本發(fā)明涉及一種阿莫西林和克拉維酸鉀的藥物組合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，隨著工業(yè)化水平的提高，環(huán)境惡化和空氣污染的問(wèn)題日益凸顯。大量的污染物和顆粒物懸浮空中，導(dǎo)致空氣質(zhì)量和能見(jiàn)度下降，全國(guó)多個(gè)城市出現(xiàn)霧霾天氣，有的還持續(xù)一周以上。其中直徑小于或等于2.5微米的顆粒物稱為PM2.5，其懸浮于大氣中，經(jīng)呼吸進(jìn)入人體后可直接通過(guò)氣道進(jìn)入肺部。PM2.5中含有硫酸鹽和硝酸鹽等有毒有害物質(zhì)，另外還可攜帶病毒和細(xì)菌等致病微生物?？諝馕廴镜闹苯游：Ρ憩F(xiàn)為引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病。作為常見(jiàn)病多發(fā)病的哮喘則更為突出。據(jù)報(bào)道，在霧霾天氣，兒童哮喘的發(fā)病率上升一倍以上（從3%上升到7%）。如何保護(hù)人體呼吸系統(tǒng)免受空氣污染帶來(lái)的影響至關(guān)重要。哮喘是一種炎性過(guò)敏性疾病，具體表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)性和氣道阻塞所引起的喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀。包括PM2.5在內(nèi)的外界致敏原是哮喘發(fā)作的直接誘因?，F(xiàn)有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，IgE（免疫球蛋白E）介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)在哮喘的發(fā)病過(guò)程中具有十分重要的作用。致敏原進(jìn)入人體后誘發(fā)B細(xì)胞分泌IgE。IgE則進(jìn)一步促進(jìn)組胺、白三烯、前列腺素等炎性介質(zhì)的大量釋放，引發(fā)粘液分泌、氣道平滑肌收縮、血管通透性增高等反應(yīng)。另外，IgE還可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白增加導(dǎo)致氣道重塑，并參與細(xì)菌和病毒誘導(dǎo)的哮喘急性發(fā)作過(guò)程。目前臨床上治療哮喘的藥物主要是皮質(zhì)激素類(lèi)藥物、支氣管擴(kuò)張藥物、白三烯抑制劑等，但存在價(jià)格昂貴、副作用大、作用時(shí)間短等缺點(diǎn)。因此需要尋找新的抗哮喘藥物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防或治療哮喘的藥物組合物，為該疾病提供新的藥物選擇。阿莫西林是一種青霉素類(lèi)抗菌藥，克拉維酸鉀是β內(nèi)酰胺酶抑制劑。兩者的復(fù)方制劑已用于治療細(xì)菌引起的尿路感染、呼吸系統(tǒng)感染、皮膚感染、耳鼻感染等，具有較好的臨床療效。但是，還沒(méi)有關(guān)于其預(yù)防或治療哮喘的報(bào)道。我們通過(guò)研究意外地發(fā)現(xiàn)阿莫西林克拉維酸鉀的藥物組合物能減少過(guò)敏原誘發(fā)的IgE的釋放，可有效預(yù)防或治療哮喘，從而得到了本發(fā)明。首先，本發(fā)明提供了一種活性成分為阿莫西林和克拉維酸鉀的藥物組合物，其特征是，所述藥物組合物用于預(yù)防或治療哮喘，并且活性成分阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比以阿莫西林無(wú)水物和克拉維酸計(jì)算為7:1。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述阿莫西林為阿莫西林三水合物。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述藥物組合物為口服制劑。具體的形式可以有多種，例如普通片、分散片、咀嚼片、干混懸劑、顆粒、膠囊等。當(dāng)制劑形式為普通片時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選每片含有阿莫西林的量，以無(wú)水物計(jì)算為0.875g。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述藥物組合物中還可以含有藥學(xué)上適用的輔料。