脂)的植物油中，或者分散于中鏈甘油三酯中，以獲得油性混懸液。

所述緩釋組合物為兩種及以上的不同釋放行為的緩釋微球的組合，可以以混合物的形式給藥，不同釋放行為的緩釋微球以混合物的形式同時存在于同一包裝容器中，所述混合物為單獨制備的兩種或以上的緩釋微球的物理混合物；或者單獨制備的兩種或以上的緩釋微球置于不同的包裝容器中或由可拆除的隔層隔開兩個以上不連通或部分連通空間的包裝容器中，給藥前再混合；或者制備的兩種或以上的緩釋微球分別置于單獨的包裝容器中，以單獨單元同時給藥或在12h的時間差內(nèi)完成給藥于相同或者不同部位。

本發(fā)明獲得的緩釋組合物可用于顆粒劑形式、懸浮劑形式、埋植劑形式、注射劑形式、粘附劑形式等等，并可以口服或非胃腸道給藥(肌內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮給藥、粘膜給藥(頰內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)等))。

本發(fā)明的組合物足夠穩(wěn)定，可以持續(xù)釋放數(shù)周以上，諸如長達(dá)約4周、諸如長達(dá)約8周、諸如長達(dá)約12周，或更長時間，可根據(jù)具體藥物特性或治療需求進(jìn)行調(diào)節(jié)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例54中比格犬注射實施例6的緩釋微球和實施例31的緩釋組合物后，其血樣中利培酮的濃度；

圖2為本發(fā)明實施例54中比格犬注射實施例6的緩釋微球和實施例47的緩釋組合物后，其血樣中利培酮的濃度。

具體實施方式

為更好的說明本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點，下面將結(jié)合具體實施例和附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。

以下實施例中，微球載藥率的計算方法為：載藥率＝微球中藥物質(zhì)量/微球質(zhì)量×100％；藥物包封率的計算方法為：包封率＝微球中藥物質(zhì)量/藥物投料質(zhì)量×100％。

實施例1

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球a)，其無明顯的延遲釋放期或延遲釋放期較短，且藥物釋放時間為2-3周，其制備原料包括下述重量份的組分：水難溶性/微溶藥物30份、水難溶性聚合物70份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為20kda，粘度為0.23dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為70：30，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法為：將水難溶/微溶性藥物和水難溶性聚合物溶于10倍質(zhì)量的二氯甲烷中，溶解得澄清的油內(nèi)相；然后將油內(nèi)相溶液在機(jī)械攪拌(1000rpm)下加入到油內(nèi)相體積的100倍的2％pva水溶液中，乳化10min得o/w乳液；將此乳液機(jī)械攪拌(500rpm)約6h將微球固化；最后離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得緩釋微球a。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為25-98μm，經(jīng)測定其載藥率為27.60％，藥物包封率為92.00％。

實施例2

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球a)，其無明顯的釋放延遲期且藥物釋放時間為2周的，其制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物35份、水難溶性聚合物65份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為25kda，粘度為0.28dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為75：25，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為24-100μm，經(jīng)測定其載藥率為31.94％，藥物包封率為91.26％。

實施例3

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球a)，其無明顯的釋放延遲期、且藥物釋放時間為3周，所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物35份、水難溶性聚合物55份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為30kda，粘度為0.32dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球a的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球a外形圓整、表面光滑，粒徑為20-95μm，經(jīng)測定其載藥率為40.89％，藥物包封率為90.86％。

實施例4

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球a)，其無明顯的釋放延遲期、且藥物釋放時間為釋放2周，所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物55份、水難溶性聚合物45份；所述水難溶/微溶性藥物為月桂酰阿立哌唑，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為35kda，粘度為0.38dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為75：25，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為28-105μm，經(jīng)測定其載藥率為50.05％，藥物包封率為91.00％。

實施例5

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球a)，其無明顯的釋放延遲期、且藥物釋放時間為釋放3周，所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物60份、水難溶性聚合物40份；所述水難溶/微溶性藥物為棕櫚酸帕利哌酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為40kda，粘度為0.42dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為23-100μm，經(jīng)測定其載藥率為54.25％，藥物包封率為90.42％。

