本發(fā)明涉及用于誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖和促進(jìn)肝再生的含有魯比前列酮的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：被部分切除的肝臟具有短時(shí)間再生恢復(fù)的獨(dú)特能力(NatRevMolCellBiol2004，5：836；AdvBiochemEngBiotechnol2005，93：101)，利用這種特性，對(duì)于一些肝臟疾病進(jìn)行肝切除術(shù)已經(jīng)廣泛的應(yīng)用在臨床。雖然由于術(shù)前診斷、手術(shù)技術(shù)以及術(shù)后護(hù)理的改善，在過(guò)去的10年中肝切除術(shù)已變得安全，但在存在實(shí)質(zhì)性肝病的條件下，如在患有肝硬化、嚴(yán)重肝脂肪變性或結(jié)腸直腸肝轉(zhuǎn)移、在肝切除術(shù)以前由于新輔助化學(xué)療法而導(dǎo)致虛弱的患者中，肝細(xì)胞增殖會(huì)受損，這使患者暴露于肝功能障礙和有關(guān)的并發(fā)癥，以肝切除手術(shù)后的肝衰竭為終結(jié)，其具有高死亡率(60-90％)。因此仍需一種安全有效的可以啟動(dòng)和促進(jìn)肝臟再生的藥物，來(lái)幫助有缺陷的肝臟完成再生。另一方面，在患有急性肝衰竭的病人中，增強(qiáng)修復(fù)能力可以幫助不可恢復(fù)的肝臟來(lái)誘導(dǎo)肝細(xì)胞再生，幫助肝臟完全恢復(fù)健康。對(duì)于因?qū)σ阴０被舆^(guò)量、急性病毒性肝炎或其他的有傳染性的起因、代謝紊亂或毒性刺激引起的急性肝衰竭的病人，如果患者較年輕且?guī)缀鯖](méi)有其他的醫(yī)學(xué)癥狀(Hepatology1995，21(1)：240)，往往能使受傷的肝臟被誘導(dǎo)恢復(fù)或再生，進(jìn)而有很大的機(jī)會(huì)完全恢復(fù)。在肝再生方面，已鑒定了多種途徑，包括細(xì)胞因子途徑，其很大程度上負(fù)責(zé)肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期(從GO過(guò)渡到G1)，稱作引發(fā)的過(guò)程；以及生長(zhǎng)因子途徑，其負(fù)責(zé)細(xì)胞周期進(jìn)展(G1期到S期)(NEnglJMed2007，356：1545)。而前列腺素PGE2是被人熟知的促進(jìn)組織再生修復(fù)的重要調(diào)節(jié)因子(Science2015，348(6240)：aaa2340)，在肝臟再生過(guò)程中也起到了重要作用。綜上所述，目前臨床上仍迫切需要安全有效的藥物以誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝臟再生恢復(fù)功能。魯比前列酮是一個(gè)新型抗便秘藥，迄今尚無(wú)無(wú)任何報(bào)道其在促進(jìn)肝臟再生方面的應(yīng)用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種以魯比前列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物為主要活性成分的，能夠?yàn)楦鞣N肝損傷臨床背景下病人提供用于預(yù)防和治療肝臟損傷、增強(qiáng)肝細(xì)胞增殖、促進(jìn)肝臟再生的藥物組合物。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)抗便秘藥魯比前列酮具有顯著的促進(jìn)肝臟再生功效，有望用于制備促進(jìn)肝臟再生的藥物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)″肝損傷″用來(lái)指任何類型的肝創(chuàng)傷(損傷)，其包括慢性和急性創(chuàng)傷以及在肝細(xì)胞或組織中存在的病理變化。肝損傷的臨床癥狀可以包括但不限于活細(xì)胞變性，肝的血管炎，在肝中存在的點(diǎn)狀壞死或局灶性壞死，在肝中的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)或成纖維細(xì)胞增殖，以及起因于嚴(yán)重肝損傷的門(mén)管區(qū)、或肝腫大、以及肝硬變、肝細(xì)胞癌等。該損傷可以起因于肝切除術(shù)，肝硬化，肝惡性腫瘤，暴露于酒精、肝毒性藥物以及它們的組合，傳染性媒介，基因治療的副作用，暴露于抗結(jié)核劑和化學(xué)治療劑或?qū)σ阴０被舆^(guò)量造成肝損傷或其他疾病造成。