專利名稱：一種含有阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聯(lián)合使用抗生素阿莫西林和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀的新型緩釋藥用制劑，其中阿莫西林的存在形式為阿莫西林三水合物。
背景技術(shù)：
阿莫西林克拉維酸鉀(16∶1)緩釋片由GlaxoSmithKline公司開發(fā)，并于2002年10月在美國上市，商品名“AUGMENTIN XR”。AUGMENTIN XRTM用于治療由于確認的或可疑為產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的病原體和對青霉素敏感性減低的肺炎鏈球菌感染引起的社區(qū)獲得性肺炎和急性細菌性鼻竇炎。AUGMENTIN XRTM速釋層處方中除含有阿莫西林和克拉維酸鉀(主藥)外，還有微晶纖維素(填充劑)、羧甲淀粉鈉(崩解劑)、硬脂酸鎂(潤滑劑)和微粉硅膠(助流劑)，緩釋層除含有阿莫西林鈉(主藥)外，黃原膠(緩釋材料)、微晶纖維素和檸檬酸(調(diào)節(jié)釋放劑)、硬脂酸鎂(潤滑劑)和微粉硅膠(助流劑)，薄膜衣材料主要為羥丙甲纖維素。
目前，我國尚未進口本品，也未見國內(nèi)對本品有研究和開發(fā)的報道。
研究發(fā)現(xiàn)在含有阿莫西林和克拉維酸鉀的片劑中，阿莫西林以阿莫西林鈉的形式存在不穩(wěn)定，儲存周期短，并且作為原材料的阿莫西林鈉的市場價格一般較高。而作為緩釋材料的黃原膠在國內(nèi)又沒有藥用級的產(chǎn)品供應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種價格低廉、原材料易得、終產(chǎn)品穩(wěn)定性高的含有阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀的藥物組合物。
鑒于本發(fā)明要解決在含有阿莫西林和克拉維酸鉀的片劑中，阿莫西林以阿莫西林鈉的形式存在不穩(wěn)定，儲存時間短；并且作為原材料的阿莫西林鈉的市場價格一般較高，而作為緩釋材料的黃原膠在國內(nèi)又沒有藥用級的產(chǎn)品供應(yīng)等技術(shù)問題。通過實驗，我們發(fā)現(xiàn)在含有阿莫西林和克拉維酸鉀的片劑中，當(dāng)用阿莫西林三水合物代替阿莫西林鈉時，該組合物片劑的儲存時間長和穩(wěn)定，并且阿莫西林鈉的市場價格是阿莫西林三水合物的市場價格的至少四倍，用阿莫西林三水合物代替阿莫西林鈉也使藥品的價格降低。由于國內(nèi)沒有藥用級的緩釋材料黃原膠，最終我們確定選用羥丙甲纖維素E30作為緩釋材料，微晶纖維素作為填充劑，羧甲淀粉鈉作為崩解劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，滑石粉和微粉硅膠作為助流劑，通過調(diào)節(jié)不同輔料的用量比例，調(diào)節(jié)阿莫西林的釋放，使其與國外產(chǎn)品一致，并通過影響因素試驗結(jié)果，最終確定處方。
本發(fā)明的含阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀(16∶1)改進釋放制劑為緩釋三層片，其中分別以阿莫西林無水物和克拉維酸計。層1為速釋層，含有90-100g(優(yōu)選93.75g)的克拉維酸鉀和阿莫西林三水合物以及5-10g(優(yōu)選7.0g)羧甲淀粉鈉；層2為速釋層，含有150-200g(優(yōu)選161.5g)阿莫西林三水合物以及10-20g(優(yōu)選15.0g)羧甲淀粉鈉；層3為緩釋層，含有250-300g(優(yōu)選276.0g)阿莫西林三水合物以及50-100g(優(yōu)選80.0g)羥丙甲纖維素E30；其中，上述處方中阿莫西林三水合物以阿莫西林無水物計，克拉維酸鉀以克拉維酸計，其它組分逐量加入。


圖1樣品有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(0天)
圖2樣品有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(0天)
圖3樣品光照(4500Lx)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(5天)
圖4樣品光照(4500Lx)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)
圖5樣品光照(4500Lx)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(10天)
