本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
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細菌溶解物是由人群呼吸道常見的六種致病菌(肺炎鏈球菌3型、釀膿性鏈球菌A組、卡他不蘭漢姆菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌b型、肺炎克雷伯氏菌)經(jīng)特殊處理而制成的多價細菌抗原，含有細菌溶解物和核糖提取物，適用于上呼吸道感染疾病如鼻炎、鼻咽炎、鼻竇炎、扁桃體炎、支氣管炎等的預防和治療。
急性上呼吸道感染癥狀不論輕重，如不及時治療，一般均可引起全身并發(fā)癥，最易并發(fā)支氣管炎和肺炎。此外還可并發(fā)鼻竇炎、急性眼結(jié)膜炎、口腔炎、喉炎、中耳炎、頸淋巴結(jié)炎、咽后壁膿腫、扁桃體周圍膿腫、上頜骨髓炎等。假若感染通過血液循環(huán)播散于全身各處，細菌感染并發(fā)敗血癥時，可引起多種化膿性病灶，如皮下膿腫、腹膜炎、關(guān)節(jié)炎、腦膜炎、泌尿道感染等等，使人們的身心健康受到極大的威脅。除了用流感疫苗預防，也有體內(nèi)試驗表明，細菌溶解物可增加唾液和循環(huán)中IgA、IgM、IgG的產(chǎn)生；幫助免疫低下病人恢復正常的免疫系統(tǒng)功能；降低感染發(fā)生的頻率和強度；減少抗生素的應用。
目前市面上銷售的細菌溶解物(蘭菌凈)為混懸液，通過舌下滴服給藥。雖然市面上銷售的細菌溶解物通過添加表面活性物質(zhì)來吐溫-80來能減弱粘膜屏障而促進吸收，但已有研究證明吐溫80還會導致過敏和溶血等不良反應，且舌下給藥易受唾液沖洗作用的影響，保留時間短，導致生物利用度低。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明的目的在于提供一種治療上呼吸道細菌感染的細菌溶解物可吸入制劑，經(jīng)霧化后的藥液霧粒直接作用于病人，不需經(jīng)過體循環(huán)、進入呼吸系統(tǒng)后在局部聚集較高濃度，直接到達支氣管粘膜發(fā)揮藥理作用；氣道黏膜和肺部直接吸收，減輕肝、腎負擔；直接作用于氣道表面感受器或靶受體而發(fā)揮作用，且肺泡與其周圍毛細管床是氣血交換場所，經(jīng)肺、氣道吸入給藥的吸收，療效迅速；減少藥物用量，降低治療費用，且方法簡便。
本發(fā)明的治療上呼吸道細菌感染的細菌溶解物可吸入制劑與現(xiàn)有的制劑相比，不含表面活性劑吐溫-80，減少對人體的副作用，是一種較為理想的一種給藥劑型，所述制劑適合經(jīng)吸入給藥于需要的哺乳動物。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑的制備方法，該制備過程簡單易行，操作方便，產(chǎn)品的穩(wěn)定性好。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
本發(fā)明所述的一種治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑，含有作為免疫原的肺炎鏈球菌3型、釀膿性鏈球菌A組、卡他不蘭漢姆菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿b型、肺炎克雷白桿菌溶解混合物和醫(yī)藥上可容許的添加劑。
本發(fā)明所述的一種治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑，醫(yī)學上可容許的添加劑為：賦形劑、表面活性劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑等中的一種或幾種物質(zhì)。
本發(fā)明所述的一種治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑，醫(yī)學上可容許的添加劑為：防腐劑硫柳汞，用量為0.01％～0.02％。
作為優(yōu)選，所述肺炎鏈球菌3型、釀膿性鏈球菌A組、卡他不蘭漢姆菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌b型、肺炎克雷伯氏桿菌的比例為60-70、120-130、35-42、75-85、50-55、35-40U/ml。
U/ml是抗原活性單位，通過檢測抗原活性可間接反應水平，所以生物學方法檢測結(jié)果表示為相對單位或生物活性單位，一般是通過與標準品的所測結(jié)果進行對照得出生物活性單位。
更優(yōu)選地，所述肺炎鏈球菌3型、釀膿性鏈球菌A組、卡他不蘭漢姆菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌b型、肺炎克雷伯氏桿菌的比例為63.2、126.2、39.9、79.6、50.2、39.8U/ml。
本發(fā)明所述的一種治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑的制備方法，包括醫(yī)學上可容許的添加物混合的工序；溶解細菌和提取細菌抗原的工序；細菌溶解物的混合工序。
本發(fā)明所述的一種治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑，經(jīng)霧化器給藥，可用噴射式霧化器、呼吸驅(qū)動式霧化器或超聲波霧化器來給藥于個體，優(yōu)選超聲波霧化器。
本發(fā)明所述的吸入用的細菌溶解物的溶液或混懸液，其特征在于，所述的制備方法包括以下步驟：
(a)將醫(yī)藥上可容許的添加物用適量的無菌蒸餾水將其溶解并混合均勻。
