技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，特別涉及中藥組合物的用途。

背景技術(shù)：

抑郁癥是由各種原因引起的，以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙或情感性障礙，是以抑郁心境自我體驗(yàn)為中心的臨床癥候群或狀態(tài)，其主要表現(xiàn)有情緒低落，言語減少，精神、運(yùn)動(dòng)遲緩，嚴(yán)重者甚至企圖自殺等。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，抑郁癥在世界范圍內(nèi)大約影響一億五千余人，美國男性抑郁癥的終生患病率為5-12％，女性更高達(dá)10-25％，抑郁癥已成為人們喪失社會(huì)功能的主要原因并在全球疾病負(fù)擔(dān)中位列第三。我國抑郁癥患病率也逐年升高，到2005年止已有超過2600萬人還有抑郁癥，至2011年每20人有一人有過抑郁經(jīng)歷，其帶來的中國總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)到六百多億人民幣(蔣美瓊，苗明三。中醫(yī)藥治療抑郁癥特點(diǎn)分析，中醫(yī)學(xué)報(bào)，2013,28(187)：1881-1883)。

目前應(yīng)用于臨床治療抑郁癥的藥物主要有單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、選擇性五羥色胺(5-HT)再攝取抑劑等。與作用單一、副反應(yīng)多的西藥相比，中藥治療抑郁癥具有系統(tǒng)調(diào)理優(yōu)勢，現(xiàn)代研究證明多種中藥單味藥或有效成分或復(fù)方具有明確的抗抑郁效果，且療效穩(wěn)定、作用持久、不良反應(yīng)小、復(fù)發(fā)率低、身心整體調(diào)治、適合長期服用。目前關(guān)于中藥及其有效成分抗抑郁的專利多達(dá)四千多件，其中逍遙散、酸棗仁湯是中醫(yī)治療抑郁癥時(shí)常用的方劑，甘草、人參、貫葉、連翹、郁金等單味藥也具有較好的抗抑郁作用。當(dāng)歸與柴胡、人參與貫葉連翹作為藥對也有較為成熟的應(yīng)用。

但是上述中藥處方有的配伍繁雜，有的炮制方法繁復(fù)，不適宜現(xiàn)代社會(huì)的快節(jié)奏、順應(yīng)性好的要求。因此，提供一種新的抗抑郁癥的藥物及其用途具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明提供一種中藥組合物的用途。該中藥組合物可顯著減少小鼠強(qiáng)迫游泳及懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，且增加小鼠腦組織5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)的含量，效果與陽性對照藥帕羅西汀相似，提示本發(fā)明提供的組合物將在治療或預(yù)防抑郁癥方面發(fā)揮重要作用。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了包含川芎和天麻的中藥組合物在制備增加腦內(nèi)5-羥色胺的含量的制劑中的應(yīng)用。

本專利涉及的中藥組合物是由川芎、天麻組成，具有活血平肝，通絡(luò)止痛的功效。目前臨床用于瘀血阻絡(luò)或肝陽上亢所致的頭痛日久、痛有定處，或頭暈脅痛、失眠煩躁，舌質(zhì)暗或有瘀斑；血管神經(jīng)性頭痛、緊張性頭痛見上述證候者?，F(xiàn)代藥理研究表明，川芎具有較強(qiáng)活血化淤作用，能降低血小板凝集及粘附功能，緩解血管痙攣，擴(kuò)張腦血管，改善腦部血液循環(huán)；天麻具有能提高機(jī)體抗缺氧能力及改善微循環(huán)。兩者配合后能明顯改善頭痛，頭暈的癥狀，臨床主要應(yīng)用于各種偏頭痛及眩暈的預(yù)防和治療。

