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本申請要求2011年4月21日提交的美國臨時申請?zhí)?1/477,988的權(quán)益，所述申請通過引用以其整體并入本文。

發(fā)明背景

神經(jīng)精神障礙是所有疾病中最衰弱、社會隔離和經(jīng)濟(jì)消耗的一些。經(jīng)常被誤認(rèn)為故意或可控行為的神經(jīng)精神障礙的表現(xiàn)引起疾病被誤診，并且因此治療較差。神經(jīng)精神障礙的大多數(shù)治療具有嚴(yán)重和破壞性的副作用。這些副作用經(jīng)常使患者放棄繼續(xù)治療，并且經(jīng)常是復(fù)發(fā)的原因。

精神障礙是所有神經(jīng)精神障礙中最難控制的。這些障礙的癥狀的表現(xiàn)的不變性質(zhì)，連同用于緩解這些癥狀的藥物所呈現(xiàn)的副作用，使它們的治療變得困難。

1950年代抗精神病藥物的引入預(yù)示著精神病藥理學(xué)的“黃金時代”。它們的發(fā)展已經(jīng)與用于感染性疾病的抗生素的發(fā)現(xiàn)相比較。以氯丙嗪和氟哌啶醇為代表的常規(guī)或“典型”的抗精神病藥物已經(jīng)在精神分裂癥的治療中具有經(jīng)證實(shí)的跟蹤記錄。然而，下面描述的“典型”抗精神病藥物有相當(dāng)?shù)南拗?。它們在其早期針對疾病的精神癥狀最有效，但是其副作用令人煩惱，并且明顯引起不依從性，這導(dǎo)致復(fù)發(fā)和再次住院。

發(fā)明概述

臨床醫(yī)生中越來越相信“非典型”抗精神病藥物是，或者應(yīng)當(dāng)成為精神分裂癥的一線治療。然而，非典型藥物的確切性質(zhì)和臨床優(yōu)點(diǎn)的程度是未知的。此外，它們可能花費(fèi)老的“典型”抗精神病藥物的十倍之多。盡管已經(jīng)進(jìn)行各種療效和安全性的主張，但是它們往往基于不足的證據(jù)。

這種情況的原因之一是傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)排除了許多患有精神分裂癥的患者，包括作為藥物濫用者、暴力或不合作的那些患者，使得很難將這種研究的結(jié)果推廣至現(xiàn)實(shí)世界患者。出于外部有效性的原因，治療有效性研究已經(jīng)試圖使用更有代表性的采樣技術(shù)。然而，即使有效性研究都很少具有提供者的代表性樣品和護(hù)理系統(tǒng)，或很少具有足夠大的樣品以具有足夠力量來研究外部因素影響治療結(jié)果的作用。

存在對于治療神經(jīng)精神障礙的一類新藥的需求，所述藥物具有至少等同的有效性，但具有明顯降低的副作用，這將增強(qiáng)依從性和降低伴隨疾病的癥狀(co-morbid symptomatology)。

本文提供了可用于預(yù)防或治療神經(jīng)精神障礙的一種或多種癥狀的消化酶的組合物。本文還提供了可用于在預(yù)防或治療精神分裂癥的一種或多種癥狀中使用的消化酶的組合物。神經(jīng)精神障礙(例如精神分裂癥)的治療包括停止一種或多種癥狀(即，它們不惡化)，以及減少(部分或完全)一種或多種癥狀。在一個實(shí)施方案中，這種障礙的一種或多種癥狀的嚴(yán)重度或持續(xù)時間降低約2％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約90％、約95％、或約100％。在另一個實(shí)施方案中，這種障礙的一種或多種癥狀的嚴(yán)重度或持續(xù)時間降低約2倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約90倍、約95倍、約100倍或更多倍。組合物可以不僅包括一種或多種消化酶，而且包括一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、填充劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、稀釋劑、掩味劑等。

本文提供了使用消化酶和它們的衍生物以緩減神經(jīng)精神障礙的一種或多種癥狀的方法。該方法包括以有效降低神經(jīng)精神障礙的一種或多種癥狀的量向個體施用一種或多種天然或重組衍生的消化酶或它們的衍生物。消化酶通常包含所有蛋白酶、淀粉酶和脂肪酶，以及哺乳動物中分泌的直接或間接影響消化過程的其他蛋白質(zhì)。

呈現(xiàn)可能適用于根據(jù)本方法來緩減的癥狀的障礙包括，但不限于：調(diào)節(jié)障礙、成癮、阿爾茨海默氏病、焦慮障礙、雙相情感障礙、認(rèn)知障礙、癡呆癥、解離性障礙、進(jìn)食障礙、沖動控制障礙、情緒障礙、性功能障礙、睡眠障礙、精神病性障礙諸如精神分裂障礙、軀體形式障礙、藥物濫用障礙和人格障礙。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本文所述的方法治療精神分裂癥樣障礙(例如精神分裂癥)。

在另一個方面，本公開涉及包含治療有效量的酶制劑的藥物組合物，所述酶制劑包含有效治療對所述酶治療敏感的受試者(特別是患有神經(jīng)精神障礙的那些受試者)的核心量的胰酶或消化酶。

在另一個方面，本公開涉及包含治療有效量的酶制劑的藥物組合物，所述酶制劑包含有效治療對所述酶治療敏感的受試者(特別是患有精神分裂癥的那些受試者)的核心量的胰酶或消化酶。

在另一個方面，本公開涉及包含治療有效量的酶制劑的藥物組合物，所述酶制劑包含有效治療對所述酶治療敏感的受試者(特別是患有精神病的那些受試者)的核心量的胰酶或消化酶。

在一個方面，本文提供了用于治療表現(xiàn)出神經(jīng)精神障礙的一種或多種癥狀的個體的方法，該方法包括向個體施用治療有效量的消化酶。在一個實(shí)施方案中，神經(jīng)精神障礙是精神分裂癥樣障礙或輕度焦慮狀態(tài)。

在另一個實(shí)施方案中，神經(jīng)精神障礙的癥狀可以是陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知損害的癥狀或其組合。陽性癥狀包括，但不限于，幻覺、妄想、混亂的思想、混亂的言語(例如，頻繁出軌或不連貫)、運(yùn)動障礙、怪異的行為及其任何組合。陰性癥狀包括，但不限于，動機(jī)喪失、情感體驗(yàn)和表達(dá)的范圍受限、享樂能力降低、情感冷淡、失語、無動機(jī)及其任何組合。認(rèn)知損害的癥狀包括，但不限于，執(zhí)行功能差、不能使用學(xué)術(shù)信息、難以集中注意力和/或集中及其任何組合。

可以用于本文所述的組合物中的消化酶包括淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶及其任何組合。在另一個實(shí)施方案中，用于這種組合物中的消化酶可以進(jìn)一步包括胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、胰液素、木瓜蛋白酶及其任何組合。消化酶可以源自諸如，例如，動物酶、植物酶、合成酶及其任何組合的來源。在一個實(shí)施方案中，動物酶源自哺乳動物。

消化酶可以使用任何適當(dāng)技術(shù)，包括但不限于，腸溶包衣、脂質(zhì)包封、直接壓片、干法造粒、濕法造粒及其任何組合來制備。制劑可以是口服劑型諸如，例如，丸劑、片劑、膠囊劑、微膠囊、迷你膠囊、時間釋放膠囊、迷你片劑、噴淋劑(sprinkles)及其任何組合。在一個實(shí)施方案中，將消化酶作為藥物組合物提供。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物是包封的噴淋劑形式。在一個實(shí)施方案中，包封是脂質(zhì)包衣。在一個實(shí)施方案中，脂質(zhì)包衣是大豆脂質(zhì)包衣。

本文提供了用于治療個體中神經(jīng)精神障礙的癥狀的方法，包括向個體施用有效量的包含一種或多種消化酶的組合物。在一個實(shí)施方案中，神經(jīng)精神障礙是精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙或輕度焦慮狀態(tài)。

在一個實(shí)施方案中，消化酶選自淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶及其任何組合。在另一個實(shí)施方案中，消化酶進(jìn)一步選自胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、胰液素、木瓜蛋白酶及其任何組合。在又一個實(shí)施方案中，消化酶源自選自下組的來源：動物酶、植物酶、合成酶及其任何組合。在一個實(shí)施方案中，消化酶是胰腺消化酶。在一個實(shí)施方案中，動物酶源自哺乳動物。在一個實(shí)施方案中，哺乳動物是豬。在一個實(shí)施方案中，消化酶源自哺乳動物的胰腺。在一個實(shí)施方案中，胰腺是豬的胰腺。

在一個實(shí)施方案中，組合物中蛋白酶的總量范圍為約5,000到約1,500,000USP單位/劑量。在另一個實(shí)施方案中，組合物中淀粉酶的總量范圍為約1,000到約15,000,000U.S.P.單位/劑量。在另一個實(shí)施方案中，組合物中脂肪酶的總量范圍為約1,500到約282,000U.S.P.單位/劑量。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物包含約23,000U.S.P.單位/劑量的脂肪酶、約144,000U.S.P.單位/劑量的淀粉酶和約140,000U.S.P.單位/劑量的蛋白酶。在另一個實(shí)施方案中，藥物組合物含有23040U.S.P.單位/劑量的脂肪酶、約144,000U.S.P.單位/劑量的淀粉酶和約140,400U.S.P.單位/劑量的蛋白酶。

本文提供了用于預(yù)防或治療個體中神經(jīng)精神障礙的一種或多種癥狀的方法，其包括向所述個體施用包含一種或多種消化酶的組合物，其中所述神經(jīng)精神障礙的一種或多種癥狀部分或完全減少。在一個方面，神經(jīng)精神障礙是精神分裂樣障礙，諸如，例如精神分裂癥?？梢杂眠@種方法治療的精神分裂癥的癥狀包括，但不限于，陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知損害及其任何組合。陽性癥狀包括，但不限于，幻覺、妄想、混亂的思想、混亂的言語(例如，頻繁出軌或不連貫)、運(yùn)動障礙、怪異的行為及其任何組合。陰性癥狀包括，但不限于，動機(jī)喪失、情感體驗(yàn)和表達(dá)的范圍受限、享樂能力降低、情感冷淡、失語、無動機(jī)及其任何組合。認(rèn)知損害的癥狀包括，但不限于，執(zhí)行功能差、不能使用學(xué)術(shù)信息、難以集中注意力和/或集中及其任何組合。

通過引用并入

本說明書中提到的所有出版物和專利申請都通過引用并入本文，其程度等同于特定并單獨(dú)地指定每個單獨(dú)的出版物或?qū)＠暾埻ㄟ^引用并入本文。

附圖說明

在所附的權(quán)利要求中具體闡明了本公開的新特征。通過參考闡明說明性實(shí)施方案(其中采用了本公開的原則)的下列詳細(xì)說明和附圖將更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。

圖1.測試物質(zhì)。

圖2.劑量的描述。

圖3.酶組分的描述。

圖4.在自發(fā)性戶外測定中用CM100治療的ckr小鼠的移動距離。

圖5.在自發(fā)性戶外測定中用CM100治療的ckr小鼠的速率。

圖6.ckr小鼠中的阿立哌唑劑量依賴性響應(yīng)。

圖7.雄性B6小鼠上的自發(fā)性戶外測試的90min記錄中的總移動距離。數(shù)據(jù)繪制為平均值±SEM。使用Student’s t檢驗(yàn)的成對比較。α＝0.05.*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001；N.S.，不顯著。

圖8.雄性B6小鼠上的自發(fā)性戶外測試的90min記錄中的速率。數(shù)據(jù)繪制為平均值±SEM。使用Student’s t檢驗(yàn)的成對比較。α＝0.05.*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001；N.S.，不顯著。

發(fā)明詳述

本文提供了治療涉及神經(jīng)精神障礙的障礙的方法和診斷具有或發(fā)展神經(jīng)精神障礙的可能性的方法。

抗精神病藥物分為兩類：“典型”抗精神病藥物和較新的“非典型”抗精神病藥物。典型抗精神病藥物由于其副作用特征在最近已經(jīng)避免使用，所述副作用概況包括產(chǎn)生錐體外系癥狀，諸如面部抽搐、步態(tài)障礙、本體感受困難、僵化、持續(xù)性肌肉痙攣、顫抖、不安、神經(jīng)過敏和不典型運(yùn)動。

落入“典型”類別的抗精神病藥物的實(shí)例是：氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、美索達(dá)嗪、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、替沃噻噸、硫利達(dá)嗪和三氟拉嗪。

