本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別是一種Mn²⁺供體與氯喹類藥物共轉(zhuǎn)運(yùn)體系的制備及應(yīng)用（即一種中空介孔門控型Mn²⁺供體與氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)體系的制備方法及應(yīng)）。

背景技術(shù)：

1、中空介孔門控型Mn²⁺供體和氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)可顯著增強(qiáng)治療作用

氯喹類藥物（chloroquine，CQ）是一類抗瘧疾的老藥，近年來研究發(fā)現(xiàn)利用氯喹抑制治療誘導(dǎo)的自噬可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，導(dǎo)致腫瘤退行性改變，延緩腫瘤生長(zhǎng)。1992年，Djordevic等報(bào)道，氯喹可以通過放射致敏作用影響人MDA-MB231癌細(xì)胞，使溶酶體和細(xì)胞膜失去穩(wěn)定性。因此，氯喹對(duì)腫瘤細(xì)胞也有很強(qiáng)的殺傷作用。

然而氯喹對(duì)腫瘤細(xì)胞的IC₅₀較大，因此抗腫瘤所需劑量大，藥效較低。其次，單純的氯喹對(duì)腫瘤靶向性差，在腫瘤部位聚集濃度低，達(dá)不到有效治療濃度，不能引起腫瘤細(xì)胞自噬而有效發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，氯喹類藥物在體內(nèi)代謝快。

那么如何使該類藥物最大程度的發(fā)揮抗腫瘤作用呢？設(shè)計(jì)Mn²⁺供體和氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)體系將會(huì)有效解決該問題。我們?cè)囼?yàn)發(fā)現(xiàn)Mn²⁺載體和氯喹類藥物協(xié)同能顯著增強(qiáng)氯喹對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性，而我們所制備的雙層中空介孔三氧化二錳納米粒內(nèi)部具有較大的中空結(jié)構(gòu)，其中空和孔道結(jié)構(gòu)均可荷載藥物，比表面積大，具有很高的藥物荷載能力。而且具有腫瘤響應(yīng)型釋藥功能。在人體中性環(huán)境下，三氧化二錳（HMn₂O₃）能夠保持結(jié)構(gòu)的完整性，而在腫瘤部位偏酸性及強(qiáng)還原性環(huán)境下，HMn₂O₃結(jié)構(gòu)會(huì)逐步消蝕，生成Mn²⁺同時(shí)，荷載的藥物隨之釋放進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶部位定點(diǎn)釋藥的目的，減少藥物的毒副作用。同時(shí)由于空心球殼層的保護(hù)作用，藥物在輸送過程中可避免與血漿蛋白或其他生物分子相互作用，因此，可保護(hù)藥物避免被酶解。此外，該載體在腫瘤部位提供的高濃度Mn²⁺可顯著增強(qiáng)磁共振成像，實(shí)現(xiàn)腫瘤的診療一體化。

2、透明質(zhì)酸（HA）修飾納米載體的優(yōu)勢(shì)

HA因其親水性、良好的生物相容性、生物可降解性、非免疫原性、腫瘤靶向性（受體為CD44）等優(yōu)勢(shì)已作為藥物載體或靶向分子應(yīng)用于藥物新型給藥系統(tǒng)中，并已成為近年來腫瘤治療研究的熱點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于靶向分子成像、靶向藥物以及基因治療等方面。門控材料HA修飾的納米粒不僅可以增加其親水性和穩(wěn)定性，延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，達(dá)到持續(xù)緩釋釋藥的目的，還能提高納米粒的腫瘤主動(dòng)靶向性，降低其對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)上述問題，為解決現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明的目的就是提供一種Mn²⁺供體與氯喹類藥物共轉(zhuǎn)運(yùn)體系的制備及應(yīng)用，可有效解決腫瘤治療藥物藥效低，所需劑量大，靶向性差、毒副作用大的問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種Mn²⁺供體與氯喹類藥物共轉(zhuǎn)運(yùn)體系的制備方法，通過水熱法合成雙層中空介孔三氧化二錳納米粒，透明質(zhì)酸與雙層中空介孔三氧化二錳納米粒通過化學(xué)鍵連接，在水介質(zhì)中自發(fā)形成納米層，然后氯喹類抗腫瘤藥物通過物理作用進(jìn)入雙層中空介孔三氧化二錳納米粒的介孔結(jié)構(gòu)內(nèi)；所述的Mn²⁺供體與氯喹類藥物共轉(zhuǎn)運(yùn)體系的粒徑為50-300nm；所述透明質(zhì)酸為分子量為12000 kd的高分子量透明質(zhì)酸；

具體包括以下步驟：

（1）雙層中空介孔三氧化二錳納米粒的合成：將5-50g蔗糖加入到10-200mL去離子水中，在140-300℃烘箱中反應(yīng)2-8h，12000rpm離心8-12min，將沉淀用去離子水和無水乙醇各洗滌2-3次，60℃下烘干，得黑色碳粉；稱取0.1-5g碳粉，超聲分散于5-50mL去離子水中，滴加10-50ml質(zhì)量濃度為50%的三氧化二錳溶液，超聲分散12-17min 后，浸漬24-72h，攪拌，12000rpm離心25-35min，將沉淀用去離子水和無水乙醇各洗滌2-3次，50-70℃下烘干，在300-700℃下焙燒2-10h，得雙層中空介孔三氧化二錳納米粒；