實施例6

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球b)，其具有2周延遲釋放期、且藥物釋放時間為2周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物30份、水難溶性聚合物70份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為40kda，粘度為0.42dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為70：30，其具有端酯基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為25-99μm，經(jīng)測定其載藥率為27.61％，藥物包封率為92.03％。

實施例7

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球b)，其具有2周延遲釋放期、且藥物釋放時間為3周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物35份、水難溶性聚合物65份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為50kda，粘度為0.49dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為24-96μm，經(jīng)測定其載藥率為31.79％，藥物包封率為90.82％。

實施例8

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球b)，其具有約2周延遲釋放期、且藥物釋放時間為2周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物45份、水難溶性聚合物55份；所述水難溶/微溶性藥物為月桂酰阿立哌唑，所述水難溶性聚合物為plga，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為70kda，粘度為0.67dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為75：25，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為30-108μm，經(jīng)測定其載藥率為40.52％，藥物包封率為90.05％。

實施例9

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球b)，其具有3周延遲釋放期、且藥物釋放時間為2周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物55份、水難溶性聚合物45份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga,所述plga的重均分子量為90kda，粘度為0.81dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為75：25，其具有端酯基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為22-97μm，經(jīng)測定其載藥率為49.94％，藥物包封率為90.80％。

實施例10

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球b)，其具有3周延遲釋放期、且藥物釋放時間為2周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物60份、水難溶性聚合物40份；所述水難溶/微溶性藥物為棕櫚酸帕利哌酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為100kda，粘度為0.90dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為26-107μm，經(jīng)測定其載藥率為53.97％，藥物包封率為89.95％。

實施例11

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球c)，其具有2周延遲釋放期、且藥物釋放時間為4周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物30份、水難溶性聚合物70份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga,所述plga的重均分子量為35.1kda，粘度為0.38dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20，其具有端酯基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為31-115μm，經(jīng)測定其載藥率為26.85％，藥物包封率為89.50％。

實施例12

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球c)，其具有2周延遲釋放期、且藥物釋放時間為5周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物35份、水難溶性聚合物65份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為38kda，粘度為0.40dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為27-106μm，經(jīng)測定其載藥率為31.89％，藥物包封率為91.10％。

實施例13

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球c)，其具有3周延遲釋放期、且藥物釋放時間為4周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物45份、水難溶性聚合物55份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為40kda，粘度為0.41dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85：15，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為22-103μm，經(jīng)測定其載藥率為40.75％，藥物包封率為90.55％。

實施例14

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球c)，其具有2周延遲釋放期、且藥物釋放時間為5周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物55份、水難溶性聚合物45份；所述水難溶/微溶性藥物為阿立哌唑，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為42kda，粘度為0.43dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85：15，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為25-99μm，經(jīng)測定其載藥率為50.23％，藥物包封率為91.32％。

實施例15

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球c)，其具有3周延遲釋放期、且藥物釋放時間為5周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物60份、水難溶性聚合物40份；所述水難溶/微溶性藥物為帕利哌酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為44.9kda，粘度為0.46dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為90：10，其具有端酯基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為28-95μm，經(jīng)測定其載藥率為55.29％，藥物包封率為92.15％。

實施例16

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球d)，其無明顯的釋放延遲期、且藥物釋放時間為4周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物30份、水難溶性聚合物70份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為20kda，粘度為0.23dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20，其具有端酯基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為22-96μm，經(jīng)測定其載藥率為27.60％，藥物包封率為92.00％。

實施例17

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球d)，其無明顯的釋放延遲期、且藥物釋放時間為4周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物35份、水難溶性聚合物65份；所述水難溶/微溶性藥物為奧氮平，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為25kda，粘度為0.27dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85：15，其具有端羧基。本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為25-112μm，經(jīng)測定其載藥率為32.07％，藥物包封率為91.63％。