本發(fā)明提供的能夠?yàn)楦鞣N肝損傷臨床背景下病人提供用于預(yù)防和治療肝臟損傷、增強(qiáng)肝細(xì)胞增殖、促進(jìn)肝臟再生的藥物組合物，其中含有治療有效量的魯比前列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可以是注射劑、凍干制劑、軟膏劑、搽劑、普通片劑或膠囊、緩控釋片劑或膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑或口服液。特別地，本發(fā)明所述藥物組合物可以口服給藥，給藥形式可以為片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液等制劑學(xué)上常規(guī)的制劑形式。在本發(fā)明的藥物組合物中，魯比前列酮的劑量可以根據(jù)患者的狀態(tài)或體重、疾病嚴(yán)重程度、劑型、給藥途徑、給藥周期而變化，也可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員適當(dāng)?shù)卮_定。例如，魯比前列酮的給藥劑量可以是每天0.1-100μg/kg。因此，藥物組合物可以制成適合口服施用魯比前列酮的單位劑型，劑量范圍為0.1-100μg/kg。可以通過(guò)每天一次或幾次完成給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以單獨(dú)給藥，或者與其它促進(jìn)肝臟恢復(fù)再生的治療劑聯(lián)合給藥，如在日本推行的的胰高血糖素-胰島素連用療法等。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，治療劑可以順序給藥或同時(shí)給藥。附圖說(shuō)明圖1為對(duì)C57BL/6小鼠進(jìn)行2/3肝臟切除手術(shù)，分別于1、2、3、4、7天后脫頸椎處死，對(duì)照組和口服魯比前列酮組的肝臟體重比差距變化折線圖；圖2為2/3肝切除小鼠肝臟再生兩天和三天后對(duì)照組(A)和口服魯比前列酮組(B)免疫組化標(biāo)記增殖信號(hào)ki76染色的顯微圖像；圖3為2/3肝切除小鼠肝臟再生三天和四天后對(duì)照組(A)和口服魯比前列酮組(B)肝臟HE切片對(duì)比舉例圖。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)施例是為了更好的闡述本發(fā)明，并不是用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1選八周以上的雄性C57BL/6小鼠，將其固定在麻醉呼吸機(jī)上，通過(guò)異氟烷麻醉，進(jìn)行2/3肝臟切除術(shù)，切除后對(duì)照組小鼠口服安慰劑5％的羧甲基纖維素鈉，治療組小鼠口服溶有魯比前列酮(給藥劑量為0.6μg/kg)的5％的羧甲基纖維素鈉。分別于1、2、3、4、7天后脫頸椎處死，觀察對(duì)照組和口服魯比前列酮組的肝臟體重比，如圖1所示，可以看出手術(shù)后第四天口服魯比前列酮組比對(duì)照組的肝重比都有具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性增大(P＜0.05為有顯著性)，由此可見(jiàn)，魯比前列酮能夠顯著促進(jìn)肝切除后的肝臟再生。實(shí)施例2將實(shí)施例1中小鼠肝臟浸泡福爾馬林，石蠟切片固定，石蠟切片進(jìn)行脫蠟，水化，抗原修復(fù)，封閉，孵育增值信號(hào)ki67抗體，DAB染色，脫水封片并顯微觀察，計(jì)數(shù)ki67陽(yáng)性信號(hào)數(shù)量，對(duì)照組和口服魯比前列酮進(jìn)行比較，手術(shù)后恢復(fù)三天的部分切片如圖2所示。由此可見(jiàn)口服魯比前列酮組ki67明顯較對(duì)照組更多，說(shuō)明口服魯比前列酮能夠增強(qiáng)肝臟細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝臟再生。實(shí)施例3將實(shí)施例2中的石蠟切片，進(jìn)行蘇木精一伊紅染色法染色，可以看到其肝臟脂肪變等惡化的情況，如圖3所示。其中每一天任取三只進(jìn)行肝臟脂肪變統(tǒng)計(jì)如下表：第一天第二天第三天第四天第七天對(duì)照組12220口服魯比前列酮組12000n＝3由上表可見(jiàn)，魯比前列酮可以使小鼠肝切除后的脂肪變的肝臟細(xì)胞更快地轉(zhuǎn)化為正常肝細(xì)胞，能夠幫助肝切除后的肝臟損傷的小鼠更快地恢復(fù)肝臟正常結(jié)構(gòu)和功能。實(shí)施例4片劑：將魯比前列酮(20mg)、羥丙甲基纖維素E(150g)、淀粉(200g)、聚維酮K30適量和硬脂酸鎂(1g)混合，制粒，壓片。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3