本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，提供一種用于治療神經(jīng)痛的藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

神經(jīng)病理性疼痛是一種“損害或疾病累及軀體感覺系統(tǒng)后直接導(dǎo)致的疼痛”。流行病學(xué)調(diào)查表明有7％-8％的人一生中經(jīng)歷過神經(jīng)病理性疼痛的困擾(Pain,2008,136:380-387)。是一種難治且對人類有巨大危害的疾病(Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 2013,24,507-520)，神經(jīng)病理性疼痛是一個持續(xù)的過程，病情可能反復(fù)出現(xiàn)，需要長期治療。目前臨床缺乏滿意的安全有效的神經(jīng)病理性疼痛藥(Pain,2013,154:213-220),三環(huán)類抗抑郁藥鹽酸阿米替林的機制與阻斷中樞神經(jīng)對5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的重攝取、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗作用和鈉離子通道阻滯作用有關(guān),在糖尿病引起的NNP和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛中研究最多且療效確切，但是副作用較多(藥學(xué)實踐雜志,2016,34:309-311)。nNOS-PSD-95解偶聯(lián)是近年發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)病理性疼痛藥物靶點(Brit.J.Pharmacol.2009,158:494-506)。nNOS-PSD-95解偶聯(lián)劑4-(2-羥基-3,5-二氯芐胺基)-2-羥基苯甲酸(ZL006)能夠特異性的抑制nNOS-PSD-95的偶聯(lián)，對NMDAR、nNOS的生理功能沒有影響，不影響其他類型的蛋白-蛋白相互作用，避免了直接干預(yù)NMDAR、nNOS可能引起的學(xué)習(xí)記憶障礙、行為異常等副作用，具有更好的安全性(Nature Medicine,2010,16:1439-1443)。ZL006口服無效，ZL006甲酯能夠改善ZL006的腦組織分布(Bioorg Med Chem Lett.2016:2152-2155)，口服有效。神經(jīng)病理性疼痛是由許多不同性質(zhì)的損傷引起的共同結(jié)果(European Neuropsychopharmacology,2012,22:81-91)，多靶點藥物可能更安全有效(藥學(xué)學(xué)報，2004,14:2537-2541)。

本發(fā)明將鹽酸阿米替林與ZL006甲酯以恰當(dāng)?shù)姆绞叫纬傻慕M合物，通過發(fā)揮協(xié)同作用，從而發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛作用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

解決的技術(shù)問題：本發(fā)明提供一種用于治療神經(jīng)痛的藥物組合物及其應(yīng)用。該藥物組合物比單用鹽酸阿米替林具有更好的療效，在獲得同樣治療效果的前提下，由于鹽酸阿米替林給藥濃度的減少，降低了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

技術(shù)方案：一種用于治療神經(jīng)痛的藥物組合物，包括鹽酸阿米替林和ZL006甲酯。

上述藥物組合物，由鹽酸阿米替林和ZL006甲酯組成，所述鹽酸阿米替林和ZL006甲酯的質(zhì)量比為1:(3～6)。

優(yōu)選的，鹽酸阿米替林和ZL006甲酯的質(zhì)量比為1:3。

上述藥物組合物在制備治療神經(jīng)痛藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明中的藥物組合物施用方式優(yōu)選以口服形式給藥，包括但不限于片劑、膠囊等。

有益效果：鹽酸阿米替林通過阻斷中樞神經(jīng)對5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的重攝取、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗作用和鈉離子通道阻滯作用，ZL006甲酯可以解開PSD95-nNOS耦聯(lián)從而避免過多NO生成，鹽酸阿米替林和ZL006甲酯以適當(dāng)?shù)谋壤浜鲜褂脮r具有增強或協(xié)同作用的效果，可以提高使用效果。在獲得同樣治療效果的前提下，由于鹽酸阿米替林給藥濃度的減少，降低了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

附圖說明

圖1為灌胃鹽酸阿米替林，ZL006甲酯，鹽酸阿米替林和ZL006甲酯聯(lián)合給藥組對小鼠神經(jīng)病理性疼痛的的鎮(zhèn)痛作用(機械痛)示意圖。聯(lián)合給藥組的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于單獨給藥組。1：1％羧甲基纖維素鈉混懸液，2：鹽酸阿米替林(5mg/kg)，3：鹽酸阿米替林(10mg/kg)，4：ZL006甲酯(30mg/kg)，5：鹽酸阿米替林(5mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)聯(lián)合給藥，6：鹽酸阿米替林(10mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)聯(lián)合給藥。

圖2為灌胃鹽酸阿米替林，ZL006甲酯，鹽酸阿米替林和ZL006甲酯聯(lián)合給藥組對小鼠神經(jīng)病理性疼痛的的鎮(zhèn)痛作用(熱痛)示意圖。聯(lián)合給藥組的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于單獨給藥組。1：1％羧甲基纖維素鈉混懸液，2：鹽酸阿米替林(5mg/kg)，3：鹽酸阿米替林(10mg/kg)，4：ZL006甲酯(30mg/kg)，5：鹽酸阿米替林(5mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)聯(lián)合給藥，6：鹽酸阿米替林(10mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)聯(lián)合給藥。

具體實施方式

以下結(jié)合具體實施例對上述方案做進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，這些實施例是用于說明本發(fā)明而不限于限制本發(fā)明的范圍。