隨著非典型抗精神病藥物的出現(xiàn)和它們增強(qiáng)療效和安全性的潛力，這種藥物類型的風(fēng)險/利益概況已經(jīng)改變。在1990年重新引入第一個非典型抗精神病藥氯氮平之后，幾種新的非典型藥物已經(jīng)可供臨床使用，并且現(xiàn)在占美國市場中抗精神病藥的大于50％。這些藥物包括利培酮(1994)、奧氮平(1996)和喹硫平(1997)。

“非典型”抗精神病藥物的實(shí)例是：阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、魯拉西酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齊拉西酮等。

最近的研究已經(jīng)提供了非典型藥物在精神分裂癥中的療效的強(qiáng)有力證據(jù)，并且證明它們極大地降低錐體外系副作用的風(fēng)險，以及減少遲發(fā)性運(yùn)動障礙?！斑\(yùn)動障礙”是身體或臉部的重復(fù)、不可控和無目的運(yùn)動。“遲發(fā)性”是指長期抗精神病藥治療(幾年)后形成的那些癥狀。不像早期運(yùn)動障礙癥狀，遲發(fā)性運(yùn)動障礙可能成為永久性的，即使停止抗精神病藥物。

這些“非典型”抗精神病藥物不是沒有其副作用。盡管它們已經(jīng)在很大程度上取代了老的藥物，但是非典型藥物相當(dāng)昂貴，并且具有顯著的體重增加(有時極端體重增加)和糖尿病的風(fēng)險。然而，對于這些病癥諸如精神分裂癥和其他分裂情感性障礙以及多種類型的抑郁癥和其他精神疾病，它們可能比“典型”抗精神病藥物更有效。

盡管抗精神病藥物首先被開發(fā)用于精神分裂癥，但是抗精神病藥物目前廣泛用于其他障礙，包括與阿爾茨海默氏病、癡呆癥、抑郁癥相關(guān)的行為體征和癥狀，并且被普遍應(yīng)用于全部類別的神經(jīng)精神障礙，包括：調(diào)整障礙、焦慮障礙、解離性障礙、進(jìn)食障礙、沖動控制障礙、情緒障礙、性功能障礙、睡眠障礙、精神病性障礙、性功能紊亂、軀體形式障礙、藥物濫用障礙和人格障礙。盡管它們廣泛用于這些病癥中，但是這些藥物的總體有效性和安全性仍不清楚。

神經(jīng)和神經(jīng)精神障礙

根據(jù)本公開，提供了用于緩減神經(jīng)障礙的癥狀的方法。在一個實(shí)施方案中，該方法包括以有效減少神經(jīng)障礙的癥狀的量向個體施用天然或重組來源的消化酶或它們的衍生物。

DSM-IV中列舉了超過300種神經(jīng)精神障礙，并且在不同的診斷中有重疊。神經(jīng)精神障礙根據(jù)其主要特征進(jìn)行分類。例如，恐懼癥、社交焦慮和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙都包括焦慮作為障礙的主要特征。精神分裂癥和相關(guān)障礙，諸如妄想性障礙、短暫精神病性障礙、分裂情感性障礙、精神分裂癥樣障礙和共有的精神病性障礙(特征在于個體不能確定真正與虛幻的障礙)共有相似的特征。

在一個實(shí)施方案中，呈現(xiàn)可能適用于根據(jù)本方法來緩減的癥狀的神經(jīng)障礙包括，但不限于以下障礙和障礙類別：調(diào)整障礙、成癮、阿爾茨海默氏病、焦慮障礙、雙相情感障礙、認(rèn)知障礙、癡呆癥、解離性障礙、進(jìn)食障礙、沖動控制障礙、情緒障礙、性功能障礙、睡眠障礙、精神病性障礙諸如精神分裂障礙(例如精神分裂癥)、軀體形式障礙、藥物濫用障礙和人格障礙。

如本文所使用，精神分裂樣障礙是指特征在于對現(xiàn)實(shí)的扭曲和思想和語言的干擾以及退出社會接觸的精神病性障礙。

使用本公開的方法治療的焦慮病癥的實(shí)例包括但不限于焦慮癥、恐慌癥、具有廣場恐怖癥的恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥史的廣場恐怖癥、社交恐懼癥、單純恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、焦慮癥-未另有規(guī)定(NOS)、器質(zhì)性焦慮癥、精神活性物質(zhì)焦慮癥、分離焦慮癥、童年或青春期的回避障礙和過度焦慮障礙。

使用本公開的方法治療的神經(jīng)精神病癥的實(shí)例包括，但不限于，精神分裂癥，緊張性精神癥，亞慢性；精神分裂癥，緊張性精神癥，慢性；精神分裂癥，緊張性精神癥，具有急性惡化的亞慢性；精神分裂癥，緊張性精神癥，具有急性惡化的慢性；精神分裂癥，緊張性精神癥，緩解中；精神分裂癥，緊張性精神癥，未指明；精神分裂癥，紊亂的，亞慢性；精神分裂癥，紊亂的，慢性；精神分裂癥，紊亂的，具有急性惡化的亞慢性；精神分裂癥，紊亂的，具有急性惡化的慢性；精神分裂癥，紊亂的，緩解中；精神分裂癥，紊亂的，未指明的精神分裂癥，偏執(zhí)型，亞慢性；精神分裂癥，偏執(zhí)型，慢性；精神分裂癥，偏執(zhí)型，具有急性惡化的亞慢性；精神分裂癥，偏執(zhí)型，具有急性惡化的慢性；精神分裂癥，偏執(zhí)型，緩解中；精神分裂癥，偏執(zhí)型，未指明；精神分裂癥，未區(qū)分的，亞慢性；精神分裂癥，未區(qū)分的，慢性；精神分裂癥，未區(qū)分的，具有急性惡化的亞慢性；精神分裂癥，未區(qū)分的，具有急性惡化的慢性；精神分裂癥，未區(qū)分的，緩解中；精神分裂癥，未區(qū)分的，未指明；精神分裂癥，殘余的，亞慢性；精神分裂癥，殘余的，慢性；精神分裂癥，殘余的，具有急性惡化的亞慢性；精神分裂癥，殘余的，具有急性惡化的慢性；精神分裂癥，殘余的，緩解中；精神分裂癥，殘余的，未指明；妄想癥(偏執(zhí)型)障礙；短暫的反應(yīng)性精神??；精神分裂癥樣障礙；分裂情感性障礙；人格障礙，精神分裂樣；和人格障礙，分裂型。在一個實(shí)施方案中，精神分裂癥的臨床特點(diǎn)或癥狀包括陽性癥狀，其包括但不限于精神病、幻覺、妄想、混亂的思想、混亂的言語(例如，頻繁出軌或不連貫)、運(yùn)動障礙和行為怪異。妄想包括但不限于明顯阻礙人發(fā)揮功能的能力的錯誤信念。例如，個體可能在沒有其證據(jù)時具有人們正試圖傷害他們的錯覺，或者個體具有他們是其他人的錯覺?；糜X包括錯誤的感覺?；糜X可以是視覺(例如，看到不存在的東西)，聽覺(例如，聽到不存在的東西)，嗅覺(例如，聞到不存在的東西)，觸覺(例如，感覺到在皮膚上不存在的感覺，諸如蟲子在皮膚上爬行的感覺)，或味覺。關(guān)于別人閱讀他們的思想或者能夠在他們體內(nèi)的聽覺幻覺和偏執(zhí)是精神分裂癥患者所經(jīng)歷的癥狀的實(shí)例。這些癥狀似乎表達(dá)正常功能的過量或扭曲。如本文所使用的精神病一般是指思想的異常狀況，并且是在一些情況下，在患有精神分裂癥的患者中觀察到的可以描述為“與現(xiàn)實(shí)失去接觸”的精神狀態(tài)的術(shù)語。精神病是指精神疾病障礙的更嚴(yán)重的形式，在此期間可能出現(xiàn)幻覺和妄想和洞察力受損。

在另一個實(shí)施方案中，精神分裂癥的臨床特征或癥狀包括陰性癥狀，其包括但不限于動機(jī)喪失、情感經(jīng)歷和表達(dá)的范圍受限、享樂能力減少、情感冷淡、失語和無動機(jī)?？赡芙?jīng)歷陰性癥狀諸如“情感貧乏”、缺少享樂、交流受限和不能對計(jì)劃的活動堅(jiān)持到底、對每日活動諸如洗澡、打扮或穿衣失去興趣；不接觸其他人、家人或朋友；缺乏感覺或情感(冷漠)；在某些情況下情感較少或感覺不當(dāng)；和具有較少經(jīng)歷愉悅的能力。這些反映出似乎表達(dá)正常功能的損失或減少的癥狀。

在又一個實(shí)施方案中，精神分裂癥的臨床特征或癥狀包括認(rèn)知損害的一種或多種癥狀。例如，認(rèn)知損害癥狀包括執(zhí)行功能差、不能使用學(xué)術(shù)信息和難以集中注意力和/或集中。

具有神經(jīng)精神障礙的個體經(jīng)常表現(xiàn)出特定障礙的一種或多種特征。此外，這些特征經(jīng)常與神經(jīng)障礙類別內(nèi)的其他障礙以及表征為精神疾病的其他障礙諸如但不限于阿爾茨海默氏癥和雙相情感障礙的癥狀相重疊。本公開預(yù)期一個個體內(nèi)的一種或多種癥狀以及癥狀的完全集合可以通過本方法緩減。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易進(jìn)行這些疾病的任何和所有癥狀的減少的識別和確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，這些精神病病癥的特征在于幻覺、妄想或嚴(yán)重混亂的行為，其表明患者在現(xiàn)實(shí)中遭受總體損害。

在另一個實(shí)施方案中，與用對照物質(zhì)治療的患者相比，用這種方法治療的患者表現(xiàn)出一種或多種癥狀至少約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約100％的改善。

待通過本文所述的方法治療的“患者”是指成人或兒童。在一個實(shí)施方案中，待治療的患者是約2至約10歲齡、約11至約20歲齡或約21至約30歲齡的人。

診斷

在實(shí)施本方法之前、期間或之后個體中存在的一種或多種神經(jīng)精神障礙的癥狀的識別和本方法可以緩解所述癥狀的確定完全在可以進(jìn)行合適臨床、診斷和或觀察或其他所需技術(shù)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的范圍之內(nèi)。

用于精神分裂癥的DSM IV診斷標(biāo)準(zhǔn)描述如下：

A.特征性癥狀：以下中的兩種(或更多種)，每種存在1個月期間的大部分時間(或如果成功治療則更短)：妄想、幻覺、混亂的言語(例如，頻繁出軌或不連貫)、嚴(yán)重混亂或緊張性精神癥行為、陰性癥狀，即情感冷淡、失語或無動機(jī)。如果妄想是由保持對人的行為或想法的連續(xù)評論的一種聲音或彼此轉(zhuǎn)化的兩種或更多種聲音組成的離奇或幻覺，則只需要一種標(biāo)準(zhǔn)A癥狀。

B.社會/職業(yè)功能障礙：對于從干擾發(fā)作以來的大部分時間，功能諸如工作、人際關(guān)系或自我護(hù)理的一個或多個主要區(qū)域明顯低于發(fā)作前達(dá)到的水平(或當(dāng)發(fā)作是在童年或青春期，未能達(dá)到人際、學(xué)術(shù)或職業(yè)成就的預(yù)期水平)。

C.持續(xù)時間：干擾的連續(xù)跡象持續(xù)至少6個月。這6個月期間必須包括滿足標(biāo)準(zhǔn)A(即，活動期癥狀)的至少1個月的癥狀(或如果成功治療則更短)，并且可以包括前驅(qū)或殘余期癥狀。在這些前驅(qū)或殘余期，干擾的跡象可以表現(xiàn)為僅陰性癥狀或以減弱形式存在的標(biāo)準(zhǔn)A中列出的兩種或更多種癥狀(例如，奇怪信念，不尋常的感知經(jīng)驗(yàn))。

組合物和制劑

消化酶由唾液腺、胃中的腺、胰腺和小腸中的腺產(chǎn)生。由胰腺產(chǎn)生的消化酶分泌入pH升至約5或6的十二指腸或小腸上段，且它們有助于消化食物組分，包括碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸。

向哺乳動物施用消化酶以治療由影響胰腺的病癥(諸如胰腺炎和胰酶缺陷)而引起的酶缺陷。向人施用的胰酶通常源自豬?；加心倚岳w維化的個體在維持其病癥中需要施用酶，特別是脂肪酶。用于這些個體的酶制劑的制造商已經(jīng)使用腸溶包衣，用于靶向遞送至其中脂肪酶活性重要的小腸的末端區(qū)。

