專利名稱：一種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，更具體地說是一種含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病發(fā)病率逐年增加，而中國(guó)已成為發(fā)病的重災(zāi)區(qū)，糖尿病患者人數(shù)位居世界第二位。根據(jù)病理學(xué)特點(diǎn)，糖尿病可分為兩類:I型糖尿病，即胰島素依賴型(IDDM)糖尿病，此型患者必須依賴外源性胰島素維持生命，多屬重型；II型糖尿病，即非胰島素依賴型(NIDDM)糖尿病，此型患者不須依賴外源性胰島素來(lái)維持生命，多數(shù)為成年人，但也可見于青少年,患者大多肥胖,胰島素受體不敏感,此型至少占糖尿病病例的80%以上。瑞格列奈(Repaglinide)鹽酸二甲雙狐(MetforminHCl)片(PrandiMet)是諾和諾德公司(Novo Nordisk)研發(fā)的一種用于治療II型糖尿病的藥物，由美國(guó)FDA于2008年7月正式批準(zhǔn)上市，劑量規(guī)格為瑞格列奈/鹽酸二甲雙胍I mg/500 mg和2 mg/500 mg。PrandiMet是首個(gè)和唯一速效促分泌藥瑞格列奈與胰島素敏感藥鹽酸二甲雙胍的固定劑量制劑。美國(guó)FDA批準(zhǔn)PrandiMet是基于瑞格列奈/鹽酸二甲雙胍lmg/500mg、2mg/500mg與相應(yīng)劑量的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍單一藥物制劑合用呈相近的生物等效性數(shù)據(jù)。臨床研究證明，本品可安全有效地降低血紅蛋白Alc濃度。瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方組合物會(huì)從兩個(gè)不同途徑控制血糖含量并具有協(xié)同作用:鹽酸二甲雙胍是治療糖尿病首選藥物，它通過抑制由肝產(chǎn)生的血糖量而降低空腹血糖(FPG)，它能明顯改善患者的耐糖量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平，改善人體對(duì)胰島素的自然反應(yīng)；瑞格列奈是非磺酰脲類促胰島素分泌藥，刺激餐后胰腺分泌胰島素，從而較快降低餐后2小時(shí)血糖(PPG)，其作用快于磺酰脲類。二者合用具有良好的協(xié)同效應(yīng)，比單獨(dú)用藥更能有效地控制血糖，為臨床用藥提供了新選擇，受到醫(yī)生和患者的廣泛青睞，具有廣闊的市場(chǎng)前景。因此，開發(fā)復(fù)方瑞格列奈鹽酸二甲雙胍片會(huì)帶來(lái)良好的經(jīng)濟(jì)效益及社會(huì)效益。鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈均為速釋成分，瑞格列奈的劑量只有I或2 mg，而鹽酸二甲雙胍的劑量則為500 mg，兩種主藥成分比例懸殊，使用一般的等量遞加混合工藝會(huì)使混合時(shí)間延長(zhǎng)，生產(chǎn)效率較低，并且很難達(dá)到混合均勻的效果。由于鹽酸二甲雙胍劑量很大，為增加患者順應(yīng)性，應(yīng)盡量控制片劑的重量，即要采用盡可能少的輔料。然而鹽酸二甲雙胍的晶型明顯，其可壓性和可塑性較差，壓片時(shí)容易出現(xiàn)裂片。所以，對(duì)于鹽酸二甲雙胍占較大比例的本制劑來(lái)說，保證硬度和脆碎度合格且患者易于接受是較為困難的。由于瑞格列奈劑量很小，使用普通的混合和制粒方法很難保證合格的含量均勻度，因此尋找一種特殊且適合國(guó)內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝十分必要。W02007131930公開了將瑞格列奈與特殊輔料一起采用噴霧制粒，粉碎后與鹽酸二甲雙胍濕法制粒，外加其他輔 料壓片。該制備工藝需要用到噴霧干燥設(shè)備，大生產(chǎn)中收率不易控制，生產(chǎn)成本較高。W02008037807公開了含瑞格列奈預(yù)處理粉碎物，此粉碎物具有非pH依賴溶出特性，在低于相對(duì)濕度25%條件下與二甲雙胍部分混合。其采用的是將兩部分分別制粒，同時(shí)在瑞格列奈部分加入了一種堿性物質(zhì)以增進(jìn)溶出。該制備工藝采用特別的輔料且制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高。熱熔制粒是近年來(lái)國(guó)外新興的一種制粒技術(shù)。該技術(shù)不同于熱熔擠出制粒技術(shù)，后者需要用到特殊且昂貴的熱熔擠出制粒機(jī)等設(shè)備，而熱熔制粒只需要流化床即可實(shí)現(xiàn)，而流化床是現(xiàn)代藥廠中普遍使用的常用設(shè)備。流化床熱熔制粒是物料在熱空氣的作用下保持流化狀態(tài)，當(dāng)物料溫度達(dá)到熔化劑的熔點(diǎn)時(shí)，熔化劑熔化并與其他物料粘結(jié)成顆粒，從而改變其他物料的流動(dòng)性和可壓性。該技術(shù)省時(shí)省力，快捷高效，適應(yīng)現(xiàn)代制藥領(lǐng)域的發(fā)展。一步制粒,又稱流化床制粒(fluidized-bed granulation):是在自下而上通過的熱空氣的作用下，使物料粉末保持流化狀態(tài)的同時(shí)，噴入含有黏合劑的溶液，使粉末結(jié)聚成顆粒的方法。它將常規(guī)濕法制粒的混合、制粒、干燥三個(gè)步驟在密閉容器內(nèi)一次完成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、生產(chǎn)工藝便捷、質(zhì)量可控的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述組合物是通過熱熔制粒技術(shù)先將鹽酸二甲雙胍制成顆粒，再通過一步制粒技術(shù)將瑞格列奈溶液直接噴在鹽酸二甲雙胍顆粒上進(jìn)行制粒，加入其他賦形劑后制備成片劑。

