本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的制備方法。該方法既可提高片劑中小規(guī)格難溶性活性成分瑞格列奈含量均勻度和溶出度，又能保證產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)優(yōu)于原研藥。

背景技術(shù)：

瑞格列奈二甲雙胍片是由丹麥諾和諾德公司研制開發(fā)治療Ⅱ型糖尿病的復(fù)方制劑。瑞格列奈是首個和唯一速效促分泌藥，鹽酸二甲雙胍是胰島素敏感藥。二者聯(lián)合用藥可用于治療飲食和運動、任何一種藥物單一療法控制血糖效果不滿意的Ⅱ型糖尿病。

該片劑中瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍含量分別為2mg和 500mg，規(guī)格差異較大，瑞格列奈含量均勻度是本品開發(fā)難點，同時瑞格列奈水中幾乎不溶且對水不穩(wěn)定，故其溶出度和有關(guān)物質(zhì)控制也是本品開發(fā)的難點。

中國專利 CN103371981 和CN105534980均公開了一種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍片方法，即選擇適宜的藥用輔料分別對瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍進(jìn)行制粒，混合后壓制成片。中國專利CN10566313公開了采用預(yù)先制備微晶纖維素顆粒，將瑞格列奈配制成溶液，通過流化床噴霧在微晶纖維素顆粒上制備瑞格列奈顆粒，再與二甲雙胍顆?；旌蠅浩?。以上專利分別制粒要求兩種顆粒粒度均勻，否則影響含量均勻度，故工藝要求高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

中國專利 CN103768062 公開組合物制備方法為：將瑞格列奈溶于乙醇，得溶液Ａ；將堿性劑和增溶劑溶于水中，得溶液B；將鹽酸二甲雙胍、稀釋劑、崩解劑、粘合劑混合均勻，得混粉Ｃ；向上述混粉 C 中依次加入溶液Ａ和溶液Ｂ，混勻，制備含藥顆粒 ；加入崩解劑，混合均勻，壓片，此專利并未對影響瑞格列奈有關(guān)物質(zhì)的干燥溫度和總混中間體水分進(jìn)行研究。中國專利 CN103070864通過熱熔制粒技術(shù)先將鹽酸二甲雙胍制成顆粒，再通過一步制粒技術(shù)將瑞格列奈溶液直接噴在鹽酸二甲雙胍顆粒上進(jìn)行制粒，最后加入其他賦形劑后制備成片劑。此工藝制備工藝繁瑣，能耗大，工業(yè)化生產(chǎn)成本高，且未提及如何通過工藝合理控制有關(guān)物質(zhì)。

現(xiàn)有方法在也有提及將瑞格列奈溶于溶劑中加入其它輔料制粒，但整體配制繁瑣，或許可解決瑞格列奈含量均勻度和溶出度的問題，但均未提及如何控制瑞格列奈有關(guān)物質(zhì)等問題。因此，急需從處方或工藝設(shè)計等方面開發(fā)一種質(zhì)量可控的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的片劑，有效解決瑞格列奈含量均勻度差、溶出度低且有關(guān)物質(zhì)高等問題。本發(fā)明通過固體分散濕法制粒技術(shù)提供了一種工藝操作簡單、參數(shù)可控的制備方法，不但確保制劑穩(wěn)定，而且制備工藝簡便可行。

本發(fā)明通過采用固體分散濕法制粒技術(shù)，沸騰干燥，總混壓片和包衣，通過一系列的工藝條件參數(shù)摸索，采用固體分散濕法制粒技術(shù)制備顆粒，沸騰床干燥過程中合理控制干燥溫度在50℃～55℃，壓片前合理控制總混中間體的水分在0.80%～1.20%，制備的樣品片劑含量均勻度和溶出性能更優(yōu)，有關(guān)物質(zhì)含量更低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的片劑制備方法。

本發(fā)明所述的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的制備方法，采用固體分散技術(shù)將瑞格列奈與增溶劑和粘合劑溶解后直接分散于其他原輔料中濕法制粒、沸騰床干燥、總混壓片和包衣。

本發(fā)明所述的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的制備方法通過如下步驟實現(xiàn)：