本中藥組合物具有非常好抗抑郁作用，發(fā)明人對該藥進(jìn)行了藥效學(xué)研究，證明其療效確切。

本發(fā)明提供了包含川芎和天麻的中藥組合物在制備增加去甲腎上腺素的含量的制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了包含川芎和天麻的中藥組合物在制備增加多巴胺的含量的制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了包含川芎和天麻的中藥組合物在制備治療和/或預(yù)防抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述川芎和天麻的質(zhì)量比為(2～5):1。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述中藥組合物的活性劑量為260～1060mg/kg小鼠體重/d，所述中藥組合物的活性劑量為28～117mg/kg人體體重/d。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述藥物包括中藥組合物和藥學(xué)上可接受的載體。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述藥物為任意一種臨床可接受的口服給藥劑型、注射給藥劑型或外用給藥制劑。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述口服給藥劑型中，所述中藥組合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15～90％。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、注射劑、煎膏劑、懸浮劑、分散劑、糖漿劑、栓劑、凝膠劑、氣霧劑、貼劑。

本發(fā)明提供了包含川芎和天麻的中藥組合物在制備增加腦內(nèi)5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺的含量的制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了包含川芎和天麻的中藥組合物在制備治療和/或預(yù)防抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的組合物可顯著減少小鼠強(qiáng)迫游泳及懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，且增加小鼠腦組織5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)的含量，效果與陽性對照藥帕羅西汀相似，提示本發(fā)明提供的組合物將在治療或預(yù)防抑郁癥方面發(fā)揮重要作用。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明公開了一種中藥組合物的應(yīng)用，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

本發(fā)明提供的中藥組合物的應(yīng)用中所用原料及試劑均可由市場購得。

下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：

實(shí)施例1中藥組合物的制備

取川芎20kg、天麻10kg混合，將其干燥，粉碎，混合，然后用90％乙醇回流提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮至55～65℃對比密度為1.27的第一清膏；藥渣用水煎煮，合并煎液，過濾，濾液濃縮至55～65℃對比密度為1.27的第二清膏；與上述第一清膏、第二清膏合并，加入藥物接受的輔料，真空干燥，粉碎，過篩。

實(shí)施例2中藥組合物的制備

取川芎50kg、天麻10kg混合，將其干燥，粉碎，混合，然后用90％乙醇回流提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮至55～65℃對比密度為1.27的第一清膏；藥渣用水煎煮，合并煎液，過濾，濾液濃縮至55～65℃對比密度為1.27的第二清膏；與上述第一清膏、第二清膏合并，加入藥物接受的輔料，真空干燥，粉碎，過篩。

實(shí)施例3中藥組合物的制備

取川芎35kg、天麻10kg混合，將其干燥，粉碎，混合，然后用90％乙醇回流提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮至55～65℃對比密度為1.27的第一清膏；藥渣用水煎煮，合并煎液，過濾，濾液濃縮至55～65℃對比密度為1.27的第二清膏；與上述第一清膏、第二清膏合并，加入藥物接受的輔料，真空干燥，粉碎，過篩。

實(shí)施例4中藥組合物對小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的作用研究

1、實(shí)驗(yàn)材料

受試樣品名稱：按照實(shí)施例1的方法制備的中藥組合物作為供試品一；按照實(shí)施例1的方法制備的天麻提取物作為供試品二；按照實(shí)施例1的方法制備的川芎提取物作為供試品三。

陽性對照藥：鹽酸帕羅西汀片由浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)(批號：008A1501S)。

SPF級KM小鼠，體重20-22g，雄性；由中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

Topscan行為學(xué)分析系統(tǒng)

2、實(shí)驗(yàn)方法

采用小鼠抑郁模型——強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(FST)，具體方法如下：KM雄性小鼠50只，體重20-22g，適應(yīng)性喂養(yǎng)三天，自由進(jìn)食，按體重隨機(jī)分為5組，即供試品一低中高劑量組(0.26、0.53、1.06g/kg)、供試品二低中高劑量組(0.26、0.53、1.06g/kg)、供試品三低中高劑量組(0.26、0.53、1.06g/kg)、陽性對照藥(鹽酸帕羅西汀2.8mg/kg)、對照組，各組均灌胃給藥，給藥容積為10mL/kg，實(shí)驗(yàn)前一天將小鼠分別置于直徑14cm，水深10cm玻璃缸中游泳15min，水溫控制在25±1℃，結(jié)束后將小鼠用吹風(fēng)機(jī)烘干，重新返回籠中飼養(yǎng)。第二日開始實(shí)驗(yàn)，各組小鼠灌胃給藥后1h，將小鼠放入玻璃缸中游泳6min，記錄4min的不動(dòng)時(shí)間。比較給藥組的不動(dòng)時(shí)間與對照組是否有顯著性差異。