所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括:熔化劑，崩解劑，助流劑，潤(rùn)滑劑。其中，熔化劑，選自:聚乙二醇、泊洛沙姆等一種或幾種的混合物。其中，崩解劑，選自:羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等一種或幾種的混合物。其中，助流劑，選自:二氧化硅、膠化二氧化硅等一種或幾種的混合物。其中，潤(rùn)滑劑，選自:硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯等一種或幾種的混合物。本發(fā)明所述的藥物組合物，包括以下成分:鹽酸二甲雙胍500g
瑞格列奈l-2g
微晶纖維素10-60g
甘露醇5-20g
PVPP7.5-30g
聚乙:fii 600018-54g
葡甲胺0.5-lg
泊洛沙姆1880.3-0.6g
聚維酮K901.5-6g
硬脂酸鎂1-3g。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物，包括以下成分:
鹽酸二甲雙胍500g
瑞格列奈l-2g
微晶纖維素12.7-50.7g
甘露醇1Og
PVPP15g
聚乙:醉 600018-54g
葡甲胺0.5-lg
泊洛沙姆1880.3-0.6g
聚維酮K903g
硬脂酸鎂1.5g本發(fā)明所述的藥物組合物為口服制劑，優(yōu)選為片劑。本發(fā)明的片劑可以包薄膜衣。包衣材料選自:聚乙烯醇(PVA)、羥丙甲纖維素(HPMC)、歐巴代 85F32004 或歐巴代 85F23452。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的制備方法是通過熱熔制粒技術(shù)先將鹽酸二甲雙胍制成顆粒，再通過一步制粒技術(shù)將瑞格列奈溶液直接噴在鹽酸二甲雙胍顆粒上進(jìn)行制粒，加入其他賦形劑后制備成片劑。具體的，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟:a)將瑞格列奈、葡甲胺、泊洛沙姆及聚維酮溶解于50%乙醇中；
b)將鹽酸二甲雙胍粉碎過篩，甘露醇過篩，備用；c)稱取處方量鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、甘露醇及聚乙二醇6000置流化床中，進(jìn)行熱熔制粒；d)將瑞格列奈溶液嗔入流化床中，進(jìn)彳丁一步制粒；e)將制好的顆粒整粒加入到硬脂酸鎂混合，壓片，包薄膜衣。優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟:a)將泊洛沙姆及葡甲胺溶解于50%乙醇中，再加入瑞格列奈，溶解后再加入聚維酮；b)將鹽酸二甲雙胍粉碎過60目篩，甘露醇過30目篩，備用；c)稱取處方量鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、甘露醇及聚乙二醇6000置流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)風(fēng)量500 土 200m3/h、進(jìn)風(fēng)溫度90 ± 5°C、產(chǎn)品溫度70 ± 5°C，進(jìn)行熱熔制粒；d)將瑞格列奈溶液噴入流化床中，設(shè)置霧化壓力1.0±0.2bar、噴液速度30 ± IOHz，進(jìn)行一步制粒；e)將制好的顆粒過1.0mm圓孔篩網(wǎng)進(jìn)行干整粒；f)加入硬脂酸鎂，混合；
`
g)用17X8.5mm橢圓形沖壓片；h)包薄膜衣。本發(fā)明在實(shí)驗(yàn)過程中意外的發(fā)現(xiàn)，將熱熔制粒與一步制粒技術(shù)相結(jié)合，不僅可以解決現(xiàn)有制劑中鹽酸二甲雙胍規(guī)格較大、可壓性較差，瑞格列奈規(guī)格較小、均一性難以保證等一系列難題，而且還可以克服現(xiàn)有噴霧干燥技術(shù)、濕法制粒技術(shù)及干法制粒技術(shù)在工業(yè)化大生產(chǎn)中的生產(chǎn)繁瑣及操作不便性。本發(fā)明僅用一臺(tái)設(shè)備(流化床)即可巧妙地連續(xù)實(shí)現(xiàn)兩種制備工藝，中間不需要轉(zhuǎn)移物料，大大節(jié)約了生產(chǎn)時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本，也節(jié)約了生產(chǎn)能耗，達(dá)到了節(jié)能減排的目的。本發(fā)明的配方組成和制備方法是經(jīng)過篩選獲得的，其特點(diǎn)在于，制備工藝省時(shí)省力、快捷高效，制粒工序在一臺(tái)設(shè)備中即可連續(xù)快速完成，制得的顆粒均勻，流動(dòng)性好，片劑硬度較好，脆碎度較低，包衣過程中也不會(huì)出現(xiàn)碎片，容易控制，同時(shí)該片劑穩(wěn)定性好，該技術(shù)的應(yīng)用不僅降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，而且還提高了產(chǎn)品的溶出度，有效保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。