另一個方面，本公開涉及包含治療有效量的酶制劑的藥物組合物，所述酶制劑包含有效治療對所述酶治療敏感的受試者(特別是患有神經(jīng)精神疾病的那些受試者)的核心量的胰酶或消化酶。

另一個方面，本公開涉及包含治療有效量的酶制劑的藥物組合物，所述酶制劑包含有效治療對所述酶治療敏感的受試者(特別是患有精神分裂癥的那些受試者)的核心量的胰酶或消化酶。

另一個方面，本公開涉及包含治療有效量的酶制劑的藥物組合物，所述酶制劑包含有效治療對所述酶治療敏感的受試者(特別是患有精神病的那些受試者)的核心量的胰酶或消化酶。

在本公開的一個實(shí)施方案中，消化酶包含蛋白酶、淀粉酶和脂肪酶，以及其他在哺乳動物中分泌的直接或間接影響消化過程的蛋白質(zhì)。在一個方面，組合物中存在的消化酶包括淀粉酶、蛋白酶或脂肪酶。

在另一個方面，組合物中存在的消化酶包括兩種或更多種淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶。

在一個方面，組合物中存在的消化酶包括淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶。

在另一個方面，組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種纖維素酶、木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶。

在一個實(shí)施方案中，消化酶或胰酶組合物包含以下的一種或多種：淀粉酶、蛋白酶、纖維素酶、木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、脂肪酶、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶。

組合物可以包含以下量的蛋白酶：約5,000到約1,500,000USP單位/劑量，包括但不限于約5,000；約7,500；約10,000；約15,000；約20,000；約25,000；約30,000；約40,000；約50,000；約65,000；約75,000；約100,000；約140,000；約140,400；約150,000；約200,000；約250,000；約300,000；約350,000；約400,000；約450,000；約465,000；約500,000；約550,000；約600,000；約650,000；約700,000；約750,000；約800,000；約850,000；約900,000；約950,000；約1,000,000；約1,050,000；約1,100,000；約1,150,000；約1,200,000；約1,250,000；約1,300,000；約1,350,000；約1,400,000；約1,450,000；或約1,500,000；約1,200,000；約1,250,000；約1,300,000；約1,350,000；約1,400,000；約1,450,000；和約1,500,000U.S.P.單位/劑量，連同每劑量之間的所有值。

組合物可以包含以下量的淀粉酶：約1,000到約15,000,000U.S.P.單位/劑量，包括但不限于約1,000；約3,000；約5,000；約7,500；約10,000；約15,000；約20,000；約25,000；約30,000；約40,000；約50,000；約65,000；約75,000；約100,000；約144,000；約500,000；約1,000,000；約2,000,000；約3,000,000；約4,000,000；約5,000,000；約6,000,000；約7,000,000；約8,000,000；約9,000,000；約10,000,000；約11,000,000；約12,000,000；約13,000,000；約14,000,000；和約15,000,000U.S.P.單位/劑量，連同每劑量之間的所有值。

組合物可以包含以下量的脂肪酶：約1,500到約282,000U.S.P.單位/劑量，包括但不限于約1,500；約1,880；約2,000；約3,000；約5,000；約7,500；約10,000；約15,000；約20,000；約23,000；約23,040；約25,000；約30,000；約40,000；約50,000；約65,000；約75,000；約100,000；約125,000；約150,000；約200,000；約250,000；和約282,000U.S.P.單位/劑量，連同每劑量之間的所有值。

在另一個實(shí)施方案中，消化酶組合物由蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶構(gòu)成，其中活性為：蛋白酶10,000至1,500,000USP單位/劑量，包括10,000；100,000；150,000；200,000；250,000；300,000；350,000；400,000；450,000；約465,000；500,000；550,000；600,000；650,000；700,000；750,000；800,000；850,000；900,000；950,000；1,000,000；1,050,000；1,100,000；1,150,000；1,200,000；1,250,000；1,300,000；1,350,000；1,400,000；1,450,000；和1,500,000，連同每劑量之間的所有值，并且其中蛋白酶與脂肪酶的比例使得脂肪酶的量從未超過蛋白酶的量的0.188倍，并且蛋白酶活性與淀粉酶活性的比例為1∶0.1至1∶10。

在另一個實(shí)施方案中，藥物組合物包含約23,000U.S.P.單位/劑量的脂肪酶、約144,000U.S.P.單位/劑量的淀粉酶和約140,000U.S.P.單位/劑量的蛋白酶。在另一個實(shí)施方案中，藥物組合物包含約23,040U.S.P.單位/劑量的脂肪酶、約144,000U.S.P.單位/劑量的淀粉酶和約140,400U.S.P.單位/劑量的蛋白酶。

在一些實(shí)施方案中，消化酶組合物包含至少一種蛋白酶和至少一種脂肪酶，其中總蛋白酶與總脂肪酶(以USP單位計(jì))的比例范圍為約5.371∶1到約20∶1，包括5.371∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11；1、12；1、13；1、14∶1、15∶1、16；1、17∶1、18∶1、19∶1和20∶1，連同在兩者之間的所有值。在一些實(shí)施方案中，蛋白酶與脂肪酶的比例范圍為約5.371∶1到約10∶1，包括5.371∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1和10∶1，連同在兩者之間的所有值。

在又一個實(shí)施方案中，消化酶組合物包含至少一種蛋白酶和至少一種脂肪酶，其中總蛋白酶與總脂肪酶(以USP單位/劑量計(jì))的比例范圍為約5.371∶1到約20∶1，包括5.371∶1、6∶1、7.1、8.1、9∶1、10∶1、11∶1、12：1、13∶1、14∶1、15∶1、16∶1、17∶1、18∶1、19∶1和20∶1，連同在兩者之間的所有值。在另一個實(shí)施方案中，消化酶組合物包含至少一種蛋白酶和至少一種脂肪酶，其中總蛋白酶與總脂肪酶(以USP單位/劑量計(jì))的比例范圍為約1∶1到約20∶1。在又一個實(shí)施方案中，蛋白酶與脂肪酶的比例范圍為約4∶1到約10∶1。在一個實(shí)施方案中，蛋白酶與脂肪酶的比例范圍為約5.371∶1到約10∶1，包括5.371∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1和10∶1，連同在兩者之間的所有值。在一個實(shí)施方案中，消化酶組合物包含至少一種蛋白酶和至少一種淀粉酶，其中總蛋白酶與總淀粉酶(以USP單位/劑量計(jì))的比例范圍為約1∶0.1到約1∶10，包括1∶0.25、1∶0.5、1∶0.75、1∶1、1∶1.25、1∶1.5、1∶1.75∶1∶2、1∶1.25、1∶1.5、1∶1.75、1∶1.2、1∶1.25、1∶1.5、1∶1.75、1∶1.2、1∶1.25、1∶1.5、1∶1.75、1∶1.2：1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1.9和1∶10，連同在兩者之間的所有值。

本公開還涉及有或沒有包衣、有或沒有上述其他組分的酶的特定混合物，由此在患有神經(jīng)或神經(jīng)精神障礙的個體中進(jìn)行酶施用，所述神經(jīng)或神經(jīng)精神障礙包括但不限于：調(diào)整障礙、成癮、阿爾茨海默氏病、焦慮障礙、雙相情感障礙、認(rèn)知障礙、癡呆癥、解離性障礙、進(jìn)食障礙、沖動控制障礙、情緒障礙、性功能障礙、睡眠障礙、精神病性障礙諸如精神分裂障礙(例如精神分裂癥)、軀體形式障礙、藥物濫用障礙和人格障礙。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)測定可以容易進(jìn)行這些障礙的任何和所有癥狀的減少的識別和確定。

在本公開的一個實(shí)施方案中，未包衣的消化酶包含蛋白酶、淀粉酶和脂肪酶，以及其他在哺乳動物中分泌的直接或間接影響消化過程的蛋白質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，消化酶或胰酶組合物包含以下的一種或多種：淀粉酶、蛋白酶、纖維素酶、木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、脂肪酶、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶。

在一個實(shí)施方案中，施用由胰液素、胰脂肪酶或其組合組成的包衣或未包衣的消化酶。在一個實(shí)施方案中，可以使用包衣技術(shù)，諸如US 6,835,397、USRE40059、US 6,153,236或US 2009-0004285中所描述的，其通過引用以其整體并入本文。

具有非脂質(zhì)腸溶包衣的酶制劑可以用于向需要脂肪酶施用的個體遞送脂肪酶。用于治療兒童或其他個體的某些方法和酶組合物可見于，例如，美國專利號7,138,123、6,660,831、6,632,429、6,534,063，其通過引用以其整體并入本文。

所述劑型的組合物可以包括通常用于藥物制劑中的其他組分，包括但不限于粘合劑、崩解劑、提取物、潤滑劑、填充劑、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑、掩味劑、稀釋劑和包衣劑，諸如植物油、結(jié)晶油和其他包衣方法。

在一個實(shí)施方案中，所述消化酶制劑的包衣可用于在選定的傳送時間或在人胃腸道的選定的位置獲得釋放。在一個方面，本公開涉及向患有神經(jīng)精神障礙的個體施用的控制釋放的酶制劑。

在又一方面，本公開涉及包含具有顆粒的包衣酶制劑的酶遞送系統(tǒng)，所述顆粒包含：(a)包含胰酶或消化酶的核心，其中所述酶以顆粒的約5重量％到99重量％的量存在；和(b)用于提供酶的控制釋放的總體均勻的包衣，所述包衣包含可乳化脂質(zhì)。在一個方面，所述酶遞送系統(tǒng)的包衣的酶制劑顆粒是不可霧化的。

在一些實(shí)施方案中，包衣的消化酶制劑包含(a)含有消化酶顆粒的核心，其中所述酶以顆粒的約5重量％到95重量％的量存在，包括5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％和95重量％，連同在兩者之間的所有值；和(b)含有可結(jié)晶脂質(zhì)的包衣，其中所述包衣連續(xù)地包衣核心，且所述可結(jié)晶脂質(zhì)在暴露于生理?xiàng)l件時釋放酶。

在一些實(shí)施方案中，具有顆粒的包衣酶制劑，所述顆粒包含：(a)包含胰酶或其他消化酶的核心，其中所述酶以顆粒的約5重量％到95重量％的量存在，包括5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％和95重量％，連同在兩者之間的所有值；和(b)用于提供酶的控制釋放的總體均勻的包衣，所述包衣包含可結(jié)晶脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述酶遞送系統(tǒng)的包衣的酶制劑顆粒是不可霧化的。

本公開還涉及通過消化酶的脂質(zhì)包衣和/或包封制備酶制劑的方法。所述方法包括提供可乳化脂質(zhì)，并用所述脂質(zhì)包衣胰酶/消化酶顆粒。所述消化酶占到包衣酶制劑的5-99重量％。

另一方面，如本文所述，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本公開的方法制備包含用單獨(dú)的可乳化脂質(zhì)或用脂質(zhì)混合物包衣的消化酶和/或胰酶的包衣消化酶制劑，以在包衣制劑暴露于適當(dāng)溶劑之后實(shí)現(xiàn)受控的酶釋放速率，其中胰酶/消化酶的釋放增加。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在包衣復(fù)合物暴露于溶劑(諸如水)之后，具有基本上由一種或多種單甘油酯組成的包衣的包衣胰酶/消化酶制劑顯示出胰酶/消化酶的時間敏感的生物學(xué)上適合的釋放，而同時在0.1N HCl或酸性胃液中避免釋放。

人消化道的性質(zhì)對將消化酶遞送至患有對消化酶治療敏感的患者造成了挑戰(zhàn)。該消化道的整個路線中多種溫度和pH變化使得特異性遞送成為挑戰(zhàn)但是必要的。例如，胃中的pH低至1，但在近端小腸中迅速增加到5-6的更堿性的pH。例如，通常胃中的pH為約1.2，十二指腸中的pH為約5.0到6.0；空腸中的pH為約6.8，近端回腸中的pH為約7.2，遠(yuǎn)端回腸中的pH為約7.5。胃中的低pH在近端小腸中迅速變化至5-6的更堿性的pH，這要求一種基于酶待遞送的位置的特異性遞送方法。