表1.中藥組合物對強(qiáng)制小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間的影響

與對照組相比*P<0.05，**P<0.01

表1結(jié)果顯示本中藥組合物供試品一高、中、低劑量能顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)縮短強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間，增加小鼠攀爬時(shí)間，且有劑量依賴關(guān)系，其效果與陽性對照藥帕羅西汀相似，而供試品二僅高劑量可縮短強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間，供試品三對小鼠不動(dòng)時(shí)間無影響，提示供試品二與三組合后有協(xié)同效應(yīng)，二者組合后具有治療或預(yù)防抗抑郁的藥理作用且比單用的藥理效應(yīng)更強(qiáng)。

取實(shí)施例2、實(shí)施例3制備的中藥組合物進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與實(shí)施例1制備的中藥組合物的效果相近，與其無顯著差異(P＞0.05)。

實(shí)施例5中藥組合物對小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)的作用研究

1、實(shí)驗(yàn)材料

受試樣品名稱：按照實(shí)施例1的方法制備的中藥組合物作為供試品一；按照實(shí)施例1的方法制備的天麻提取物作為供試品二；按照實(shí)施例1的方法制備的川芎提取物作為供試品三。陽性對照藥：鹽酸帕羅西汀片由浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)(批號：008A1501S)。

SPF級KM小鼠，體重20-22g，雄性；由中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。合格證號SCXK(軍)2012-0004。

Topscan行為學(xué)分析系統(tǒng)

2、實(shí)驗(yàn)方法：

KM雄性小鼠50只，體重20-22g，適應(yīng)性喂養(yǎng)三天，自由進(jìn)食，按體重隨機(jī)分為5組，即供試品一低中高劑量組(0.26、0.53、1.06g/kg)、供試品二低中高劑量組(0.26、0.53、1.06g/kg)、供試品三低中高劑量組(0.26、0.53、1.06g/kg)、陽性對照藥(鹽酸帕羅西汀2.8mg/kg)、對照組，各組均灌胃給藥，給藥容積為10mL/kg。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天灌胃給藥1h后，將小鼠尾部距末端約1cm處用夾子固定，將其倒掛在距底面15cm處，觀察小鼠懸掛6min活動(dòng)狀態(tài)，記錄后4min內(nèi)的絕對不動(dòng)時(shí)間，比較給藥組的不動(dòng)時(shí)間與對照組是否有顯著性差異。

表2.中藥組合物對小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響

與對照組相比*P<0.05，**P<0.01

表2結(jié)果顯示本中藥組合物高、中、低劑量組能顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)縮短小鼠懸尾的不動(dòng)時(shí)間，呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系，效果與陽性對照藥帕羅西汀相似，而供試品二僅高劑量可縮短小鼠懸尾的不動(dòng)時(shí)間，供試品三對小鼠不動(dòng)時(shí)間無影響，提示供試品二與三組合后有協(xié)同效應(yīng)，二者組合后具有治療或預(yù)防抗抑郁的藥理作用且比單用的藥理效應(yīng)更強(qiáng)。

取實(shí)施例2、實(shí)施例3制備的中藥組合物進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與實(shí)施例1制備的中藥組合物的效果相近，與其無顯著差異(P＞0.05)。

實(shí)施例6本中藥組合物對小鼠強(qiáng)迫游泳腦組織神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響研究

1、實(shí)驗(yàn)材料

受試樣品名稱：實(shí)施例1制備的中藥組合物；

陽性對照藥：鹽酸帕羅西汀片由浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)(批號：008A1501S)。