①瑞格列奈、增溶劑復(fù)合溶液配制：將瑞格列奈、聚維酮K25、葡甲胺、泊洛沙姆加入70%的乙醇溶液中，攪拌使溶解，備用。

②混合：將鹽酸二甲雙胍粉、山梨醇粉、微晶纖維素，投入高剪切制粒鍋中，混合均勻。

③制軟材：將瑞格列奈復(fù)合溶液加入上述混合粉中，開啟攪拌和切粒，制軟材。

④干燥：將軟材置沸騰床中干燥，物料溫度50℃～55℃。

⑤總混：將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂加入干顆粒中，混合均勻，控制總混中間體水分：0.80%～1.20%。

⑥壓片和包衣。沖模規(guī)格：16*8mm，計算理論片重，片重控制范圍=理論片重*（1±3%），壓制片芯，將片芯進(jìn)行包衣得瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物片劑。

具體實施方式

以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限以下實施例。

實施例 1 瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的組合物制備方法之一

瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物處方組成如下：

本實施例所述的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的制備方法，包含以下步驟：

①原輔料的預(yù)處理：將鹽酸二甲雙胍、山梨醇分別粉碎過60目篩。

②瑞格列奈增溶劑復(fù)合溶液配制：將瑞格列奈、聚維酮K25、葡甲胺、泊洛沙姆加入70%的乙醇溶液中，攪拌使溶解，備用。

③混合：將鹽酸二甲雙胍粉、山梨醇粉、微晶纖維素，投入高剪切制粒鍋中，開啟攪拌（25HZ）和切粒(35HZ)，混合300S。

④制軟材：加入粘合劑，同時開啟攪拌（25HZ）和切粒(35HZ)，制粒180S，清理鍋壁，開啟攪拌（25HZ），下料。

⑤干燥：將濕顆粒置沸騰床中干燥，物料溫度70℃～80℃。

⑥總混：將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂加入干顆粒中，混合15min，控制總混中間體水分：0.80%～1.20%。

⑦壓片和包衣：沖模規(guī)格：16*8mm，計算理論片重，片重控制范圍=理論片重*（1±3%），壓制片芯，將片芯進(jìn)行包衣得瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物片劑。

實施例 2 瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的組合物制備方法之二

瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物處方組成同實施例1：

本實施例所述的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的制備方法，包含以下步驟 ：

①原輔料的預(yù)處理：將鹽酸二甲雙胍、山梨醇分別粉碎過60目篩。

②瑞格列奈增溶劑復(fù)合溶液配制：將瑞格列奈、聚維酮K25、葡甲胺、泊洛沙姆加入70%的乙醇溶液中，攪拌使溶解，備用。

③混合：將鹽酸二甲雙胍粉、山梨醇粉、微晶纖維素，投入高剪切制粒鍋中，開啟攪拌（25HZ）和切粒(35HZ)，混合300S。

④制軟材：加入粘合劑，同時開啟攪拌（25HZ）和切粒(35HZ)，制粒180S，清理鍋壁，開啟攪拌（25HZ），下料。

⑤干燥：將濕顆粒置沸騰床中干燥，物料溫度60℃～70℃。

⑥總混：將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂加入干顆粒中，混合15min，控制總混中間體水分：1.20%～2.0%。

⑦壓片和包衣：沖模規(guī)格：16*8mm，計算理論片重，片重控制范圍=理論片重*（1±3%），壓制片芯，將片芯進(jìn)行包衣得瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物片劑。

實施例 3 瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的組合物制備方法之三

瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物含有物料同實施例1：

本實施例所述的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的制備方法，包含以下步驟 ：

①原輔料的預(yù)處理：將鹽酸二甲雙胍、山梨醇分別粉碎過60目篩。

②瑞格列奈增溶劑復(fù)合溶液配制：將瑞格列奈、聚維酮K25、葡甲胺、泊洛沙姆加入70%的乙醇溶液中，攪拌使溶解，備用。

③混合：將鹽酸二甲雙胍粉、山梨醇粉、微晶纖維素，投入高剪切制粒鍋中，開啟攪拌（25HZ）和切粒(35HZ)，混合300S。

④制軟材：加入粘合劑，同時開啟攪拌（25HZ）和切粒(35HZ)，制粒180S，清理鍋壁，開啟攪拌（25HZ），下料。

⑤干燥：將濕顆粒置沸騰床中干燥，物料溫度50℃～55℃。

⑥總混：將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂加入干顆粒中，混合15min，控制總混中間體水分：0.80%～1.20%。