消化酶的遞送也由于酶在環(huán)境室溫下快速降解和變性，以及可能在高溫、壓力、濕度和/或光線暴露下發(fā)生的增強(qiáng)的降解和變性而具有挑戰(zhàn)性。水分和熱一起可以迅速使酶失穩(wěn)，降低其有效性并削弱其效力，從而導(dǎo)致不準(zhǔn)確的給藥劑量和縮短貯存期。酶的變性或失穩(wěn)可通過將活性酶劑量降至低于有效治療所需的量而降低其效力。在一個實(shí)施方案中，為保護(hù)胰酶/消化酶免受不利條件(諸如氧化)的影響并使其穩(wěn)定，將胰酶/消化酶(核心)包衣或包封在包含可乳化脂質(zhì)的連續(xù)包衣中。在另一方面，本公開提供具有改善的貯存期的新型包衣酶制劑。

酶制劑的制造商已使用腸溶包衣來將脂肪酶遞送至需要施用脂肪酶的個體，諸如患有囊性纖維化的個體。因?yàn)樨i的酶以蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶的混合物遞送，且因?yàn)橛糜谌讼M(fèi)的這些組合物制備用于遞送脂肪酶，這些腸溶包衣(其包括如鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、二甲基硅油1000和鄰苯二甲酸二丁酯的物質(zhì))的使用阻礙了將蛋白酶遞送至蛋白質(zhì)消化的適當(dāng)位置(其為十二指腸)。目前銷售的所有其他酶制劑包含這些腸溶包衣物質(zhì)中的至少一種和/或制劑中的其他添加劑。

在一個實(shí)施方案中，本公開包括包衣的消化酶制劑和/或復(fù)合物，在一些實(shí)施方案中其是包封的胰酶/消化酶制劑。在其他方面，本公開包括含有包衣的胰酶/消化酶制劑的酶遞送系統(tǒng)和藥物組合物。這些包衣或包封的酶制劑包括含有胰酶或消化酶顆粒的核心和含有可乳化脂質(zhì)的包衣。

消化酶/胰酶制劑中的包衣產(chǎn)生對于降解和變性的屏障，并使得用于治療個體的活性酶水平更加準(zhǔn)確。本公開的脂質(zhì)包衣通過形成物理屏障以及阻止和/或減少水解的屏障提供對于水分、濕度和光線暴露的顯著屏障。由于脂質(zhì)包衣的保護(hù)使其不受環(huán)境中水分的影響，所述包衣的酶制劑發(fā)生較少的水解。本公開的結(jié)果是提供可以長時間耐受貯存條件(例如，水分、熱、氧氣等)從而能夠使得貯存期延長的胰酶/消化酶。包封酶制劑的包衣保護(hù)酶免受環(huán)境影響，并提供在溶劑中的乳化而不降低包衣的耐磨性。因此本公開還涉及更穩(wěn)定的酶制劑。

本公開的另一方面是制備不使用增量劑、著色劑、染料、流動增強(qiáng)劑及其他添加劑的酶制劑，從而降低兒童及其他治療個體中對過敏原及其他敏感反應(yīng)的可能性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一些實(shí)施方案中，消化酶可用單一脂質(zhì)賦形劑包封以改善酶活性的保持、施用簡易性、可耐受性和施用安全性，以及其他性質(zhì)。意外地，包含脂肪酶的消化酶顆?？捎苫旧蟽H由氫化大豆油組成的包衣成功地包封。

豬胰酶/消化酶具有類似于腌或熏豬肉的明顯氣味和味道。這種味道和氣味對攝取酶替代物的一些個體特別是對于兒童而言是強(qiáng)烈和令人不快的。在一個實(shí)施方案中，添加脂質(zhì)包衣為酶制劑提供明顯的氣味和味道的掩蓋，這使得患者對味道能夠耐受，因?yàn)橹|(zhì)包衣是無嗅且無味的。不涉及使用顏料、染料、香精或其他物質(zhì)的這種掩味方法的使用對于施用具有使人不愉快的或不受歡迎的味道和氣味的藥物而言是優(yōu)選的。在另一個實(shí)施方案中，本公開涉及具有改善的味道和氣味的包衣消化酶制劑。

在一些實(shí)施方案中，消化酶顆粒核心上的包衣優(yōu)選是連續(xù)包衣?！斑B續(xù)”是指胰酶/消化酶被完整地圍繞。連續(xù)包衣完全圍繞或包封胰酶/消化酶。所述包封提供胰酶/消化酶的保護(hù)使其免受諸如水分和氧化的環(huán)境影響。

在藥物的制備中，包封是指用來將藥物裝入相對穩(wěn)定的稱為膠囊的殼中的一系列技術(shù)，使它們能夠，例如，可以口服或用作栓劑。本文所使用的“包封”是指包衣完全圍繞胰酶/消化酶。包衣或包封制劑可以包含一個或多個包封在一層包衣內(nèi)的消化酶顆粒，以形成包衣或包封的消化酶制劑中的一個包衣或包封的消化酶顆粒。

兩種主要類型的膠囊是通常用于干燥粉末成分的硬殼膠囊和主要用于油和用于溶解或懸浮在油中的活性成分的軟殼膠囊。這兩類膠囊由明膠和由基于植物的膠凝物質(zhì)如角叉菜膠和淀粉和纖維素的改性形式制成，后者形式通常是無接縫的。膠囊通過將金屬棒浸漬在熔融明膠溶液中而以兩部分制成。膠囊作為封閉單元供應(yīng)給藥物制造商。使用前，將兩半分開，用粉末填充膠囊(或者通過將經(jīng)壓縮的小塊粉末置于一半膠囊中，或者通過用松散粉末填充一半膠囊)，并且壓上另一半膠囊。插入小塊經(jīng)壓縮粉末的優(yōu)點(diǎn)在于控制重量變化較佳，但涉及的機(jī)器更復(fù)雜。

噴淋膠囊是由膠囊中含有的活性藥物的小珠或顆粒組成的劑型，其可以通過簡單打開膠囊和將內(nèi)容物分布到待吞食的東西上而容易地施用。

此外，所述包封也提供胰酶/消化酶的控制釋放。在一個實(shí)施方案中，溶劑中包衣的乳化特性使得酶能夠在胃腸(GI)系統(tǒng)中控制釋放，優(yōu)選在酶被利用的胃腸道區(qū)域中控制釋放。例如，對于需要用蛋白酶治療的病癥，酶的蛋白酶部分的釋放必須在近端小腸中，從而脂質(zhì)包封是必要的，其具有顯示10％至100％的活性物質(zhì)在30至90分鐘的時期內(nèi)釋放至溶液中的溶出曲線。在一個實(shí)施方案中，溶出曲線顯示約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％和兩者之間所有值的經(jīng)包衣的物質(zhì)在約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90分鐘和兩者之間所有值的時期內(nèi)釋放至溶液中。溶出曲線可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和條件獲得。例如，溶出曲線可以在各種pH下測定，包括pH 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10下和兩者之間所有值。

生物活性物質(zhì)的釋放速率可通過添加如下所述的添加劑來控制。當(dāng)所述制劑暴露于溶劑時，溶劑與包衣中的可軟化脂質(zhì)相互作用，導(dǎo)致包衣乳化并釋放生物活性物質(zhì)。

懸浮液是含有足夠大足以沉淀的固體顆粒的非均勻流體。通常，它們必須大于1微米。在使用某些賦形劑或懸浮劑的情況下，通過機(jī)械攪拌將內(nèi)相(固體)分散在整個外相(流體)。不像膠體，懸浮液將最終沉降。懸浮液的一個實(shí)例是在水中的沙。懸浮顆粒在顯微鏡下是可見的，如果保持靜止，將隨著時間推移而沉降。這將懸浮液與膠體區(qū)分開，在所述膠體中，懸浮顆粒更小并且不會沉降。膠體和懸浮液不同于溶液，在所述溶液中，溶解的物質(zhì)(溶質(zhì))不作為固體存在，并且溶劑和溶質(zhì)是均勻混合的。經(jīng)常，可以包裝活性成分的粉末，從而使得稀釋劑的加入使粉末溶解并使其保持在液體懸浮液中。

可以制備藥物制劑，其中賦形劑提供了用于在遞送前捕獲和保護(hù)產(chǎn)品的基質(zhì)?？梢灾苽渌幬镏苿?，借此服用該制劑的個體可以使每劑量的膠囊/片劑的數(shù)量減少；即，該制劑是穩(wěn)定的，并且可以含有治療有效量的蛋白酶、淀粉酶和/或脂肪酶。制劑可以包括，例如，基本上由固化的微晶纖維素組成的穩(wěn)定基質(zhì)，所述微晶纖維素捕獲并保護(hù)穩(wěn)定基質(zhì)內(nèi)的治療有效量的消化酶顆粒。這可以，例如，通過使用本領(lǐng)域中稱為技術(shù)來進(jìn)行。

是允許優(yōu)化流動、壓縮和產(chǎn)品均勻性的賦形劑的組合。該技術(shù)允許該組合中的均勻性，以及制備將適合用于兒童的非常小的片劑。使用技術(shù)，成分不只進(jìn)行混合，而且進(jìn)行共處理，這確保等同顆粒均勻分布，并且這些結(jié)果是可容易地復(fù)制的。這允許穩(wěn)定性和優(yōu)異的產(chǎn)品質(zhì)量。

不管是否利用方法或其他方法，將配制和制備一種或多種消化酶，從而使得顆粒將均勻地分布，并且對于制劑中存在的酶量將不會過多。所述新制劑可以存在于，但不限于，有和沒有利用技術(shù)的包括消化酶/胰酶的制劑中。

在進(jìn)一步實(shí)施方案中，直接壓縮法可用于制備藥物片劑制劑，包括步驟：(a)通過混合硅酸化微晶纖維素和包含一種或多種消化酶的治療劑的緊密混合物而形成活性混合物；(b)如果需要顏色，通過混合一種或多種藥學(xué)可接受的染料和硅酸化微晶纖維素的緊密混合物而形成顏色混合物；(c)將活性混合物、顏色混合物和崩解劑組合成預(yù)混合物；(d)將潤滑劑添加至預(yù)混合物以形成最終混合物；和(e)將最終混合物壓縮形成藥物片劑制劑或時間釋放的微片劑或時間釋放的片劑的混合物。

這可以通過將消化酶與專利技術(shù)之一，即：SMCC 50或SMCC 90或其他技術(shù)相組合而實(shí)現(xiàn)。當(dāng)采用方法時，本發(fā)明的制劑中使用的硅酸化微晶纖維素(SMCC)可以是與膠體二氧化硅造粒的微晶纖維素的任何可商購組合。SMCC通常將如Sherwood等人，Pharm Tech.，October 1998,78-88和美國專利號5,585,115所描述，其通過引用以其整體并入本文。SMCC可以從Edward Mendell Company，Inc.(Penwest Ltd.的子公司)以名稱SMCC商業(yè)獲得。有不同等級的SMCC可用，其中粒徑在等級間具有區(qū)分特性。例如，SMCC 90通過篩分析具有90微米左右的中值粒徑。SMCC 50通過篩分析具有約40-50微米左右的中值粒徑。

本文所述的藥物組合物可以使用直接壓縮法、干式造粒法或通過濕法造粒來制備。優(yōu)選地，消化酶/胰酶制劑可以使用直接壓縮法來制備。該優(yōu)選的方法由兩個主要步驟組成：混合和壓縮。

混合步驟由活性混合、顏色混合、預(yù)混合和最終混合(潤滑)組成。本發(fā)明的制劑可以包括多種用于藥物組合物的最佳特征的其他成分。這種其他成分和待使用的量在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識內(nèi)，并且是藥物領(lǐng)域已知的。這些可以包括崩解劑、潤滑劑和/或著色劑等。合適的崩解劑包括，例如，羥基乙酸淀粉鈉、其他淀粉諸如預(yù)膠化淀粉和纖維素?？梢蕴峁┖线m的潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和硬脂酸?？梢允褂糜蒄DA認(rèn)證的任何著色劑，諸如FD&C Yellow #6等等。

當(dāng)用作藥物制劑時，酏劑包含溶解在溶液中的活性成分，其包含一定百分比(通常為40％-60％)的乙醇，并且設(shè)計(jì)為口服。

糖漿劑經(jīng)常被用作用于醫(yī)藥目的的基質(zhì)，并且由在蒸餾水中精制糖的濃縮或飽和溶液組成。

氣體中的液滴或精細(xì)固體顆粒的懸浮液被稱為氣溶膠。這可以采取口腔噴霧的形式。

可以設(shè)計(jì)膠狀物，借此活性成分被摻入植物樹脂物質(zhì)(例如阿拉伯樹膠)并且經(jīng)由咀嚼對膠狀物本身的實(shí)際機(jī)械作用或唾液對膠狀物本身的作用而釋放。