實施例18

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球d)，其無明顯的釋放延遲期、且藥物釋放時間約為4周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物45份、水難溶性聚合物55份；所述水難溶/微溶性藥物為恩替卡韋，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為28kda，粘度為0.29dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85：15，其具有端酯基。本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為25-98μm，經(jīng)測定其載藥率為40.90％，藥物包封率為90.88％。

實施例19

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球d)，其無明顯的釋放延遲期、且藥物釋放時間為5周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物55份、水難溶性聚合物45份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為30kda，粘度為0.34dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85：15，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為32-105μm，經(jīng)測定其載藥率為50.63％，藥物包封率為92.05％。

實施例20

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球d)，其無明顯的釋放延遲期、且藥物釋放時間為5周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物60份、水難溶性聚合物40份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為35kda，粘度為0.38dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為90：10，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為27-110μm，經(jīng)測定其載藥率為54.40％，藥物包封率為90.66％。

實施例21

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球e)，其具有4周延遲釋放期、且藥物釋放時間為4周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物30份、水難溶性聚合物70份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為45kda，粘度為0.38dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為35-100μm，經(jīng)測定其載藥率為27.44％，藥物包封率為91.45％。

實施例22

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球e)，其具有4周延遲釋放期、且藥物釋放時間為4周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物35份、水難溶性聚合物65份；所述水難溶/微溶性藥物為奧氮平，所述水難溶性聚合物為plga，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為45kda，粘度為0.42dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85：15，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為31-112μm，經(jīng)測定其載藥率為31.76％，藥物包封率為90.75％。

實施例23

本實施例一種緩釋微球(緩釋微球e)，其具有約4周延遲釋放期、且藥物釋放時間為4周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物45份、水難溶性聚合物55份；所述水難溶/微溶性藥物為恩替卡韋，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為50kda，粘度為0.49dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85：15，其具有端酯基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為24-95μm，經(jīng)測定其載藥率為40.43％，藥物包封率為89.85％。

實施例24

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球e)，其具有4周延遲釋放期、且藥物釋放時間為5周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物55份、水難溶性聚合物45份；所述水難溶/微溶性藥物為雙羥萘酸奧氮平，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為55kda，粘度為0.54dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85：15，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為28-118μm，經(jīng)測定其載藥率為49.69％，藥物包封率為90.35％。

實施例25

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球e)，其具有4周延遲釋放期、且藥物釋放時間為5周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物60份、水難溶性聚合物40份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為60kda，粘度為0.58dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為90：10，其具有端羧基。

本實施例緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為28-120μm，經(jīng)測定其載藥率為54.30％，藥物包封率為90.50％。

實施例26

本實施例一種緩釋微球(緩釋微球f)，其具有5周延遲釋放期、且藥物釋放時間為4周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物30份、水難溶性聚合物70份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為20kda，粘度為0.23dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為90：10，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為26-103μm，經(jīng)測定其載藥率為27.06％，藥物包封率為90.20％。

實施例27

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球f)，其具有6周延遲釋放期、且藥物釋放時間為4周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物35份、水難溶性聚合物65份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為plga，所述plga的重均分子量為25kda，粘度為0.28dl/g，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比為95：5，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為30-99μm，經(jīng)測定其載藥率為31.94％，藥物包封率為91.25％。

實施例28

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球f)，其具有5周延遲釋放期、且藥物釋放時間為5周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物45份、水難溶性聚合物55份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為pla，所述pla的重均分子量為40kda，粘度為0.39dl/g，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為25-110μm，經(jīng)測定其載藥率為40.34％，藥物包封率為89.65％。

實施例29

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球f)，其具有6周延遲釋放期、且藥物釋放時間為6周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物55份、水難溶性聚合物45份；所述水難溶/微溶性藥物為棕櫚酸帕利哌酮，所述水難溶性聚合物為pla，所述pla的重均分子量為55kda，粘度為0.52dl/g，其具有端羧基。

本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為28-112μm，經(jīng)測定其載藥率為50.68％，藥物包封率為92.15％。