SPF級KM小鼠，體重20-22g，雄性；由中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

5-HT酶免試劑盒，批號20160415；DA酶免試劑盒，批號20160418；NE酶免試劑盒，批號20160411；由北京華英生物技術(shù)研究所提供。

Topscan行為學(xué)分析系統(tǒng)；STAT FAX 2100全自動(dòng)酶標(biāo)儀。

2、實(shí)驗(yàn)方法

KM雄性小鼠50只，體重20-22g，適應(yīng)性喂養(yǎng)三天，自由進(jìn)食，按體重隨機(jī)分為5組，即實(shí)施例1制備的中藥組合物低、中、高劑量組(0.26、0.53、1.06g/kg)、陽性對照藥(鹽酸帕羅西汀2.8mg/kg)、對照組，各組均灌胃給藥，給藥容積為10mL/kg，實(shí)驗(yàn)前一天將小鼠分別置于直徑14cm，水深10cm玻璃缸中游泳15min，水溫控制在25±1℃，結(jié)束后將小鼠用吹風(fēng)機(jī)烘干，重新返回籠中飼養(yǎng)。第二日開始實(shí)驗(yàn)，各組小鼠灌胃給藥后1h，將小鼠放入玻璃缸中游泳6min，游泳結(jié)束后立即取腦組織，以冰浴鹽水沖洗血液，濾紙吸干水分后錫箔紙包裹置-80℃冰箱保存待測。

腦組織處理：取大小適宜的組織塊，立即稱定質(zhì)量，加0.5mL冰醋酸1mol/L于勻漿器中勻漿提取，再用0.5mL 1mol/L NaOH中和，0.8×g離心15min。取上清液儲存于-20℃待測。酶免法對腦組織樣本進(jìn)行5-HT、NE、DA檢測。

表3.中藥組合物對強(qiáng)迫游泳小鼠腦組織神經(jīng)遞質(zhì)的影響

與對照組相比*P<0.05，**P<0.01

表3結(jié)果顯示本中藥組合物高、中、低劑量組能顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)增加腦內(nèi)5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺的含量，而陽性對照藥帕羅西汀僅對腦內(nèi)多巴胺有弱微提高作用，對腦內(nèi)5-羥色胺、去甲腎上腺素含量無影響，提示本中藥組合物具有治療或預(yù)防抗抑郁的藥效學(xué)基礎(chǔ)，且其作用機(jī)制與陽性藥不同，可能通過平衡腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生抗抑郁的效果。

取實(shí)施例2、實(shí)施例3制備的中藥組合物進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與實(shí)施例1制備的中藥組合物的效果相近，與其無顯著差異(P＞0.05)。

實(shí)施例7中藥組合物在制備膠囊劑藥物中的應(yīng)用

將350g的實(shí)施例1制備的中藥組合物和和32g淀粉、6g低取代羥丙基纖維素、4.5g微粉硅膠、1.5g硬脂酸鎂、及適量10％淀粉漿混合，裝入膠囊，得到中藥組合物的膠囊制劑1000粒。每日3次，每次1粒。

實(shí)施例8中藥組合物在制備顆粒劑藥物中的應(yīng)用

將350g的實(shí)施例2制備的中藥組合物和1000g蔗糖及500g糊精混合混合，按照常規(guī)方法制成1000包中藥組合物顆粒劑。每日3次，每次1粒。

實(shí)施例9中藥組合物在制備片劑藥物中的應(yīng)用

將350g的實(shí)施例3制備的中藥組合物和50g淀粉、7.5g羧甲基淀粉鈉、0.8g滑石粉、50g糊精、0.8g硬脂酸鎂及適量10％淀粉漿混合，按照常規(guī)方法制成中藥組合物片劑1000片。每日3次，每次1片。

實(shí)施例10中藥組合物在制備丸劑藥物中的應(yīng)用

將350g的實(shí)施例2制備的中藥組合物和12g聚乙二醇-6000、80.5g聚山梨酯-80、適量液狀石蠟混合，按照常規(guī)方法制成中藥組合物丸劑1000粒。每日3次，每次1粒。

實(shí)施例11中藥組合物在制備注射劑藥物中的應(yīng)用

將200g的實(shí)施例1制備的中藥組合物和15g注射用大豆磷脂、25g注射用甘油，注射用水定容至1000mL，按照常規(guī)方法制成中藥組合物注射劑1000支。每日1次，每次1支，至少采用250mL 5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。