薄條(thinstrip)是由設(shè)計(jì)用來在短時期內(nèi)在口中溶解的脂質(zhì)層包衣的活性藥物產(chǎn)品?？梢允褂孟嗤募夹g(shù)來制備用于經(jīng)粘膜遞送的藥化棒棒糖。

在藥物方面，顆粒是聚集成更大的永久聚集物的小顆粒，其中仍然可以鑒別初始顆粒。

在一些方面，本公開涉及通過用之前未用于包衣的消化酶制劑中的脂質(zhì)來包衣消化酶顆粒從而制備選定的包衣酶制劑?？扇榛|(zhì)和酶的單一混合物可將胰酶/消化酶的某些組分遞送到遞送到選定位置和/或在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)中的選定時間遞送。在一些方面，本公開涉及基于溶出曲線將消化酶遞送給人的方法。

所述可乳化脂質(zhì)可以是當(dāng)暴露于溶劑時發(fā)生乳化的任何脂質(zhì)、脂質(zhì)混合物或脂質(zhì)和乳化劑的混合物，且具有使得所述脂質(zhì)在典型貯存溫度下是固體的熔點(diǎn)。所述可乳化脂質(zhì)可以是植物或動物來源的脂質(zhì)。在另一個實(shí)施方案中，所述可乳化脂質(zhì)基本上由一種或多種單甘油酯、甘油二酯或甘油三酯，或其他組分(例如包括氫化植物油中發(fā)現(xiàn)的乳化劑)組成或包含它們。在另一個實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)是非極性脂質(zhì)。

如本文所使用的，動物和/或植物“來源”的脂質(zhì)可以包括源自植物或動物來源和/或組織的脂肪和油，和/或基于源自植物或動物來源的脂肪和油的結(jié)構(gòu)合成制備的脂肪和油。脂質(zhì)材料可以通過已知的化學(xué)或機(jī)械過程精制、提取或純化。在一個實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)可以包含I類USP-國家處方集(National Formulary)的植物油。

用于本公開的消化酶可以是由胰腺生成的消化酶類型(包括但不限于胰腺來源或其他來源的消化酶)的任何組合。本公開的范圍不限于豬來源的胰酶，也可以是其他動物或植物來源以及合成衍生的那些。在一個實(shí)施方案中，所述消化酶源自哺乳動物來源，諸如豬源的消化酶。在另一個實(shí)施方案中，該酶包括一種或多種酶，且是植物來源的、合成來源的、由微生物、酵母或哺乳動物細(xì)胞重組產(chǎn)生的，或包括來自一種或多種來源的酶的混合物。例如，消化酶可以包括混合在一起的來自一種或多種來源的一種或多種酶。例如，這包括將單一消化酶添加到源自胰腺來源的消化酶中，以提供特定酶的適當(dāng)水平，其為選定疾病或病癥提供更有效的治療。例如，消化酶的一種來源可以從科學(xué)蛋白實(shí)驗(yàn)室(Scientific Protein Laboratories)獲得。在一個實(shí)施方案中，例如，消化酶是胰液素/胰脂肪酶組合物。在另一個實(shí)施方案中，消化酶包含或基本上由25USP單位蛋白酶、2USP單位脂肪酶和25USP單位淀粉酶/毫克組成。術(shù)語消化酶可以指由胰腺產(chǎn)生類型的一種或多種酶。

在一個實(shí)施方案中，目前使用的消化酶由具有各種大小的顆粒組成。在另一個實(shí)施方案中，通過去除太細(xì)或太大的顆粒對所述消化酶的顆粒進(jìn)行篩選，從而獲得具有用于包封的適當(dāng)大小的顆粒。例如，可使所述顆粒過篩以獲得具有用于包封的適當(dāng)大小或更均勻的粒徑范圍的顆粒。

在一個實(shí)施方案中，存在于核心中的胰酶的最小量為所述包衣酶制劑的至少約5重量％的活性酶，但在另一個實(shí)施方案中為至少約30重量％，或至少約50重量％。在一個實(shí)施方案中，存在于復(fù)合物中的胰酶/消化酶的最大量為至多約99重量％，且在另一個實(shí)施方案中為包衣酶制劑的至多約98％、95％、90％、85％、80％、75％或70％。在另一個實(shí)施方案中，存在于復(fù)合物中的胰酶量為約10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、35重量％、40重量％、45重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、72.5重量％、75重量％、77.5重量％、80重量％、82.5重量％、87.5重量％或92.5重量％，或兩者之間的任何值。至少約或至多約某％的酶可以包括等于或大約該％的酶。術(shù)語“約”包括等于，以及考慮了給定測量的實(shí)驗(yàn)誤差的范圍。當(dāng)用于粒徑時，術(shù)語“約”可以指加上或減去10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％或兩者之間的任何值。當(dāng)用于可以篩分的％顆粒時，術(shù)語“約”可以指加上或減去10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％或兩者之間的任何值。

在一個實(shí)施方案中，包含包封的消化酶制劑或復(fù)合物的組合物作為噴淋劑、粉末、膠囊、片劑、小丸劑、錠劑或其他口服形式遞送。在另一個實(shí)施方案中，將包封的酶制劑包裝在還包含單劑量扁囊裝的噴淋制劑的酶遞送系統(tǒng)中使得能夠通過在每次劑量給藥中遞送特定量酶而易于遞送以及準(zhǔn)確地施用酶。將允許以特定單元劑量給藥的酶制劑(其以比其他噴淋制劑增強(qiáng)的方式將酶活性維持在特定穩(wěn)定性參數(shù)內(nèi))容納于允許空氣、水分和熱毀壞酶制劑并使酶制劑變性的多單元劑型中。在一個實(shí)施方案中，將粉末或扁囊容納于三層袋(其中一層是箔)或類似屏障中，從而抵擋水分并保護(hù)酶制劑免受不良環(huán)境因素的影響。本公開還涉及由于脂質(zhì)包封和包裝的組合物(composition of package)使得水解減少而導(dǎo)致的穩(wěn)定性改善。

在另一個實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)包封方法減少了如果吸入可能腐蝕患者的酶制劑的霧化。在另一個實(shí)施方案中，本公開包括通過減少酶霧化量從而具有改善的施用安全性的消化酶遞送。脂質(zhì)包封減少霧化以及在患者和酶制劑服用者中腐蝕性燒傷、吸入和/或吸入性肺炎的可能性，從而減少在已患病兒童(例如患有囊性纖維化的兒童)中造成傷病的可能性，并實(shí)現(xiàn)更為安全的施用。

如本文所使用的，術(shù)語“不可霧化的”將用于指基本上所有的顆粒都足夠大以在傾倒包衣酶制劑時與未包衣酶顆粒相比能消除或減少霧化的包衣或包封酶制劑。

如本文描述和提及的，適當(dāng)?shù)囊让?消化酶和適當(dāng)?shù)陌驴捎糜诒竟_的組合物和方法中。適當(dāng)?shù)拿负瓦m當(dāng)?shù)闹|(zhì)包衣的選擇，包括酶或包衣的類型或含量的選擇，由個體以及待治療的選定疾病的特定酶需要來指導(dǎo)。作為本公開一個方面的包封酶制劑是之前沒有描述過的。

在另一個實(shí)施方案中，本公開涉及控制在暴露于溶劑時胰酶/消化酶從包封酶制劑中釋放的速率的方法。在一個方面，所述方法包括將可乳化脂質(zhì)與一定量的一種或多種添加劑混合，以獲得脂質(zhì)混合物；并用所述混合物包衣消化酶顆粒，以形成包含顆粒的包封消化酶制劑，該顆粒包含含有酶的核心和含有脂質(zhì)的包衣。在一個實(shí)施方案中，可乳化脂質(zhì)是其中可乳化脂質(zhì)與添加劑不相同的混合物，且其中隨著添加劑量增加，在暴露于溶劑時酶從包封復(fù)合物中釋放的速率降低?；蛘撸S著添加劑量減少，在暴露于溶劑時酶從包封復(fù)合物中釋放的速率增加。

令人意外地，脂質(zhì)包衣似乎不被存在于胃中的鹽酸(HCl)分解或破壞，因此在施用后保護(hù)酶不被降解直到酶制劑到達(dá)其胃腸道中的目標(biāo)區(qū)域。此外，脂質(zhì)包衣減少酶對水侵襲的暴露，因此降低水解，并進(jìn)一步保護(hù)消化酶不被降解。此外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)僅包含脂質(zhì)的賦形劑可用于包衣或包封含脂肪酶的消化酶顆粒。

由API供應(yīng)商提供的酶制劑可以以帶有不平滑邊緣和許多結(jié)塊，并包含一些晶體鹽顆粒的形狀不規(guī)則的且多尺寸的顆粒提供。不均勻粒徑和形狀降低了流動性能，并干擾包裝。此外，將未包衣酶倒入個體的口中將是困難的，且潛在地可能引起遞送太多或太少的酶。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本公開的一個方面的方法，消化酶顆粒的加工產(chǎn)生非粉末狀的、自由流動的微粒制劑，其適用于扁囊包裝并適于倒在食品或飲料上。此外，如始終討論的，使用脂質(zhì)包封來防止霧化(因此增加安全性)，并且增加流動性(其改善藥物的制備)是本公開的一種實(shí)施方案。

本文所使用的“可乳化脂質(zhì)”是指包含至少一個親水基團(tuán)和至少一個疏水基團(tuán)，并具有能夠形成親水和疏水界面的結(jié)構(gòu)的那些脂質(zhì)?？扇榛|(zhì)的上述提及的這些化學(xué)和/或物理性質(zhì)允許乳化作用。界面的實(shí)例例如包括膠束和雙層。親水基團(tuán)可以是極性基團(tuán)且可以是帶電或不帶電的。

在一個實(shí)施方案中，可乳化脂質(zhì)源自動物或植物來源，例如，棕櫚仁油、大豆油、棉籽油、菜籽油和家禽脂肪，包括I型氫化植物油。在一個實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)是氫化的。在另一個實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)是飽和的或部分飽和的?？扇榛|(zhì)的實(shí)例包括但不限于單甘油酯、甘油二酯、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂、它們的鹽及其組合。

可乳化脂質(zhì)優(yōu)選是食品級可乳化脂質(zhì)。食品級可乳化脂質(zhì)的一些實(shí)例包括失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯和硬脂酰乳酸鈣。作為可乳化脂質(zhì)的食品級脂肪酸酯的實(shí)例包括乙酸單甘油酯和甘油二酯、檸檬酸單甘油酯和甘油二酯、乳酸單甘油酯和甘油二酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸丙二醇酯及二乙酰酒石酸單甘油酯和甘油二酯。例如，脂質(zhì)可以包括氫化大豆油。任何可乳化脂質(zhì)可用于本公開的方法和產(chǎn)品中。在一個實(shí)施方案中，所使用的可乳化脂質(zhì)將產(chǎn)生非團(tuán)聚、非霧化的酶制劑顆粒。

在另一個實(shí)施方案中，本方法涉及制備用于治療患有神經(jīng)障礙或神經(jīng)精神障礙的個體的具有增強(qiáng)的流動性能的包封的控制釋放消化酶制劑，所述方法包括：a)將可乳化脂質(zhì)與一種或多種添加劑混合以獲得混合物；和b)用所述混合物包衣篩選的消化酶以形成包封的消化酶，其含有包含消化酶的核心和包含可乳化脂質(zhì)的混合物的包衣。

酶用脂質(zhì)包衣使得酶的大小和形狀變得更加均勻，而減少了與粗酶有關(guān)的鋸齒狀邊緣，并使得易于施用和易于包衣，因?yàn)榕c包被的酶有關(guān)的流動性能將允許包衣機(jī)器容易用酶裝填扁囊/藥袋，并減少扁囊的過量裝填或裝填不足。

在另一個實(shí)施方案中，本公開涉及通過使用脂質(zhì)混合物來包衣消化酶從而控制消化酶從包封制劑中釋放的速率的方法。所述方法包括使可乳化脂質(zhì)與一種或多種添加劑混合以獲得混合物，并用所述混合物包衣消化酶以形成包封的消化酶，其含有包含消化酶的核心和包含可乳化脂質(zhì)混合物的包衣。隨著添加劑的量增加，在暴露于溶劑時酶從包封制劑中釋放的速率降低?；蛘?，隨著添加劑的量減少，在暴露于溶劑時酶從包封復(fù)合物中釋放的速率增加。因此，包衣的性質(zhì)允許酶從包封物中控制釋放。