圖6樣品光照(4500Lx)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(10天)
圖7樣品高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(5天)
圖8樣品高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)
圖9樣品高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(10天)
圖10樣品高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(10天)
圖11樣品高溫(40℃)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(5天)
圖12樣品高溫(40℃)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)
圖13樣品高溫(40℃)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(10天)
圖14樣品高溫(40℃)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(10天)
圖15樣品高濕(RH92.5％)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(5天)
圖16樣品高濕(RH92.5％)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)
圖17樣品高濕(RH75％)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(5天)
圖18樣品高濕(RH75％)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)
圖19國外市售品有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(0天)
圖20國外市售品處方5樣品有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(0天)
圖21國外市售品光照(4500Lx)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(5天)
圖22國外市售品光照(4500Lx)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)
圖23國外市售品光照(4500Lx)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(10天)
圖24國外市售品光照(4500Lx)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(10天)
圖25國外市售品高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(5天)
圖26國外市售品高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)
圖27國外市售品高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(10天)
圖28國外市售品高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(10天)
圖29國外市售品高溫(40℃)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(5天)
圖30國外市售品高溫(40℃)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)
圖31國外市售品高溫(40℃)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(10天)
圖32國外市售品高溫(40℃)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(10天)
圖33國外市售品高濕(RH92.5％)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(5天)
圖34國外市售品高濕(RH75％)有關(guān)物質(zhì)檢查5％對照HPLC色譜圖(5天)
圖35國外市售品高濕(RH92.5％)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)第一頁