(b)分別將肺炎鏈球菌3型、釀膿性鏈球菌A組、卡他不蘭漢姆菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌b型、肺炎克雷伯氏桿菌適量的抗原單位于步驟(a)中的溶液中，加無菌蒸餾水至全量，分裝即得。作為優(yōu)選，所述肺炎鏈球菌3型、釀膿性鏈球菌A組、卡他不蘭漢姆菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌b型、肺炎克雷伯氏桿菌的比例為60-70、120-130、35-42、75-85、50-55、35-40U/ml。更優(yōu)選地，所述肺炎鏈球菌3型、釀膿性鏈球菌A組、卡他不蘭漢姆菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌b型、肺炎克雷伯氏桿菌的比例為63.2、126.2、39.9、79.6、50.2、39.8U/ml。
本發(fā)明提供的一種吸入用細菌溶解物的溶液或混懸液，經(jīng)霧化后的藥液霧粒直接作用于病人的患處，給藥方便，藥效高，安全性和穩(wěn)定性好，起效快，療效好，且易于攜帶，具有良好的應用前景。
具體實施方式
根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，為了讓本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好的理解本發(fā)明，在下面詳細的闡述了實施例的例子。但這并表示此闡述不會構(gòu)成對本發(fā)明的限制。本發(fā)明的保護范圍應當以權(quán)利要求所限定的范圍為準。在不背離本發(fā)明的技術(shù)思想的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以就此進行其它形式的修改、替換或變更。
實施例1：治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑的制備
(a)將醫(yī)藥上可容許的添加物404.8g硫柳汞，用500mL的無菌蒸餾水將其溶解并混合均勻。
(b)分別將肺炎鏈球菌3型6.32×105抗原單位、釀膿性鏈球菌A組12.64×105抗原單位、卡他不蘭漢姆菌4.0×105抗原單位、金黃色葡萄球菌7.96×105抗原單位、流感嗜血桿菌b型5.02×105抗原單位、肺炎克雷伯氏桿菌3.98×105抗原單位于步驟(a)中的溶液中，加無菌蒸餾水至全量(10L)，每瓶分裝10mL即得。
實施例2：治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑的制備
(a)將醫(yī)藥上可容許的添加物607.2g硫柳汞，用500mL的無菌蒸餾水將其溶解并混合均勻。
(b)分別將肺炎鏈球菌3型3.16×105抗原單位、釀膿性鏈球菌A組6.31×105抗原單位、卡他不蘭漢姆菌2.0×105抗原單位、金黃色葡萄球菌3.98×105抗原單位、流感嗜血桿菌b型2.51×105抗原單位、肺炎克雷伯氏桿菌1.99×105抗原單位于步驟(a)中的溶液中，加無菌蒸餾水至全量(10L)，每瓶分裝10mL即得。
實施例3：治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑的制備
(a)將醫(yī)藥上可容許的添加物809.6g硫柳汞，用1000mL的無菌蒸餾水將其溶解并混合均勻。
(b)分別將肺炎鏈球菌3型3.16×105抗原單位、釀膿性鏈球菌A組6.31×105抗原單位、卡他不蘭漢姆菌2.0×105抗原單位、金黃色葡萄球菌3.98×105抗原單位、流感嗜血桿菌b型2.51×105抗原單位、肺炎克雷伯氏桿菌1.99×105抗原單位于步驟(a)中的溶液中，加無菌蒸餾水至全量(10L)，每瓶分裝10mL即得。
實施例4：霧化吸入治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑與現(xiàn)有混懸劑的霧化效果比較
根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)及文獻表明：人體的可吸入粒徑(RD)應小于5μm，且經(jīng)霧化機霧化后入口的微粒粒徑(DD)大小會影響到療效，因此，粒徑小于5μm的微粒來表征體外霧化效果，即RF＝RD/DD*100％，RF值越大，療效可能會更好。
采用本發(fā)明實施例1-3可吸入制劑和現(xiàn)有蘭菌凈用PART JuniorBOYN霧化吸入機等儀器進行試驗。
采用定量霧化機將上述試驗樣品霧化后測定微粒粒徑數(shù)據(jù)如下表1：
上面表中的數(shù)據(jù)說明，本技術(shù)發(fā)明的治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑霧化的效果比現(xiàn)有的混懸液好，即能達到更好的療效。
實施例5:不同給藥途徑治療成人肺炎的療效研究
100例成人反復呼吸道感染患者隨機分成兩組，在綜合治療的基礎(chǔ)上加用不同的細菌溶解物制劑，分別給予治療。一個月后，早上空腹去血液樣本，經(jīng)處理后采用美國貝克曼公司提供的CX型全自動化分析儀進行免疫球蛋白含量檢測，指標檢測結(jié)果如下表2所示。
從表中的數(shù)據(jù)可以看出，治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑組治療后血液IgA和IgG含量明顯低于蘭菌凈，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，證實了本發(fā)明所述治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑的藥效，可以使患者機體的免疫因子被激活，抗性增強，且治療上呼吸道細菌感染的可吸入制劑的用量少，藥效高。