實施例30

本實施例的一種緩釋微球(緩釋微球f)，其具有6周延遲釋放期、且藥物釋放時間為7周；所述緩釋微球的制備原料包括下述重量份的組分：水難溶/微溶性藥物60份、水難溶性聚合物40份；所述水難溶/微溶性藥物為利培酮，所述水難溶性聚合物為pla，所述pla的重均分子量為60kda，粘度為0.54dl/g，其具有端酯基。本實施例所述緩釋微球的制備方法與實施例1相同。

所得緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為27-115μm，經(jīng)測定其載藥率為53.38％，藥物包封率為88.97％。

實施例31

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種釋放行為不同的利培酮緩釋微球組成的二元組合，即由實施例1和實施例6的緩釋微球組合而成，且實施例1的緩釋微球和實施例6的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為1：1；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為4周。其中，實施例1和實施例6的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例32

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的二元組合，即由實施例2和實施例7釋微球組合而成，且實施例2和實施例7的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為2：3；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為5周。其中，實施例2和實施例7的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例分別封裝于兩個密閉西林瓶中，使用時先注入分散介質(zhì)混懸其中一種微球，然后再抽出全部混懸液注入另一西林瓶中與另一種微球混懸，然后注射。

實施例33

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的二元組合，即實施例3和實施例9的緩釋微球組合而成，且實施例3的和實施例9的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為3：2；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為5周。其中，實施例3和實施例9的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例分別封裝于兩個密閉西林瓶中，使用時以3:2比例的分散介質(zhì)分別混懸兩種微球，然后再以同一個注射器抽出全部兩種混懸液，然后注射。

實施例34

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的帕利哌酮緩釋微球組成的二元組合，即實施例5和實施例10的緩釋微球組合而成，且實施例5的和實施例10的緩釋微球中棕櫚酸帕利哌酮的質(zhì)量比為1：1；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為6周。其中，實施例5和實施例10的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例35

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的阿立哌唑緩釋微球組成的二元組合，即由實施例4和實施例8的阿立哌唑緩釋微球組合而成，且實施例4和實施例8的緩釋微球中阿立哌唑的質(zhì)量比為1：1；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為4周。其中，實施例4和實施例8的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例36

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的二元組合，即由實施例1和實施例11的緩釋微球組合而成，且實施例1和實施例11的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為1：2；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為6周。其中，實施例1和實施例11的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例分別封裝于兩個密閉西林瓶中，使用時以1:2比例的分散介質(zhì)分別混懸兩種微球，然后再以不同的兩個注射器分別抽出兩種混懸液，然后先后注射于不同部位。

實施例37

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的二元組合，即由實施例2和實施例12的緩釋微球組合而成，且實施例2和實施例12的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為2：5；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為7周。其中，實施例2和實施例12的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例分別封裝于兩個密閉西林瓶中，使用時以2:5比例的分散介質(zhì)分別混懸兩種微球，其中一種微球混懸液先注射，另一種微球混懸液2小時后注射于不同部位。

實施例38

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的二元組合，即由實施例3和實施例13的緩釋微球組合而成，且實施例3和實施例13的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為3：4；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為7周。其中，實施例3和實施例13的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例分別封裝于兩個密閉西林瓶中，使用時以3:4比例的分散介質(zhì)分別混懸兩種微球，其中一種微球混懸液先注射，另一種微球混懸液8小時后注射于相同部位。

實施例39

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的阿立哌唑緩釋微球組成的二元組合，即由實施例4和實施例14緩釋微球組合而成，且實施例4的緩釋微球中的月桂酰阿立哌唑和實施例14的緩釋微球中阿立哌唑的質(zhì)量比為2：5；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為7周。其中，實施例4和實施例14的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例40

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的帕利哌酮緩釋微球組成的二元組合，即由實施例5和實施例15的緩釋微球組合而成，且實施例5的緩釋微球中的棕櫚酸帕利哌酮和實施例15的緩釋微球中帕利哌酮的質(zhì)量比為3：5；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為8周。其中，實施例5和實施例15的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例41