圖36國外市售品高濕(RH92.5％)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)第二頁
圖37國外市售品高濕(RH75％)有關(guān)物質(zhì)檢查供試液HPLC色譜圖(5天)
具體實施例方式
實施例1
本發(fā)明的含阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀(重量比為16∶1)的改進釋放制劑為緩釋三層片，其中重量分別以阿莫西林無水物，克拉維酸計，層1為速釋層，含有克拉維酸鉀和部分阿莫西林三水合物；層2為速釋層，含有部分阿莫西林三水合物；層3為緩釋層，含有其余部分阿莫西林三水合物。
處方如下
阿莫西林克拉維酸鉀(2∶1)
(以阿莫西林無水物和克拉維酸計) 93.75g
層1羧甲淀粉鈉 7.0g
硬脂酸鎂 2.0g
微粉硅膠 1.0g
阿莫西林三水合物(以無水物計) 161.5g
微晶纖維素 40.0g
層2羧甲淀粉鈉 15.0g
硬脂酸鎂 2.0g
微粉硅膠 1.0g
阿莫西林三水合物(以無水物計) 276.0g
羥丙甲纖維素E30 80.0g
層3微晶纖維素 50.0g
硬脂酸鎂 4.0g
滑石粉 5.0g
共制成 1000片
按照設(shè)計的處方，分別稱取各層處方量的原料藥和輔料(除硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉外)，采用等量遞加法混合均勻，干壓粉碎制顆粒，過18目和80目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉，混合均勻，按照設(shè)計的處方壓制成多層片，采用5％胃溶性薄膜包衣預(yù)混劑溶液(以無水乙醇為溶劑)進行包衣，包衣增重以2％-3％為宜，即得。
參考中國藥典2000年版二部附錄IA對片劑的要求對本發(fā)明處方的阿莫西林克拉維酸鉀(16∶1)緩釋片按下列各項指標(biāo)進行考察比較，結(jié)果見表1。
外觀取包衣片，去包衣，觀察內(nèi)容物的顏色。
硬度取素片，采用片劑硬度儀測定其硬度，測定5次，取平均值；
脆碎度取素片，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XG)。
顆粒流動性(休止角)分別取壓片前的顆粒，依法檢查(《藥劑學(xué)》第三版248頁人民衛(wèi)生出版社)。
取包衣片，分別進行克拉維酸鉀溶出度、阿莫西林釋放度的測定。
表1 素片處方設(shè)計(每片用量)各項指標(biāo)檢查結(jié)果本發(fā)明樣品 顆粒流動性 (休止角)顆粒133顆粒231顆粒330 素片脆碎度 (％)0.08 素片硬度 (N)88 克拉維酸 溶出度(％)93.1±2.11 阿莫西林 釋放度(％)1小時58.5±2.233小時77.9±3.215小時94.9±1.70
結(jié)果表明，該處方的顆粒的流動性以及素片的脆碎度和硬度無明顯差異，符合中國藥典2000年版二部對片劑的要求。
與國外市售品克拉維酸溶出情況和阿莫西林釋放情況(見表2)比較，本發(fā)明處方中克拉維酸的溶出量和阿莫西林的釋放都較好，且與國外市售品克拉維酸溶出情況和阿莫西林釋放情況(見表2)相似，因此我們將本發(fā)明處方樣品進行影響因素試驗，作進一步考察本發(fā)明處方樣品的穩(wěn)定性。
表2 國外市售品溶出/釋放情況克拉維酸溶出量(％)阿莫西林釋放量(％)30分鐘92.5±3.76-1小時-56.4±1.423小時-73.6±2.625小時-90.9±2.56
1、影響因素試驗
將本發(fā)明處方樣品進行影響因素試驗，進一步考察本發(fā)明處方樣品的穩(wěn)定性，以確定最終處方。
1.1試驗方法
高溫試驗(60℃和40℃)取本發(fā)明處方樣品，分別置60℃恒溫箱和40℃恒溫箱中放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，并將結(jié)果與0天數(shù)據(jù)(見表4和5、有關(guān)物質(zhì)檢查HPLC譜圖見圖1～2)比較。
高濕試驗(RH92.5％和RH75％)取本發(fā)明處方樣品，平攤于表面皿中，在25℃分別于相對濕度92.5％和75％的干燥器中放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，并將結(jié)果與0天數(shù)據(jù)比較，同時精密稱定試驗前后本發(fā)明處方樣品的重量，考察其吸濕性。
光照試驗(4500lx)室溫條件下，取本發(fā)明處方樣品，在照度為4500lx的光櫥中放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，并將結(jié)果與0天數(shù)據(jù)比較。
1.2考察項目及方法