不同的劑型具有不同的益處。由于易于制備、包裝和施用，片劑和膠囊是用于口服施用的最常見的劑型。已經(jīng)主要設(shè)計(jì)不同形式的片劑，以滿足選擇群體的需求，同時維持活性藥物成分的完整性。一些群體，特別是嬰兒和年幼兒童，無法吞咽片劑或膠囊，或者發(fā)現(xiàn)難以這樣做。在這些情況下，溶解在舌下、在口中或在指定液體中，或者可以無害地咀嚼的片劑將是有益的。可以打開并且其內(nèi)容物噴淋在少量食物上或在液體中的膠囊也將是有益的。簡化必需藥物的施用或者減少與所述施用相關(guān)的拮抗而不損害活性藥物成分的有效性的任何改進(jìn)都是值得的。

其他類型的固體劑型諸如細(xì)條、棒棒糖或口香糖為向兒童施用藥物帶來了新的概念。除了從照顧者的觀點(diǎn)來看明顯易于施用以外，可以有額外的益處。藥物的施用時常是私人問題，并且照顧者以似乎實(shí)事求是的形式提供了一劑藥物的能力可以保持該觀念，并且向使用者灌輸以下心態(tài)，即將施用視作是愉快的，而不是單調(diào)或負(fù)面的。

液體劑型還提供了向嬰兒和年幼兒童或吞咽能力受損的任何人施用的益處。糖漿劑、溶液和懸浮液易于吞咽?？梢酝ㄟ^調(diào)味劑掩蓋令人不愉快的味道?？谇粐婌F劑允許快速施用預(yù)先測量劑量的藥物，并且在一個便利裝置中供應(yīng)多個計(jì)量劑量。在沒有必要幫助吞咽(諸如一杯水等)和不必在一瓶片劑中搜尋的便利的情況下，簡化了施用。

片劑是壓制或壓縮成固體、通常為粉末形式的活性物質(zhì)和賦形劑的混合物。賦形劑包括粘合劑、助流劑(流動性助劑)和潤滑劑以確保有效壓片；崩解劑以確保片劑在消化道中破裂；甜味劑或調(diào)味劑以掩蓋苦味活性成分的味道；和色素以使未包衣片劑具有視覺吸引力?？梢詰?yīng)用包衣(糖包衣、腸溶包衣或膜包衣)以隱藏片劑組分的味道，使片劑對于吞咽更順暢且更容易，并且使其對環(huán)境更耐受，延長其保質(zhì)期?？梢詫⑵瑒┚彌_化(通過偏磷酸鉀、磷酸鉀、乙酸二氫鈉(monobasic sodium acetate)等)來抗擊pH變化。片劑可以是延遲釋放的、持續(xù)釋放的、延長釋放的、控制遞送的、長效的、口服崩解的或熔融物，等等，經(jīng)常表示活性成分的藥代動力學(xué)概況。膠囊型片劑是扁囊。

一些片劑可以舌下攝入或使其溶解在口中。舌下施用的原理是簡單的。當(dāng)化學(xué)物質(zhì)與舌下的粘膜或頰粘膜接觸時，它擴(kuò)散通過它。因?yàn)樯掀は路降慕Y(jié)締組織含有豐富的毛細(xì)血管，然后物質(zhì)擴(kuò)散進(jìn)它們，并且進(jìn)入靜脈循環(huán)。錠劑是設(shè)計(jì)用來在口中溶解的藥制錠劑?？扇苄云瑒┮坏┡c舌頭接觸就溶解。

當(dāng)將含有膠凝劑的可溶性片劑添加到液體中時，可以制備漿料。

片劑也可以是微包衣的，并且置于用于施用的膠囊中。

本文所述的組合物可以單獨(dú)施用，或者更典型地與一種或多種常規(guī)藥物載體、賦形劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑等組合施用。這種材料應(yīng)該是無毒的，并且不應(yīng)當(dāng)干擾活性成分的功效。載體或其他材料的準(zhǔn)確性質(zhì)將取決于施用的途徑。術(shù)語“賦形劑”在本文中用來描述除了一種或多種化合物(酶)以外在本文所述組合物中使用并且本領(lǐng)域中已知的任何成分。

可接受的載體對于施用的患者是生理可接受的，并且保留與其一起施用/在其中施用其的化合物的治療特性?？山邮艿妮d體和它們的制劑通常在，例如Remington′pharmaceutical Sciences(第18版，ed.A.Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.1990)中描述。兩種示例性的載體是水和生理鹽水。如本文所使用的短語“藥學(xué)可接受的載體”是指藥學(xué)可接受的材料、組合物或溶媒，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其參與將主題化合物從施用部位攜帶或運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體的部分。每種載體在與制劑的其他成分相容并且對施用其的受試者無害的意義上是可接受的?？山邮艿妮d體也不應(yīng)改變主題化合物的比活性。

可接受的載體、賦形劑或穩(wěn)定劑是在所用劑量及濃度對接受者無毒的那些，并且包括：緩沖劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機(jī)酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫氨酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基芐銨；氯化六烴季銨；氯芐烷銨、芐索氯銨；苯酚、丁醇或芐醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；及間甲苯酚)；低分子量(少于約10個殘基)多肽；蛋白質(zhì)，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精氨酸或賴氨酸；單糖、二糖和其他糖類，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖類，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽平衡離子，諸如鈉；和/或非離子表面活性劑，諸如或聚乙二醇(PEG)。

術(shù)語“藥學(xué)可接受的”是指當(dāng)向人施用時，其是生理可耐受的并且通常不產(chǎn)生過敏或類似不良反應(yīng)諸如胃不適(gastric upset)、頭暈等的分子實(shí)體和組合物。

給藥、施用和方法

用于制備這種劑型的方法是已知的，或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，例如參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott Williams&Wilkins.2005)。適當(dāng)劑量取決于患者(年齡、體重、整體健康狀態(tài)等)、病癥的嚴(yán)重性、制劑類型及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。應(yīng)注意，濃度和劑量值可隨著病癥的嚴(yán)重性而改變。還應(yīng)理解，對于特定患者而言，應(yīng)該在一定時間內(nèi)根據(jù)個體需要和施用組合物或指導(dǎo)組合物施用的人的專業(yè)判斷調(diào)整具體的劑量方案。

在一個實(shí)施方案中，在有或沒有食物的情況下，組合物可以每天施用1次或多次，諸如1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次。在另一個實(shí)施方案中，在有或沒有食物的情況下，組合物可以每天口服3次。

當(dāng)關(guān)于治療組合物使用時，術(shù)語“單位劑量”是指適于作為用于人的單位劑量的物理上離散的單位，每個單位含有經(jīng)計(jì)算產(chǎn)生與所需稀釋劑(即，載體或溶媒)相關(guān)的所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)溶媒。

本文提供了用于施用酶組合物/制劑的方法。在一個方面，所述方法包括施用作為包衣制劑的胰酶/消化酶。另一個方面，本公開涉及治療方法，包括向患有神經(jīng)或神經(jīng)精神障礙的受試者施用至少兩劑組合物，所述神經(jīng)或神經(jīng)精神障礙包括但不限于調(diào)整障礙、成癮、阿爾茨海默氏病、焦慮障礙、雙相情感障礙、認(rèn)知障礙、癡呆癥、解離性障礙、進(jìn)食障礙、沖動控制障礙、情緒障礙、性功能障礙、睡眠障礙、精神病性障礙諸如精神分裂障礙(例如精神分裂癥)、軀體形式障礙、藥物濫用障礙和人格障礙，或其他需要用消化酶治療的行為或神經(jīng)病癥，所述組合物包含治療有效量的包衣或未包衣的消化酶制劑，所述消化酶制劑包含含有消化酶的核心。確定受試者是否需要用有效量消化酶治療可以基于所述受試者具有酶缺陷的確定。

在本公開的一個方面，確定化合物的劑量方案完全落入本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍內(nèi)是眾所周知的。通過舉例的方式，如重量所測定的，劑量水平的范圍為100毫克至10克。對于淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶的進(jìn)一步的酶活性范圍可以分別是100個單位活性至1,500,000單位活性/劑。

在另一個實(shí)施方案中，本公開涉及治療方法，所述方法包括向患有對消化酶治療敏感的神經(jīng)障礙或神經(jīng)精神病癥的受試者施用至少兩劑包含治療有效量的包衣消化酶制劑的組合物。在某些實(shí)施方案中，約80％的酶在pH 6.0下進(jìn)行的溶出試驗(yàn)中在約30分鐘內(nèi)釋放。在其他實(shí)施方案中，約80％的酶在包衣消化酶制劑到達(dá)小腸后約30分鐘內(nèi)釋放。

另一方面，本公開還涉及具有提高的施用安全性的消化酶遞送。脂質(zhì)包衣增加了酶制劑的重量，這減少了霧化的可能性。之前的未包衣酶已表明形成霧化，并可因此被吸入并與鼻腔或肺接觸，引起攝取和施用酶制劑者的黏膜損傷。

本公開還涉及施用用于遞送至兒童的扁囊制劑的改進(jìn)。本公開尤其涉及施用容納于扁囊中的包衣或未包衣的消化酶制劑，這允許特定類型的施用，包括但不限于，在食品、飲料中施用、或直接施用到口腔中或通過NG管、G管或其他胃腸輸入裝置直接施用到胃腸系統(tǒng)中。目前銷售的酶制劑中還未使用酶的扁囊遞送。在一個實(shí)施方案中，扁囊代表一天的單一單位劑量或多劑量。三層藥袋的扁囊使得酶或酶/脂質(zhì)粉末保持穩(wěn)定，并使得易于施用。

本公開進(jìn)一步涉及以扁囊或藥袋制劑施用包衣或未包衣的酶制劑，從而易于遞送給兒童和成人。在一些實(shí)施方案中，本公開尤其涉及施用容納于扁囊或藥袋中的包衣或未包衣的酶顆粒制劑。這有利于施用，包括但不限于，在食品或飲料中施用、直接施用入口腔中或通過NG管、G管或其他胃腸輸入或遞送裝置直接施用到胃腸系統(tǒng)中。

包含有效量的化合物的組合物可經(jīng)由任何常規(guī)途徑施用，包括但不限于口服、腸胃外、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、栓劑或其他方法。此外，口服施用可以是顆粒、膠囊、扁囊、微粒、噴淋劑、片劑、軟膠囊或其他載體的形式。

也可以制備藥物制劑用于腸胃外施用。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐，這種制劑通常采用活性成分的無菌等滲溶液的形式。

在本公開的一個實(shí)施方案中，患有神經(jīng)精神障礙的個體的蛋白消化的增加導(dǎo)致這種障礙的改善。在另一個實(shí)施方案中，患有或診斷有神經(jīng)精神障礙的個體受益于施用消化酶，因?yàn)橄赣兄诘鞍紫^程。在一個實(shí)施方案中，患有或診斷有神經(jīng)精神障礙的個體的神經(jīng)精神癥狀從施用消化酶而得到改善或緩解。

本發(fā)明提供了用于使用消化酶和它們的衍生物來緩解神經(jīng)精神障礙的癥狀的方法。所述方法包括向個體施用有效減少神經(jīng)障礙障礙的癥狀的量的天然或重組來源的消化酶或它們的衍生物。

本文提供了通過施用本文所述的組合物來預(yù)防與神經(jīng)精神障礙相關(guān)的一種或多種癥狀的方法。如本文所使用，“預(yù)防”是指預(yù)防、防止神經(jīng)精神障礙的癥狀的發(fā)作，預(yù)防神經(jīng)精神障礙的進(jìn)展。如本文所使用，“抑制”、“預(yù)防”、“治療(treatment)”和“治療(treating)”是指，例如，與神經(jīng)精神障礙相關(guān)的癥狀的停滯，以及與神經(jīng)精神障礙相關(guān)的一種或多種癥狀的部分或完全改善。本文所述的組合物可用于將與精神分裂癥有關(guān)的發(fā)展中斷(developmental disruption)最小化。可以評價患者的疾病的前驅(qū)癥狀(發(fā)病前)階段，其可以在癥狀發(fā)作之前長達(dá)30個月進(jìn)行檢測。施用組合物可用于限制或減少在前驅(qū)癥狀階段過程中繼續(xù)發(fā)展精神分裂癥、經(jīng)歷社交退縮、易怒、煩躁不安和笨拙的短暫或自限性的精神病性癥狀和非特異性癥狀的患者的數(shù)量。