實施例1

神經(jīng)病理性疼痛模型的制作方法

采用脊神經(jīng)結(jié)扎法(segmental spinal nerve ligation，SNL)制備神經(jīng)病理性疼痛模型。腹腔注射2％水合氯醛(0.2mL/l0g)麻醉小鼠，翻正反射消失后，固定小鼠于俯臥位。采用Kim和Chung的方法制作模型：在小鼠背部從L4-S2水平鈍性分離長約3-5cm的正中皮膚切口，分離椎骨旁肌肉至第六腰椎突，暴露并切除右側(cè)L5/L6關(guān)節(jié)突，部分咬開L6橫突，從而能夠暴露右側(cè)的L4-L6脊神經(jīng)，輕輕分離出L5神經(jīng)，并用5-0絲線緊緊結(jié)扎L5。然后逐層縫合切口，碘伏消毒皮膚，繼續(xù)飼養(yǎng)。術(shù)后動物出現(xiàn)步態(tài)異常，手術(shù)側(cè)后肢除了輕度外翻、足趾緊收外，無其它畸形改變。

機械性痛覺閾值的測定方法

測定機械性刺激縮足反應(yīng)閾值(paw withdrawal threshold，PWT)時，用von Frey纖維絲推算50％縮足閾值。50％縮足閾值的測定是指多次機械刺激能夠引起50％縮足反應(yīng)的機械力度，本實驗使用接觸刺激(Touch-test^TM sensory evaluator test，美國North coast medical,Inc.公司生產(chǎn))采取up-and-down的方法測定小鼠后趾50％縮足閾值。依次使用0.02,0.04,0.07,0.16,0.4,0.6,1.0,1.4和2.0g的力度刺激后肢。將一有機玻璃箱(45cm×5cm×11cm)置于金屬篩網(wǎng)上，待小鼠在有機玻璃箱中適應(yīng)30分鐘后，用Von Frey纖維絲垂直刺激小鼠后肢足底中部，持續(xù)時間≤4s，動物出現(xiàn)抬足或舔足行為視為陽性反應(yīng)，反之為陰性反應(yīng)。開始使用0.4的力度刺激，若沒有縮足反應(yīng)，則選擇其上的一個力度0.6刺激后趾；若有縮足反應(yīng)，則選擇其下的一個力度0.16刺激后趾，依次類推，在出現(xiàn)一次與前一次不同的反應(yīng)(有縮足反應(yīng)至無縮足反應(yīng)或無縮足反應(yīng)至有縮足反應(yīng))時，繼續(xù)依序刺激4次，一共6次，即完成50％縮足閾值的測定。若需要使用的力度超過2.0或低于0.02，該側(cè)閾值則直接記為2.0或0.02，每次刺激間隔30s。在實驗中盡量保持一致的測量手法，如力方向，加力速度和纖維絲彎曲程度，保持力的穩(wěn)定性，力的撤除速度等。另外，對小鼠的反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)盡量一致。50％縮足閾值的計算使用公式：50％縮足閾值＝10^log(X)+κδ(X為最后刺激使用的力度；κ為不同刺激方式的系數(shù)，在系數(shù)表中查找；δ是指各刺激力度相鄰間距的平均數(shù)，此處δ＝0.224)

熱痛痛覺閾值的測定方法

測定熱刺激縮足反應(yīng)閾值(paw withdrawal threshold，PWT)時，采用商業(yè)化的足底熱刺激痛覺測定系統(tǒng)(UGO BASILE,Italy)測定縮足反應(yīng)的潛伏期。將小鼠放置在位于玻璃平臺上方的塑料小室內(nèi)。玻璃平臺的溫度控制在22℃。用熱光束刺激動物足底部。為了防止組織損傷，熱光束的刺激時間限定在30秒內(nèi)，如超過該限定值，輻射熱光束自動關(guān)閉。痛覺閾值用開始輻射熱光束刺激到動物將足從玻璃平臺上移開的時間表示。為了保證實驗的一致性，所以動物接受輻射熱光束刺激的部位都在后足底的中心部位。

對神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用(機械痛)

將已測定50％機械性刺激縮足反應(yīng)閾值基線的小鼠進(jìn)行SNL手術(shù)，于術(shù)后第7天，隨機分組，分別灌胃給予等體積鹽酸阿米替林(10mg/kg)，鹽酸阿米替林(5mg/kg)，ZL006甲酯(30mg/kg)，鹽酸阿米替林(10mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)，鹽酸阿米替林(5mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)，等體積的1％羧甲基纖維素鈉混懸液，測量其在給藥前一小時(-1h)及給藥后0.5、1、2、4、6、8、10、12、24小時的機械性刺激縮足反應(yīng)閾值變化情況。用各組給藥后12小時的藥時曲線計算出曲線下面積(AUC，圖1)。

對神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用(熱痛)

將已測定50％機械性刺激縮足反應(yīng)閾值基線的小鼠進(jìn)行SNL手術(shù)，于術(shù)后第7天，隨機分組，分別灌胃給予等體積鹽酸阿米替林(10mg/kg)，鹽酸阿米替林(5mg/kg)，ZL006甲酯(30mg/kg)，鹽酸阿米替林(10mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)，鹽酸阿米替林(5mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)，等體積的1％羧甲基纖維素鈉混懸液，于給藥后0.5、1、2、4、6、8、10、12和24小時測定熱痛反應(yīng)的潛伏期。用各劑量組給藥后12小時的藥時曲線計算出曲線下面積(AUC，圖2)。

以上實例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人是能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實質(zhì)所做的等效變換或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。