取包衣片，分別進行性狀觀察，有關(guān)物質(zhì)、水分、克拉維酸溶出度、阿莫西林釋放度、各組分含量等方面的測定以及產(chǎn)品的吸濕性。
1.3考察結(jié)果
1)性狀本發(fā)明處方樣品在高溫40℃條件下放置10天后，性狀無明顯變化；在光照4500lx、高溫60℃、高濕92.5％和75％的條件下放置10天后，性狀發(fā)生變化。見表3。
表3 影響因素試驗考察結(jié)果1 試驗條件 時間(天)性 狀0薄膜衣片，除去薄膜衣后，顯類白色和淺黃色 光照 4500lx5薄膜衣片，除去薄膜衣后，顯類白色和淺黃色10薄膜衣片，除去薄膜衣后，顯類白色和黃色 高溫60℃5薄膜衣片，除去薄膜衣后，顯類白色和淺黃色10薄膜衣片，除去薄膜衣后，顯類白色和黃色高溫40℃5薄膜衣片，除去薄膜衣后，顯類白色和淺黃色10薄膜衣片，除去薄膜衣后，顯類白色和淺黃色高濕92.5％5吸濕膨脹，除去薄膜衣后，顯類白色和黃棕色高濕75％5吸濕膨脹，除去薄膜衣后，顯類白色和暗黃色
2)其他本發(fā)明處方樣品在高溫40℃條件下放置10天后，有關(guān)物質(zhì)、水分、釋放度、溶出度和含量無明顯變化；在光照4500lx和高溫60℃條件下放置10天后，除有關(guān)物質(zhì)略有增加外，其他指標(biāo)無明顯變化；在高濕92.5％和75％放置5天后，有關(guān)物質(zhì)發(fā)生明顯變化。(見表4，有關(guān)物質(zhì)檢查HPLC譜圖見圖3～18)
表4 影響因素試驗考察結(jié)果2試驗條件 時 間 (天) 有關(guān) 物質(zhì) (％) 水分 (％) 克拉維酸 溶出度(％) 阿莫西林釋放度(％) 含量(％) 1h 3h 5h 克拉 維酸 阿莫 西林 0 0.35 9.3 93.1±2.11 58.5±2.23 77.9±3.21 94.9±1.70 98.21 99.51光照4500lx 5 0.67 9.5 93.8±1.88 53.3±1.54 76.8±1.11 93.7±1.30 98.10 99.56 10 0.62 10.0 94.9±2.28 57.1±1.92 78.5±2.53 94.6±1.66 98.10 99.39高溫60℃ 5 0.32 8.9 94.6±2.08 58.7±3.73 79.0±2.35 94.1±1.99 98.06 99.74 10 0.61 8.6 93.5±2.92 55.7±2.10 78.4±2.02 94.9±1.18 98.18 99.49高溫40℃ 5 0.35 9.1 94.6±2.04 55.9±3.20 78.7±2.56 93.7±2.38 98.01 99.76 10 0.45 9.2 92.7±1.13 55.6±2.81 76.6±4.11 95.5±2.24 98.30 99.30高濕92.5％ 5 9.44 - - - - - - -高濕75％ 5 6.61 - - - - - - -
3)引濕增重
結(jié)果見表5。
表5 引濕性考察結(jié)果 試驗條件高濕92.5％高濕75％5天5天 引濕增重(％)9.02.6
結(jié)論本品有引濕性。
4)與國外市售品影響因素試驗結(jié)果比較(有關(guān)物質(zhì))
本發(fā)明處方樣品經(jīng)過影響因素試驗，其溶出度、釋放度、含量均無明顯變化，但在高濕條件下，樣品的有關(guān)物質(zhì)明顯增加。為了進一步判斷樣品的穩(wěn)定性，將國外市售品按上述條件進行影響因素試驗，考察有關(guān)物質(zhì)，將其結(jié)果(有關(guān)物質(zhì)HPLC圖譜見19～37)與本發(fā)明處方樣品影響因素試驗有關(guān)物質(zhì)和引濕性檢查結(jié)果比較，結(jié)果見表6。
表6 本發(fā)明處方樣品與國外市售品影響因素試驗結(jié)果比較(有關(guān)物質(zhì)) 本發(fā)明處方樣品國外品 0天5天10天0天5天10天光照4500lx 0.350.670.621.441.933.21高溫60℃0.320.612.092.93高溫40℃0.350.451.552.53高濕92.5％9.44-16.77-高濕75％6.61-10.15-
結(jié)果表明在強光和高溫40℃條件下，本發(fā)明處方樣品和國外市售品的有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化；在高溫60℃條件下，兩種樣品的有關(guān)物質(zhì)均略有增加；在高濕條件下，兩種樣品的有關(guān)物質(zhì)均有明顯增加，但增加幅度相似，說明本發(fā)明處方樣品的穩(wěn)定性與國外市售品的穩(wěn)定性一致。
藥效學(xué)實驗