例如片劑中可含有崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、分散劑中的一種或多種。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述藥物組合物中含有微晶纖維素、二氧化硅、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂。藥物組合物的制備，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法。例如制備普通片時(shí)，鑒于克拉維酸鉀的化學(xué)穩(wěn)定性較差，可采取直接壓片法，即將各組分混合后壓制成塊狀，再粉碎成顆粒（即干法制粒）后進(jìn)行壓片?？梢赃x擇將全部組分制粒后進(jìn)行壓片；也可以選擇將其中一部分組分制粒后與剩余組分混合壓片。如將活性成分，與崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、分散劑進(jìn)行混合，壓片?；蛘?，將活性成分與粘合劑和崩解劑混合后干法制粒，再與潤(rùn)滑劑、分散劑進(jìn)行混合，壓片。另外，還可以采用本領(lǐng)域常用的方法對(duì)片劑進(jìn)行包衣。例如干混懸劑中可含有分散劑、助懸劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、穩(wěn)定劑中的一種或多種。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述藥物組合物中含有羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、黃原膠、阿斯巴甜。藥物組合物的制備，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法。例如制備干混懸劑時(shí)，將活性成分與輔料混合均勻，即可。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述哮喘是空氣污染引起的哮喘。進(jìn)一步優(yōu)選的是，所述哮喘是霧霾引起的哮喘。再進(jìn)一步優(yōu)選的是，所述哮喘是PM2.5引起的哮喘。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述哮喘是免疫球蛋白E介導(dǎo)的。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述哮喘是合并有細(xì)菌感染的哮喘。其次，本發(fā)明還提供了一種復(fù)方組合物，其特征是，所述復(fù)方組合物中除含有本發(fā)明的上述藥物組合物之外，還含有其他的抗哮喘藥物。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述其他的抗哮喘藥物可以是現(xiàn)有技術(shù)中用于已被用于抗哮喘的任何藥物。例如，激素類(lèi)藥物、支氣管擴(kuò)張類(lèi)藥物、白三烯抑制劑等。如丙酸氟替卡松、氨茶堿、福莫特羅、孟魯司特、沙丁胺醇等。最后，本發(fā)明提供了藥物組合物的兩種應(yīng)用方式：其一：活性成分為阿莫西林和克拉維酸鉀的藥物組合物用于制備預(yù)防或治療哮喘的藥物中的應(yīng)用，所述藥物組合物中活性成分的重量比以阿莫西林無(wú)水物和克拉維酸計(jì)算為7:1。鑒于阿莫西林和克拉維酸鉀的藥物組合物本身可以預(yù)防或治療細(xì)菌感染，因此對(duì)于哮喘合并細(xì)菌感染的情況，也可以進(jìn)行預(yù)防或治療。其二：活性成分為阿莫西林和克拉維酸鉀的藥物組合物用于制備預(yù)防或治療哮喘合并細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用，所述藥物組合物中活性成分的重量比以阿莫西林無(wú)水物和克拉維酸計(jì)算為7:1。在本發(fā)明提到的應(yīng)用方式中，哮喘、藥物組合物等技術(shù)特征可以采用上面已經(jīng)提到的優(yōu)選方式。本發(fā)明的有益效果是：通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物組合物可顯著抑制PM2.5誘導(dǎo)的哮喘大鼠血清IgE的升高，另外，當(dāng)活性成分的比例在7：1時(shí)具有最好的抑制效果。