可以向患者施用組合物，其中施用量通過以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的利益/風(fēng)險比緩減與神經(jīng)精神障礙相關(guān)的一種或多種癥狀而有效產(chǎn)生一些期望的治療效果。治療有效量是在組織受試者中實(shí)現(xiàn)至少部分所需治療或預(yù)防效果的量。帶來與神經(jīng)精神障礙相關(guān)的一種或多種癥狀的緩減所必需的消化酶的量本身是不固定的。施用的消化酶的量可以隨著障礙的類型、障礙的廣泛性和患有障礙的患者的大小而不同。當(dāng)患者經(jīng)歷疾病的一種或多種體征或癥狀的部分或完全緩解或減少時，實(shí)現(xiàn)了響應(yīng)?；颊叩陌Y狀可以保持靜態(tài)(即不變得更差)或者可以減少。

醫(yī)生可以容易地確定所需組合物的有效量(ED50)并開處方。例如，醫(yī)生可以在低于實(shí)現(xiàn)所需治療效果所需的水平開始組合物中采用的化合物的劑量，并且逐漸增加劑量直到獲得所需效果。或者，劑量可以保持恒定。

在這種治療方法中，在施用本文提供的組合物之后，一種或多種癥狀得到改善或減少。在一個實(shí)施方案中，這種障礙的一種或多種癥狀在嚴(yán)重度或持續(xù)時間上減少約2％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約90％、約95％或約100％。在另一個實(shí)施方案中，這種障礙的一種或多種癥狀在嚴(yán)重度或持續(xù)時間上減少約2倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約90倍、約95倍、約100倍或更多倍。

精神分裂癥的DSM IV診斷標(biāo)準(zhǔn)也可以用來評估施用本文所述組合物是否減少精神分裂癥的一種或多種癥狀的嚴(yán)重度和/或持續(xù)時間。

在一個實(shí)施方案中，在施用本文所述的組合物之后，一種或多種特征性癥狀的嚴(yán)重度和/或持續(xù)時間減少。例如，以下中的兩種(或更多種)，各自存在少于半個月時期或少于四分之一個月時期(或如果成功治療則更短)：妄想、幻覺、混亂的言語(例如，頻繁出軌或不連貫)、嚴(yán)重混亂或緊張性精神癥行為、陰性癥狀，即情感冷淡、失語或無動機(jī)。

在另一個實(shí)施方案中，在施用本文所述的組合物之后，社交/職業(yè)功能障礙的體征得到改善。也就是說，患者可以表現(xiàn)出一個或多個主要功能區(qū)諸如工作、人際關(guān)系或自理的改善。

在又一個實(shí)施方案中，在施用本文所述的組合物之后，癥狀的持續(xù)時間在嚴(yán)重度和/或持續(xù)時間上減少。也就是說，符合標(biāo)準(zhǔn)A的干擾的連續(xù)體征可以持續(xù)少于6個月、5個月、4個月、3個月、2個月、1個月、3周、2周或1周。

本文提供的另一個方面是用本文所述的組合物連同另一種治療有效的藥劑或康復(fù)聯(lián)合治療患者。

在一個實(shí)施方案中，一種或多種藥劑是抗精神病藥物。示例性的抗精神病藥物是多巴胺拮抗劑和5-羥色胺拮抗劑。

多巴胺拮抗劑的實(shí)例包括但不限于：乙酰丙嗪、氨磺必利、阿莫沙平、阿扎哌隆、苯哌利多、溴必利、布他拉莫、氯丙咪嗪(溫和)、氯丙嗪、氯普噻噸、氯哌噻噸、氯氮平、多潘立酮、氟哌利多、依替必利、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟司必林、氟哌啶醇、碘苯甲酰胺、洛沙平、美索達(dá)嗪、左美丙嗪、甲氧氯普胺、那法道曲(nafadotride)、奈莫必利、奧氮平、五氟利多、培拉嗪、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、普馬嗪、喹硫平、雷氯必利、瑞莫必利、利培酮、piperone、螺沙群、千金藤啶堿、舒必利、舒托必利、延胡索乙素、硫乙拉嗪、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、硫必利、三氟拉嗪、三氟哌多、三氟丙嗪和齊拉西酮。

5-羥色胺的實(shí)例包括但不限于：5-HT3拮抗劑、5-HT2A受體拮抗劑(例如，酮色林，其是5HT2A、5HT2C和α1受體)。

在另一個實(shí)施方案中，治療有效的康復(fù)包括但不限于，心理治療、職業(yè)康復(fù)、社會康復(fù)或它們的組合。

在本公開的另一個實(shí)施方案中，利用由Ratty等人(專利5,723,719)描述并且通過引用引入本文的轉(zhuǎn)基因小鼠在關(guān)于施用有效量的酶和評價酶對轉(zhuǎn)基因小鼠的旋轉(zhuǎn)表型(circling phenotype)方面檢查消化酶制劑的功效。

如應(yīng)用于chakragati小鼠的這些高蛋白酶分類的酶的應(yīng)用代表了酶用于神經(jīng)精神障礙的新發(fā)現(xiàn)。

在一個實(shí)施方案中，消化酶對旋轉(zhuǎn)行為具有影響，并且因此對神經(jīng)精神障礙包括病癥諸如精神分裂癥具有影響。

小鼠模型的研究可以有效鑒定可以有效改變?nèi)说男袨榈姆肿踊蚧衔?。這種在小鼠中的發(fā)現(xiàn)的成比例放大是傳統(tǒng)藥物開發(fā)途徑的一部分。

chakragati(ckr)小鼠(轉(zhuǎn)基因插入突變的結(jié)果)表現(xiàn)出響應(yīng)于環(huán)境應(yīng)激刺激(cue)諸如撞籠的異常旋轉(zhuǎn)行為。野生型同窩仔鼠和對于轉(zhuǎn)基因插入雜合的那些沒有表現(xiàn)出這種旋轉(zhuǎn)表型。ckr小鼠基因組的分析表明在小鼠染色體16上的基因重排。關(guān)于chakragati小鼠的一項(xiàng)美國專利被授權(quán)(USPTO 5,723,719)。

由于其發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)在ckr小鼠上進(jìn)行了廣泛的遺傳、藥理學(xué)和行為研究。進(jìn)行的研究指向ckr小鼠作為用于神經(jīng)精神藥物發(fā)現(xiàn)的篩選工具的效用。Cerca Insights Sdn Bhd已經(jīng)開發(fā)了測定級聯(lián)(ckr篩選)來表征新型抗精神病化合物的特征。也可以使用由ckr篩選生成的見解來增強(qiáng)在精神分裂癥的陽性、陰性和認(rèn)知域的功效的評估。

在文獻(xiàn)中報(bào)道的關(guān)于ckr小鼠的內(nèi)表型如下：多巴胺能調(diào)(Dopaminergic Tone)的不對稱上調(diào)、旋轉(zhuǎn)、過度活躍、前脈沖抑制不足、潛在抑制(LI)、社交退縮、側(cè)腦室擴(kuò)大、胼胝體發(fā)育不全和紋狀體的有髓神經(jīng)元減少。

上述小鼠內(nèi)表型的人臨床表現(xiàn)如下：左半側(cè)空間偏好可能與所有精神病共有的不對稱紋狀體多巴胺能活性相關(guān)。精神分裂癥患者的亞組具有潛在的右側(cè)紋狀體超多巴胺能。精神分裂癥的優(yōu)勢半球和雙相情感障礙的非優(yōu)勢半球具有更大的病理學(xué)參與。(Lyon等人1992；Bracha 1989；Lohr&Caliguiri 1995)

上述內(nèi)表型又一個人臨床表現(xiàn)：在未治療的精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)易于向左的旋轉(zhuǎn)行為(忽略右側(cè)轉(zhuǎn)向)。注意到與非偏執(zhí)型精神分裂癥相比，在偏執(zhí)型精神分裂癥中旋轉(zhuǎn)更頻繁發(fā)生的傾向。(Bracha 1987；Marder&Woods 1987)

上述內(nèi)表型又一個人臨床表現(xiàn)：默認(rèn)區(qū)域的過度活躍(任務(wù)相關(guān)抑制的減少)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的超連通性可能促進(jìn)精神分裂癥中的思想干擾和疾病風(fēng)險。(Whitfield-Gabrelli等人2009)

上述內(nèi)表型又一個人臨床表現(xiàn)：前脈沖抑制(PPI)的損害通常被看作感覺運(yùn)動不足。PPI破壞發(fā)生在精神分裂癥的前驅(qū)階段和具有分裂型人格障礙的患者中。(Quednow等人2009；Kumari等人2008；Kunugi等人2007)

在上述內(nèi)表型又一個人臨床表現(xiàn)中：在精神分裂癥的急性期不存在潛在抑制(LI)。發(fā)現(xiàn)LI與疾病的持續(xù)時間相關(guān)。(Rascle等人2001；Gray&Snowden 2005；Vaitl D等人2002)

在上述內(nèi)表型又一個人臨床表現(xiàn)中：社交退縮的更長持續(xù)時間在未經(jīng)治療的疾病中是明顯的。(Schultz等人2007；Iyer 2008；Hoffman2007)

在上述內(nèi)表型又一個人臨床表現(xiàn)中：心室擴(kuò)大代表精神分裂癥的形態(tài)測定內(nèi)表型。在側(cè)腦室的大小和尾狀核的代謝活性的低估之間存在顯著的相關(guān)性。(McDonald等人2006；Berkataki等人2006；Reig等人2007)

在上述內(nèi)表型又一個人臨床表現(xiàn)中：前部胼胝體的厚度降低區(qū)分轉(zhuǎn)變?yōu)榫癫〉母唢L(fēng)險個體和未轉(zhuǎn)變的個體，這高度預(yù)測轉(zhuǎn)變。(Walterfang等人2008)

在上述內(nèi)表型又一個人臨床表現(xiàn)中：髓鞘損傷是精神疾病和藥物成癮的致病環(huán)的關(guān)鍵因素。(Feng 2008)

chakragati(ckr)小鼠已經(jīng)被用來作為精神分裂癥的模型。許多“典型”和“非典型”的抗精神病藥物已經(jīng)在批準(zhǔn)用于人之前和之后在該小鼠模型上進(jìn)行測試。

旋轉(zhuǎn)表型表現(xiàn)出影響運(yùn)動功能的內(nèi)源遺傳基因座的破壞，并且旋轉(zhuǎn)行為可能代表與腦黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元相關(guān)的失常。這可以影響神經(jīng)傳遞諸如多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、5-羥色胺或GABA的多種途徑。

chakragati小鼠是測試新化合物的“抗精神病藥物”效力的獨(dú)特而經(jīng)驗(yàn)證的動物模型。小鼠表現(xiàn)出由紋狀體D₂受體亞型的選擇性增加而引起的多巴胺系統(tǒng)的持續(xù)過度活性。通常，認(rèn)為抗精神病藥物通過以下機(jī)制減少多巴胺過度活性：1)刺激多巴胺神經(jīng)元上的多巴胺自受體，從而降低多巴胺系統(tǒng)的功能活性和2)阻斷多巴胺受體神經(jīng)元(dopaminoreceptive neuron)上的突觸后多巴胺受體或繼發(fā)于多巴胺受體神經(jīng)元的其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。

chakragati(ckr)小鼠已經(jīng)被提議作為精神分裂癥方面的模型。作為轉(zhuǎn)基因插入突變的結(jié)果意外產(chǎn)生的小鼠表現(xiàn)出自發(fā)性旋轉(zhuǎn)、過度活躍、多巴胺系統(tǒng)高張性(hypertone)、社會交往減少、側(cè)腦室擴(kuò)大、聽覺驚嚇的前脈沖抑制不足和條件性學(xué)習(xí)的潛在抑制不足。(Dawe等人2010)。2010年Dawe等人研究了抗精神病藥物(氟哌啶醇、匹莫齊特、利培酮、氯氮平、奧氮平、齊拉西酮、喹硫平和阿立哌唑)對小鼠自發(fā)性過度活躍的劑量依賴性作用。所有測試的抗精神病藥物都劑量依賴性地抑制自發(fā)性過度活躍。已知作為多巴胺D₂受體部分激動劑的阿立哌唑表現(xiàn)出三相的劑量-響應(yīng)，最初在低劑量時抑制過度活躍，在中間劑量對過度活躍具有很小的影響，和在高劑量抑制活躍。這些數(shù)據(jù)表明，ckr小鼠的自發(fā)性旋轉(zhuǎn)和過度活躍可能允許篩選候選抗精神病藥物化合物，區(qū)分具有阿立哌唑樣概況的化合物。