阿莫西林克拉維酸鉀緩釋片是緩釋制劑，能產(chǎn)生穩(wěn)定的血漿濃度的阿莫西林。服用后，阿莫西林的全身藥物水平與單獨服用相當(dāng)劑量的阿莫西林時產(chǎn)生的藥物水平相似，在一項對健康成年人的研究中比較了在空腹?fàn)顟B(tài)、標(biāo)準(zhǔn)飲食(612kcal、89.3g碳水化合物、24.9g脂肪、14.0g蛋白質(zhì))狀態(tài)、或者食用高脂肪飲食30min后。從阿莫西林和克拉維酸兩者全身藥物水平考慮，阿莫西林克拉維酸鉀緩釋片最適合于在標(biāo)準(zhǔn)飲食的狀態(tài)下服用。阿莫西林在空腹?fàn)顟B(tài)下吸收減少。不推薦在食用高脂肪飲食時服用阿莫西林克拉維酸鉀緩釋片，因為此時阿莫西林的吸收減少。在標(biāo)準(zhǔn)飲食的狀態(tài)下服用兩片阿莫西林克拉維酸鉀緩釋片后其兩種成分的藥動學(xué)參數(shù)見下表參數(shù)阿莫西林克拉維酸AUC(0-inf)(μg·h/mL)71.65.29Cmax(mcg/ml)17.0(4.0)2.05(0.80)Tmax(hr)1.50(1.00-6.00)1.03(0.75-3.00)T1/2(hr)1.27(0.20)1.03(0.17)
中位數(shù)(范圍)。
口服阿莫西林克拉維酸鉀緩釋片后阿莫西林的半衰期大約為1.3h，克拉維酸的半衰期大約為1.0h。阿莫西林的清除主要是通過腎，60％-80％的劑量以原形經(jīng)過腎排泄(30％-50％)?？死S酸的清除既可經(jīng)腎消除，又可經(jīng)其他器官消除。同時給予丙磺舒延遲阿莫西林的分泌，但是不影響克拉維酸經(jīng)腎清除。在一項對成年人的研究中，阿莫西林和克拉維酸的藥動學(xué)不受antacid的影響。阿莫西林克拉維酸鉀緩釋片的兩個成分蛋白結(jié)合率均不高，克拉維酸的蛋白結(jié)合率大約為25％，阿莫西林的結(jié)合率為18％。阿莫西林易于擴散進入除了腦脊液外的大多數(shù)機體組織和體液。
本品適于治療由于確認的或疑為產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的病原體(如嗜血流感桿菌、摩拉克菌、副嗜血流感桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌或甲氧西林敏感性金葡菌)和對青霉素敏感性減低的肺炎鏈球菌(青霉素MICs＝2μg/mL)引起的社區(qū)獲得性肺炎和急性細菌性鼻竇炎。本品口服推薦每日2次，每次2～4片。急性細菌性鼻竇炎患者，每12小時服用2片，連續(xù)用藥10天。對于社區(qū)獲得性肺炎，每12小時服用2片，連續(xù)用藥7-10天。
建議進餐時服用，以減輕胃腸道副作用。
在患有社區(qū)獲得性肺炎的病人中，如果懷疑是青霉素抗性鏈球菌，應(yīng)該進行細菌學(xué)研究以確定病原微生物。依據(jù)結(jié)果，適當(dāng)?shù)恼{(diào)整治療方案。
權(quán)利要求
1、一種新型緩釋藥物片劑，含阿莫西林三水合物、克拉維酸鉀以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀重量比為16∶1，其中，阿莫西林三水合物以阿莫西林無水物計，克拉維酸鉀以克拉維酸計；其特征在于層1為速釋層，阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀重量比為2∶1，含有90-100g的克拉維酸鉀和阿莫西林三水合物以及5-10g羧甲淀粉鈉；層2為速釋層，含有150-200g阿莫西林三水合物以及10-20g羧甲淀粉鈉；層3為緩釋層，含有250-300g阿莫西林三水合物以及50-100g羥丙甲纖維素E30。
2、權(quán)利要求1請求保護的一種新型緩釋藥物片劑，其特征在于層1為速釋層，含有93.75g的克拉維酸鉀和阿莫西林三水合物以及7.0g羧甲淀粉鈉；層2為速釋層，含有161.5g阿莫西林三水合物以及15.0g羧甲淀粉鈉；層3為緩釋層，含有276.0g阿莫西林三水合物以及80.0g羥丙甲纖維素E30。
全文摘要
一種新型緩釋藥物三層片劑，含阿莫西林三水合物、克拉維酸鉀以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，層1為速釋層，含阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀；層2為速釋層，含有部分阿莫西林三水合物；層3為緩釋層，含有其余部分阿莫西林三水合物；緩釋層中除含有一般藥用輔料外，還含有緩釋材料羥丙甲纖維素E30。
文檔編號A61K31/429GK1634044SQ20041008398
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月15日
發(fā)明者佘樹章 申請人:北京泛美華醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司