發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)了阿莫西林克拉維酸鉀的復(fù)方藥物具有抗過(guò)敏的作用，為臨床上預(yù)防或治療哮喘提供了一種新的藥物選擇，也擴(kuò)展了現(xiàn)有藥物的應(yīng)用范圍。具體實(shí)施方式：為更好地說(shuō)明本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)，下面將結(jié)合具體實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1：藥物組合物（阿莫西林克拉維酸鉀片7：1）處方：阿莫西林三水合物1004.3g，克拉維酸鉀149.5g，微晶纖維素149.6g、二氧化硅25.2g、羧甲基淀粉鈉30.3g和硬脂酸鎂3.5g。制備方法：取阿莫西林三水合物、克拉維酸鉀、二氧化硅和羧甲基淀粉鈉，混合均勻后，壓制成塊狀，粉碎成顆粒。將顆粒與微晶纖維素和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，制成1000片。實(shí)施例2：藥物組合物（阿莫西林克拉維酸鉀片2：1）處方：阿莫西林三水合物459.1g，克拉維酸鉀239.3g，微晶纖維素91.4g、二氧化硅14.8g、羧甲基淀粉鈉20.3g和硬脂酸鎂2.0g。制備方法：采用與實(shí)施例1相同的方法，制成1000片。實(shí)施例3：藥物組合物（阿莫西林克拉維酸鉀片10：1）處方：阿莫西林三水合物1147.8g，克拉維酸鉀119.6g，微晶纖維素132.7g、二氧化硅20.4g、羧甲基淀粉鈉34.5g和硬脂酸鎂4.1g。制備方法：采用與實(shí)施例1相同的方法，制成1000片。實(shí)施例4：藥物組合物（阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑）處方和制備方法：以實(shí)施例1中的阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀為活性成分（兩種活性成分比例為7：1），輔料選用羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿斯巴甜、二氧化硅。制備方法：采用干混懸劑的常規(guī)方法，將活性成分和輔料粉碎，混合均勻，即得。實(shí)施例5：阿莫西林克拉維酸鉀的藥物組合物對(duì)PM2.5誘導(dǎo)的哮喘大鼠血清IgE水平的影響試驗(yàn)藥物：實(shí)施例1-3中制備的阿莫西林克拉維酸鉀藥物組合物。試驗(yàn)方法：Wister大鼠，平均體重為190g。隨機(jī)分為正常組（未吸入PM2.5）、陰性對(duì)照組（未使用試驗(yàn)藥物）、7：1藥物組（使用實(shí)施例1中的藥物組合物）、2：1藥物組（使用實(shí)施例2中的藥物組合物）、10：1藥物組（使用實(shí)施例3中的藥物組合物），每組10只動(dòng)物，雌雄各半。在霧霾天采集人口密集處空氣中的PM2.5顆粒，用生理鹽水制備成含PM2.5的懸浮液，使大鼠霧化吸入懸浮液染毒，吸入劑量為0.8mg/kg。各組動(dòng)物在染毒前7天用試驗(yàn)藥物進(jìn)行灌胃，持續(xù)至染毒后第3天。每天灌胃一次，劑量按阿莫西林計(jì)為5mg/kg，正常組和陰性對(duì)照組每天灌胃5mg/kg的生理鹽水。動(dòng)物染毒后第3天，取動(dòng)物全血，分離血清，測(cè)定血清中總IgE的水平，主要結(jié)果見(jiàn)表1所示。表1本發(fā)明藥物組合物對(duì)PM2.5誘導(dǎo)的哮喘大鼠血清IgE水平的影響組別動(dòng)物數(shù)量IgE（IU/ml）正常組107.261±1.324陰性對(duì)照組1032.153±4.2727：1藥物組1012.665±2.8312：1藥物組1023.901±3.74210：1藥物組1020.862±3.115試驗(yàn)結(jié)果顯示：PM2.5能誘發(fā)大鼠血清IgE水平的明顯升高。本發(fā)明中的藥物組合物可有效抑制IgE水平的升高，另外，當(dāng)阿莫西林與克拉維酸的比例在7:1時(shí)能產(chǎn)生最好的效果。鑒于IgE在哮喘發(fā)病中的關(guān)鍵性作用，本發(fā)明的組合物可有效預(yù)防或治療哮喘?？梢詥为?dú)使用，也可以與臨床上現(xiàn)有的其他抗哮喘藥物聯(lián)合使用或制成復(fù)方制劑用于預(yù)防或治療哮喘。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3