阿立哌唑，(也稱為)是作為部分和選擇性多巴胺激動劑的新類型的抗精神病藥物，其在劑量間產(chǎn)生自發(fā)運(yùn)動活動的變化的不同模式。在更低劑量(1.67-10mg/kg)，其產(chǎn)生運(yùn)動活動的明顯劑量依賴性減少，隨后運(yùn)動活動增加(15mg/kg)，隨后運(yùn)動活動的抑制(30mg/kg)?？赡苁沁@種劑量間運(yùn)動活動變化的多相模式反映了阿立哌唑的多巴胺受體部分激動劑活性。因此，可以預(yù)期ckr小鼠中劑量依賴性響應(yīng)的性質(zhì)區(qū)分運(yùn)動干擾的類似的劑量依賴性模式，但是野生型小鼠中基礎(chǔ)活動的低水平將使這很難檢測。甚至與遠(yuǎn)強(qiáng)于阿立哌唑的錐體外系運(yùn)動副作用相關(guān)的氟哌啶醇也沒有產(chǎn)生在黑暗周期期間(此時它們是最活躍的)監(jiān)控的對照小鼠的自發(fā)運(yùn)動活動的顯著抑制，(Neuroscience，Dawe等人2010)。

阿立哌唑的施用劑量依賴性地降低ckr小鼠的自發(fā)運(yùn)動活動(F6,54_4.626，P_0.001；圖6B)。與溶媒對照的事后Dunnett檢驗(yàn)比較揭示，3-10mg/kg的劑量顯著降低自發(fā)運(yùn)動活動。響應(yīng)似乎是多相的，因?yàn)?5mg/kg的更高劑量沒有顯著抑制自發(fā)運(yùn)動活動，而30mg/kg的更高劑量再次顯著抑制自發(fā)運(yùn)動活動。根據(jù)觀察，30mg/kg的劑量似乎與提示嚴(yán)重鎮(zhèn)靜的運(yùn)動功能的顯著整體抑制相關(guān)。盡管不可能將劑量響應(yīng)曲線函數(shù)擬合至完整的數(shù)據(jù)集；但是可能用預(yù)測2.695mg/kg的ED50的曲線擬合描述1.67至10mg/kg劑量的初始活性抑制的數(shù)據(jù)子集(圖6B)。然而，擬合的函數(shù)預(yù)測的響應(yīng)未能與觀察到的實(shí)際值關(guān)聯(lián)(R2_0.811，P_0.189)，(Dawe等人2010)。

因此，對于轉(zhuǎn)基因插入純合的ckr小鼠顯示類似于精神分裂癥患者中經(jīng)常報(bào)道的那些的解剖、生化和行為缺陷的集合，如下表所示。(Torres等人2008)。

(Torres 2008)

用于理解精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制的c如小鼠突變體的驗(yàn)證在ckr小鼠突變體對抗精神病藥物治療的響應(yīng)的能力中得到了進(jìn)一步支持。chakragati(ckr)小鼠的最突出的內(nèi)表型是其旋轉(zhuǎn)行為。在主觀應(yīng)激的條件下，突變小鼠顯示一致的旋轉(zhuǎn)行為，其中個別轉(zhuǎn)彎為10至80全體轉(zhuǎn)彎/每分鐘。該行為綜合征的特征還在于側(cè)向旋轉(zhuǎn)行為(即左偏好的群體偏好)、姿勢不對稱和對感官刺激的過度活躍。在該背景下，阻斷谷氨酸受體的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亞型的藥物諸如苯環(huán)利定(PCP，也稱為天使粉)和氯胺酮(游離麻醉劑)通常在疾病的臨床前模型中引發(fā)類似于精神分裂癥的精神病樣狀態(tài)。這種精神病樣狀態(tài)包括類似于對于ckr小鼠所列出的那些的異常行為綜合征(即陽性癥狀)。應(yīng)該指出的是，非典型精神抑制劑諸如氯氮平、奧氮平(選擇性緩解精神分裂癥的癥狀的抗精神病藥物)也緩解由ckr小鼠表現(xiàn)出的側(cè)向旋轉(zhuǎn)行為和異常姿勢不對稱性(Torres等人2008)。

實(shí)施例

實(shí)施例1：胰液素

胰液素是包含酶、主要是淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶的物質(zhì)，其從豬Sus scrofa Linné var.domesticus Gray(Fam.Suidae)或公牛Bos taurus Linné(Fam.Bovidae)的胰腺獲得。胰液素每mg含有不小于25USP單位的淀粉酶活性，不小于2USP單位的脂肪酶活性，和不小于25USP單位的蛋白酶活性。更高消化能力的胰液素可以標(biāo)記為三種最低活性的整數(shù)倍，或者可以通過與乳糖或與含有不超過3.25％淀粉的蔗糖或與較低消化能力的胰液素混合而稀釋。

實(shí)施例2：胰脂酶

胰脂酶是包含酶、主要是脂肪酶與淀粉酶和蛋白酶的物質(zhì)，其從豬Sus scrofa Linné var.domesticus Gray(Fam.Suidae)的胰腺獲得。其每mg含有不小于24USP單位的脂肪酶活性，不小于100USP單位的淀粉酶活性，和不小于100USP單位的蛋白酶活性。

藥物物質(zhì)、胰酶濃縮物(豬源)購自適當(dāng)?shù)墓?yīng)商。適合用于本發(fā)明產(chǎn)品中的示例性的胰酶濃縮物(胰液素)的性質(zhì)描述于下表中。

^*如果蛋白酶低于75U/mg，脂肪酶低于6U/mg或淀粉酶低于75U/mg，則規(guī)格是NMT 3.0％。

實(shí)施例3：小鼠模型研究I

已經(jīng)顯示在ckr小鼠中過度活躍的衰減能夠預(yù)測抗精神病藥物效力。通過測試消化酶以確定它們對ckr轉(zhuǎn)基因小鼠的旋轉(zhuǎn)行為和過度活躍的影響，在小鼠上測試酶CM100的兩種強(qiáng)度。(圖1)。每天兩次施用CM100，持續(xù)14天。

將ckr小鼠的給藥分成兩種強(qiáng)度：懸浮在1mL水中的10mg胰液素和懸浮在1mL水中的20mg胰液素的第二劑量。(圖2)。使用的溶媒是高壓滅菌的反滲水。劑量方案由在0800小時和2000小時的每天兩次給藥(持續(xù)14天)組成。施用途徑是灌胃。利用20G高壓滅菌的灌胃針，并且以0.1ml/10g BW進(jìn)行施用。所述方法可以由施用酶或經(jīng)由灌胃法向小鼠施用的本領(lǐng)域技術(shù)人員相應(yīng)地進(jìn)行改變。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠施用酶。

本公開由酶制劑構(gòu)成，所述酶制劑由淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶構(gòu)成。使用的劑量具有酶制劑的主要成分蛋白酶活性的155,000至310,000單位的人等效強(qiáng)度。(圖3)

ckr小鼠的給藥在第1天開始，并且繼續(xù)至第14天。給藥每天兩次進(jìn)行，持續(xù)14天，在早晨7點(diǎn)至8點(diǎn)進(jìn)行一次，并且在晚上7pm至8pm進(jìn)行一次(相隔12小時)。在6天進(jìn)行戶外測定：第1天、第3天、第7天、第14天、第15天和第18天。在20分鐘監(jiān)測期間過程中以10分鐘進(jìn)制(10min-bins)記錄移動距離。將結(jié)果與在先前實(shí)驗(yàn)中對于未經(jīng)處理的ckr小鼠測定的10分鐘的相同參數(shù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較(n＝54)。

對于20mg/ml(高劑量)，單因素ANOVA顯示移動距離的顯著變化(F6，87＝3.1713，p＝0.0076)。配對t檢驗(yàn)顯示UNTREATED/D1(t＝1.98969，p＝0.0011)*、UNTREATED/D3(t＝1.98969，p＝0.0454)**、UNTREATED/D7，(t＝1.98969，p＝0.0157)**和UNTREATED/D18，(t＝1.98969，p＝0.0203)**之間的速率的顯著差異。Tukey-Kramer檢驗(yàn)顯示UNTREATED/D1之間的顯著性，p＜0.05。

兩因素ANOVA顯示低劑量和高劑量受試者之間在時間間的移動距離的顯著差異(F1，14＝5.3582，p＝0.0363)。在高劑量和低劑量受試者內(nèi)，在時間間存在顯著差異(F5，10＝4.4951，p＝0.0209)。

對于20mg/ml(高劑量)，單因素ANOVA顯示速率的顯著變化(F6，87＝3.1984，p＝0.0072)。配對t檢驗(yàn)顯示UNTREATED/D1(t＝1.98969，p＝0.0009)*、UNTREATED/D3(t＝1.98969，p＝0.0399)**、UNTREATED/D7，(t＝1.98969，p＝0.0211)**和UNTREATED/D18，(t＝1.98969，p＝0.0201)**之間的速率的顯著差異。

實(shí)施例4：小鼠模型研究II

將ckr小鼠的給藥分成兩種強(qiáng)度：懸浮在1mL水中的10mg胰液素和懸浮在1mL水中的20mg胰液素的第二劑量。(圖2)。使用的溶媒是高壓滅菌的反滲水。劑量方案由在0800小時和2000小時的每天兩次給藥(持續(xù)14天)組成。施用途徑是灌胃。利用20G高壓滅菌的灌胃針，并且以0.1ml/10g BW進(jìn)行施用。所述方法可以由施用酶或經(jīng)由灌胃法向小鼠施用的本領(lǐng)域技術(shù)人員相應(yīng)地進(jìn)行改變。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠施用酶。

本公開由酶制劑構(gòu)成，所述酶制劑由淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶構(gòu)成。使用的劑量具有酶制劑的主要成分蛋白酶活性的155,000至310,000單位的人等效強(qiáng)度。(圖3)

給藥在第1天開始，并且繼續(xù)至第14天。給藥每天兩次進(jìn)行，持續(xù)14天，在早晨7點(diǎn)至8點(diǎn)進(jìn)行一次，并且在晚上7pm至8pm進(jìn)行一次(相隔12小時)。在6天進(jìn)行戶外測定：第1天、第3天、第7天、第14天、第15天和第18天。在20分鐘監(jiān)測期間過程中以10分鐘進(jìn)制記錄速率。將這些與在先前實(shí)驗(yàn)中對于未經(jīng)處理的ckr小鼠測定的10分鐘的相同參數(shù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較(n＝54)。

對于20mg/ml(高劑量)，單因素ANOVA顯示速率的顯著變化(F6，87＝3.1984，p＝0.0072)。配對t檢驗(yàn)顯示UNTREATED/D1(t＝1.98969，p＝0.0009)*、UNTREATED/D3(t＝1.98969，p＝0.0399)**、UNTREATED/D7，(t＝1.98969，p＝0.0211)**和UNTREATED/D18，(t＝1.98969，p＝0.0201)之間的速率的顯著差異。

Tukey-Kramer檢驗(yàn)顯示UNTREATED/D1之間的顯著性，p＜0.05。

兩因素ANOVA顯示低劑量和高劑量受試者之間在時間間的速率的顯著差異(F1，14＝5.0932，p＝0.0405)。在高劑量和低劑量受試者內(nèi)，在時間間存在顯著差異(F5，10＝4.6769，p＝0.0184)。

實(shí)施例5：小鼠模型研究III

作為精神分裂癥的精神病模型的安非他明誘導(dǎo)的過度活躍已經(jīng)在行業(yè)中良好建立。圖7和8是描述將30mg/ml的CM-182(即約465,000單位的蛋白酶)施用于注射安非他明以誘導(dǎo)過度活躍的小鼠和作為對照的注射鹽水的小鼠的結(jié)果的兩個圖。

如圖7中的總移動距離和圖8中的速率在兩組小鼠之間的顯著差異所示，該劑量顯著減弱安非他明誘導(dǎo)的過度活躍。還觀察到，CM-182不影響這些小鼠中的基線活性，表明以與鎮(zhèn)靜無關(guān)的方式發(fā)生過度活躍的減弱。本質(zhì)上，施用的化合物是非鎮(zhèn)靜的。本發(fā)明人已經(jīng)鑒定的是，在兩個圖中的兩組之間(但不在30mg/ml組中)存在顯著性，表明安非他明確實(shí)誘導(dǎo)過度活躍開始。

盡管優(yōu)選的實(shí)施方案在本文中已經(jīng)顯示和描述，但是這種實(shí)施方案僅通過實(shí)例的方式提供。在不脫離本公開的情況下，可以進(jìn)行多種變化、改變和替換。應(yīng)當(dāng)理解的是，在實(shí)施本公開中可以采用本文所述的本公開的實(shí)施方案的各種替代方案。需要指出的是，以下權(quán)利要求限定了本公開的范圍，并且因此涵蓋這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)和它們的等同物。