⑦壓片和包衣：沖模規(guī)格：16*8mm，計算理論片重，片重控制范圍=理論片重*（1±3%），壓制片芯，將片芯進(jìn)行包衣得瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物片劑。

實施例 4 瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的組合物制備方法之四

瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物含有物料同實施例1：

本實施例所述的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的制備方法，包含以下步驟 ：

①原輔料的預(yù)處理：將鹽酸二甲雙胍、山梨醇分別粉碎過60目篩。

②瑞格列奈增溶劑復(fù)合溶液配制：將瑞格列奈、聚維酮K25、葡甲胺、泊洛沙姆加入70%的乙醇溶液中，攪拌使溶解，備用。

③混合：將鹽酸二甲雙胍粉、山梨醇粉、微晶纖維素，投入高剪切制粒鍋中，開啟攪拌（25HZ）和切粒(35HZ)，混合300S。

④制軟材：加入粘合劑，同時開啟攪拌（25HZ）和切粒(35HZ)，制粒180S，清理鍋壁，開啟攪拌（25HZ），下料。

⑤干燥：將濕顆粒置沸騰床中干燥，物料溫度50℃～55℃。

⑥總混：將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂加入干顆粒中，混合15min，控制總混中間體水分：2.0%～2.50%。

⑦壓片和包衣：沖模規(guī)格：16*8mm，計算理論片重，片重控制范圍=理論片重*（1±3%），壓制片芯，將片芯進(jìn)行包衣得瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物片劑。

實施例 5 瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的組合物制備方法之五

瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物含有物料同實施例1：

本實施例所述的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的制備方法，包含以下步驟：

①原輔料的預(yù)處理：將鹽酸二甲雙胍、山梨醇分別粉碎過60目篩。

②瑞格列奈增溶劑復(fù)合溶液配制：將瑞格列奈、聚維酮K25、葡甲胺、泊洛沙姆加入70%的乙醇溶液中，攪拌使溶解，備用。

③混合：將鹽酸二甲雙胍粉、山梨醇粉、微晶纖維素，投入高剪切制粒鍋中，開啟攪拌（25HZ）和切粒(35HZ)，混合300S。

④制軟材：加入粘合劑，同時開啟攪拌（25HZ）和切粒(35HZ)，制粒180S，清理鍋壁，開啟攪拌（25HZ），下料。

⑤干燥：將濕顆粒置沸騰床中干燥，物料溫度50℃～55℃。

⑥總混：將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂加入干顆粒中，混合15min，控制總混中間體水分：0.80%以下。

⑦壓片和包衣：沖模規(guī)格：16*8mm，計算理論片重，片重控制范圍=理論片重*（1±3%），壓制片芯，將片芯進(jìn)行包衣得瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物片劑。

實施例 6瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的組合物關(guān)鍵特性測定

取上述實施例1-5制備的組合物片劑及原研制劑“PrandiMet” 的片劑，參考中國藥典及瑞格列奈-鹽酸二甲雙胍片的檢測依據(jù) (國家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) JX20110021)，進(jìn)行片劑硬度、脆碎度、瑞格列奈含量均勻度、瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍含量、瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍溶出度、瑞格列奈有關(guān)物質(zhì)（總雜質(zhì)）的測定，測定結(jié)果見下表 ：

注：RPG 為瑞格列奈；MTF 為鹽酸二甲雙胍；RPG含量均勻度以A+1.80S 計算；RPG 和MTF溶出度為以枸櫞酸/磷酸鹽緩沖液（pH5.0）為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50 轉(zhuǎn)，15分鐘溶出度；瑞格列奈有關(guān)物質(zhì)為總雜質(zhì)。

由上述數(shù)據(jù)可知，當(dāng)總混中間體水分0.80以下時，片劑脆碎度不合格；總混中間體水分在1.20以上時，瑞格列奈溶出度偏低，總雜質(zhì)偏高。沸騰床干燥溫度高于60℃時，片劑總雜質(zhì)升高。本發(fā)明在制備瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物片劑時，通過合理控制總混中間體的水分在0.80%～1.20%之間，合理控制沸騰床干燥溫度在50℃～55℃，活性物質(zhì)瑞格列奈在不同溶出介質(zhì)中均能夠?qū)崿F(xiàn)快速溶出，并且瑞格列奈有關(guān)物質(zhì)含量較低，保證用藥的安全性和有效性。