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的二元組合，即實施例16和實施例21的緩釋微球組合而成，且實施例16和實施例21的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為1：1；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為8周。其中，實施例16和實施例21的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例42

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的奧氮平緩釋微球組成的二元組合，即實施例17和實施例22的緩釋微球組合而成，且實施例17和實施例22的緩釋微球中奧氮平的質(zhì)量比為1：1；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為8周。其中，實施例17和實施例22的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例43

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的依匹哌唑緩釋微球組成的二元組合，即由實施例18和實施例23的緩釋微球組合而成，且實施例18和實施例23的緩釋微球中的恩替卡韋的質(zhì)量比為1：1；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為9周。其中，實施例18和實施例23的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例44

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的奧氮平緩釋微球組成的二元組合，即由實施例17和實施例24緩釋微球組合而成，且實施例17的緩釋微球中的奧氮平和實施例24的緩釋微球中的雙羥萘酸奧氮平的質(zhì)量比為4：5；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為9周。其中，實施例17和實施例24的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例45

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的二元組合，即實施例19和實施例26的緩釋微球組合而成，且實施例19和實施例26的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為5：4；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為9周。其中，實施例19和實施例26的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例46

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為2種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的二元組合，即由實施例20和實施例28的緩釋微球組合而成，且實施例20和實施例28的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為5：4；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為9周。其中，實施例20和實施例28的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備2種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例47

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為3種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的三元組合，即由實施例1、實施例6和實施例25的緩釋微球組合而成，且實施例1、實施例6和實施例25的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為2：2：5；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為9周。其中，實施例1、實施例6和實施例25的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備3種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例48

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為的利培酮緩釋微球組成的三元組合，即由實施例2、實施例7和實施例26的緩釋微球組合而成，且實施例2、實施例7和實施例26的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為2：3：4；本實施例的緩釋組合物的釋放周期為9周。其中，實施例2、實施例7和實施例26的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備3種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例49

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為3種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的三元組合，即實施例3、實施例9和實施例28的緩釋微球組合而成，且實施例3、實施例9和實施例28的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為3：2：5；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為10周。其中，實施例3、實施例9和實施例28的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備3種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例50

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為3種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的三元組合，即由實施例1、實施例11和實施例27的緩釋微球組合而成，且實施例1、實施例11和實施例27的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為2：4：5；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為11周。其中，實施例1、實施例11和實施例27的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備3種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例51

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為3種不同釋放行為的棕櫚酸帕利哌酮緩釋微球組成的三元組合，即實施例5、實施例10和實施例29的緩釋微球組合而成，且實施例5、實施例10和實施例29的緩釋微球中棕櫚酸帕利哌酮的質(zhì)量比為1：1：2；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為12周。其中，實施例5、實施例10和實施例29的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備3種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例52

本實施例的一種水難溶/微溶性藥物緩釋組合物，其為3種不同釋放行為的利培酮緩釋微球組成的三元組合，即由實施例1、實施例11和實施例30的緩釋微球組合而成，且實施例1、實施例11和實施例30的緩釋微球中利培酮的質(zhì)量比為2：4：7；本實施例的緩釋組合物的釋放周期約為13周。其中，實施例1、實施例11和實施例30的緩釋微球的組合與使用方式為：分別制備3種微球，然后按上述比例混合，封裝于一個密閉西林瓶中，使用時直接注入分散介質(zhì)混懸，然后注射。

實施例53

緩釋微球及緩釋組合物的體外釋放度測定，方法如下：

精密稱取實施例1-30的緩釋微球及實施例31-54的緩釋組合物20mg置200ml離心管中，加ph7.4pbs(含0.05％吐溫80，0.05％疊氮化鈉)50ml，置于37℃、150rpm恒溫水浴振蕩器中，在預(yù)設(shè)時間點取出1ml釋放液，補(bǔ)充等量新鮮介質(zhì)后置于恒溫水浴振蕩器中繼續(xù)釋放度試驗(n＝3)。取出液采用高效液相色譜法(hplc)檢測藥物釋放量，計算釋放率。結(jié)果如表1-6所示。