:圖1為實(shí)施例1與市售藥“PrandiMet” (lmg/500mg)的溶出曲線對(duì)比圖。圖2為實(shí)施例3與市售藥“PrandiMet” (2mg/500mg)的溶出曲線對(duì)比圖。
具體實(shí)施方式
:以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1-4、片劑本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選的配方組成如下:處方(1000片量，單位:g)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，其特征在于，所述組合物是通過熱熔制粒技術(shù)先將鹽酸二甲雙胍制成顆粒，再通過一步制粒技術(shù)將瑞格列奈溶液直接嗔在鹽Ife二甲雙狐顆粒上進(jìn)彳了制粒，最后加入其他賦形劑后制備成片劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，熱熔制粒過程中所用熔化劑為聚乙二醇或泊洛沙姆的一種或幾種的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑包括崩解劑，選自:羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素中一種或幾種的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑包括助流劑，選自:二氧化硅、膠體二氧化硅中一種或幾種的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑包括潤(rùn)滑劑，選自:硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中一種或幾種的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，包括以下成分: 鹽酸二甲雙胍500g瑞格列奈l-2g 微晶纖維素10-60g 甘露醇5-20g PVPP7.5-30g 聚乙二醇 600018-54g葡甲胺0.5-lg 泊洛沙姆1880.3-0.6g 聚維酮K901.5-6g 硬脂酸鎂 1
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，包括以下成分: 鹽酸二甲雙胍500g瑞格列奈l-2g 微晶纖維素12.7-50.7g 甘露醇IOgPVPP丨 5g聚乙二flf: 600018-54g葡甲胺0.5-lg 泊洛沙姆1880.3-0.6g聚維酮K903g硬脂酸鎂I 5g
8.如權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物，其特征在于，片劑包薄膜衣，包衣材料選自:聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、歐巴代85F32004或歐巴代85F23452。
9.權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述組合物是通過熱熔制粒技術(shù)先將鹽酸二甲雙胍制成顆粒，再通過一步制粒技術(shù)將瑞格列奈溶液直接噴在鹽酸二甲雙胍顆粒上進(jìn)行制粒，加入賦形劑后制備成片劑。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a)將瑞格列奈、葡甲胺、泊洛沙姆及聚維酮溶解于50%乙醇中；b)將鹽酸二甲雙胍粉碎過篩，甘露醇過篩，備用； c)稱取處方量鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、甘露醇及聚乙二醇6000置流化床中，進(jìn)行熱熔制粒； d)將瑞格列奈溶液噴入流化床中，進(jìn)行一步制粒； e)將制好的顆粒整粒加入到硬脂酸鎂混合，壓片，包薄膜衣。
全文摘要
本發(fā)明提供一種包含活性成分瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物及其制備方法，該方法通過熱熔制粒技術(shù)先將鹽酸二甲雙胍制成顆粒，再通過一步制粒技術(shù)將瑞格列奈溶液直接噴在鹽酸二甲雙胍顆粒上，再加部分輔料后制備成片劑。
文檔編號(hào)A61K31/155GK103070864SQ20121051860
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者王再全, 關(guān)津, 王文峰, 楊琰, 劉蘊(yùn)秀, 劉博雅, 張松濤, 張國(guó)松 申請(qǐng)人:華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司