表1實施例1-10的緩釋微球的體外釋放率

表2實施例11-20的緩釋微球的體外釋放率

表3實施例21-30的緩釋微球的體外釋放率

表4實施例31-38的緩釋組合物的體外釋放率

表5實施例39-45的緩釋組合物的體外釋放率

表6實施例46-52的緩釋組合物的體外釋放率

從表4-6的微球組合物體外釋放數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的緩釋組合物相對單一的緩釋微球明顯縮短、甚至消除了延遲釋放期，而且沒有突釋現(xiàn)象，使病人避免或減少注射服藥后仍需口服普通制劑的麻煩；同時，通過本發(fā)明的緩釋組合物，釋放周期明顯比單一緩釋微球長，基本為單元緩釋微球的釋放期的疊加，可以大大降低給藥頻率，對于因工作等原因無法頻繁到醫(yī)院接受給藥的病人帶來極大的方便，顯著增加給藥依從性和便利性。

實施例54動物實驗

(1)取12只重量在10kg±0.5kg的比格犬，雌雄各半，平均分為2組，肌肉注射實施例6的利培酮緩釋微球和實施例31的緩釋組合物(均含利培酮18mg)的1.2ml0.5％cmc水溶液的混懸液，分別于第1h，6h，12h，1d，7d，14d，21d，28d，35d，42d，49d和56d于兔耳緣靜脈取血樣1.5ml。所有采集的血樣均于8000rpm離心10min后取上清液-70℃凍存，然后采用本領(lǐng)域已知方法測上述所有血樣中利培酮的濃度，結(jié)果見圖1。

(2)取12只重量在10kg±0.5kg的比格犬，雌雄各半，平均分為2組，肌肉注射實施例6的利培酮緩釋微球(含利培酮18mg，每隔2周給藥1次，共3次)和實施例47的緩釋組合物(含利培酮45mg，給藥1次)的1.2ml0.5％cmc水溶液的混懸液，分別于第1h，6h，12h，1d，7d，14d，21d，28d，35d，42d，49d，56d，63d，70d，77d，84d、91d和98d于兔耳緣靜脈取血樣1.5ml。所有采集的血樣均于8000rpm離心10min后取上清液-70℃凍存，然后采用本領(lǐng)域已知方法測上述所有血樣中利培酮的濃度，結(jié)果見圖2。

由圖1-2可看到，本發(fā)明的緩釋組合物微球顯示出良好的緩釋效果，給藥后很快增加血藥濃度，而且沒有突釋現(xiàn)象，而對組合中的單元緩釋微球需要差不多2周的時間才能達(dá)到相應(yīng)血藥濃度，存在延遲釋放現(xiàn)象，與體外釋放行為結(jié)果相一致。圖1中，實施例31的組合物單次給藥后的血藥濃度在2-7ng/ml范圍內(nèi)持續(xù)達(dá)約35天，而實施例6單元微球由于前期基本沒有釋放，單次給藥后的血藥濃度在2-14ng/ml范圍內(nèi)持續(xù)約為28天，但緩釋組合物給藥后血藥濃度在較長的時間段波動較小，而單元微球的血藥濃度波動比較明顯。圖2中，實施例47組合物單次給藥后的血藥濃度在2-7ng/ml范圍內(nèi)持續(xù)達(dá)約70天，而實施例6微球由于前期基本沒有釋放，3次給藥后的血藥濃度在2-13ng/ml范圍內(nèi)持續(xù)為63天。雖然單元微球也能在一定時間段內(nèi)保持在一定范圍，但是卻需要進(jìn)行多次給藥。相對而言，本發(fā)明的多元組合物具有更好的作用效果，能夠注射后很快達(dá)到治療血藥濃度，并能維持較長的時間，減輕副作用，可延長給藥給藥周期，降低給藥頻率，從而有利于提高病患依從性、便利性。

最后所應(yīng)當(dāng)說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。