（2）透明質(zhì)酸與雙層中空介孔三氧化二錳納米粒的反應(yīng)：分別稱取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）300-500mg、N-羥基琥珀酰亞胺150-300mg和雙層中空介孔三氧化二錳納米粒40-60mg，分別溶于5-20ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）甲酰胺溶液、N-羥基琥珀酰亞胺甲酰胺溶液和雙層中空介孔三氧化二錳納米粒甲酰胺溶液，將1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）甲酰胺溶液、N-羥基琥珀酰亞胺甲酰胺溶液緩慢加入到雙層中空介孔三氧化二錳納米粒甲酰胺溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15min，得混合溶液；稱取10-100mg 透明質(zhì)酸溶于1-20ml甲酰胺中，得透明質(zhì)酸甲酰胺溶液；將上述混合溶液滴加入到透明質(zhì)酸甲酰胺溶液中，室溫反應(yīng)12-24h；加入預(yù)冷的丙酮冰浴析晶，抽濾，透析48-72h，每隔8h換液，除去甲酰胺和多余的透明質(zhì)酸，冷凍干燥得透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒；

（3）透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒負(fù)載氯喹類藥物的制備：稱取5-20mg 透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒，加入到2-40ml去離子水中，超聲溶解，與5-60ml氯喹類藥物水溶液混合，經(jīng)超聲或高壓均質(zhì)處理，室溫?cái)嚢韬蟪ビ袡C(jī)溶劑及游離藥物，冷凍干燥得中空介孔門控型Mn²⁺供體與氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)體系。

所述方法制備的Mn²⁺供體與氯喹類藥物共轉(zhuǎn)運(yùn)體系在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，該轉(zhuǎn)運(yùn)體系可以用于注射、口服或植入給藥。其中注射給藥優(yōu)選注射劑、凍干粉針，口服給藥優(yōu)選自片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑，植入給藥優(yōu)選自凝膠劑，溶液劑。

所述方法制備的Mn²⁺供體與氯喹類藥物共轉(zhuǎn)運(yùn)體系在制備用于腫瘤部位的靶向給藥、腫瘤部位的酸度敏感釋藥、腫瘤的化學(xué)治療的腫瘤多機(jī)制治療及腫瘤的診療一體化藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明Mn²⁺供體與氯喹類藥物共轉(zhuǎn)運(yùn)體系能夠顯著降低藥物的使用劑量和毒副作用，提高藥物的治療效率，有效解決其溶解性問題，實(shí)現(xiàn)藥物有效負(fù)載及藥物在腫瘤靶部位的控釋；改善磁性載體的分散性及生物相容性，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)循環(huán)、主動(dòng)靶向、藥物的定點(diǎn)門控釋放，并且制備工藝簡(jiǎn)單，節(jié)能環(huán)保，成本低，能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，是腫瘤治療藥物上的創(chuàng)新。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說明。

本發(fā)明在具體實(shí)施中，是由以下實(shí)施例實(shí)現(xiàn)。

實(shí)施例1

本發(fā)明所述的中空介孔門控型Mn²⁺供體與氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)體系的制備方法，包括以下步驟：

（1）雙層中空介孔三氧化二錳納米粒的合成：將16g蔗糖加入到80mL去離子水中，在190℃烘箱中反應(yīng)4h，12000rpm離心10min，將沉淀用去離子水和無水乙醇各洗滌3次，60℃下烘干，得黑色碳粉；稱取1g碳粉，超聲分散于10mL去離子水中，滴加40ml質(zhì)量濃度為50%的三氧化二錳溶液，超聲分散15min 后，浸漬48h，攪拌，12000rpm離心20min，將沉淀用去離子水和無水乙醇各洗滌3次，60℃下烘干，在450℃下焙燒6h，得雙層中空介孔三氧化二錳納米粒；所制得的碳粉平均粒徑在1.5~2μm左右；雙層中空介孔三氧化二錳粒徑在200nm，分散性好，電位為-28.4mv；

（2）透明質(zhì)酸與雙層中空介孔三氧化二錳納米粒的反應(yīng)：分別稱取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）346mg、N-羥基琥珀酰亞胺206mg和雙層中空介孔三氧化二錳納米粒50mg，分別溶于15ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）甲酰胺溶液、N-羥基琥珀酰亞胺甲酰胺溶液和雙層中空介孔三氧化二錳納米粒甲酰胺溶液，將1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）甲酰胺溶液、N-羥基琥珀酰亞胺甲酰胺溶液緩慢加入到雙層中空介孔三氧化二錳納米粒甲酰胺溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15min，得混合溶液；稱取50mg 透明質(zhì)酸溶于10ml甲酰胺中，得透明質(zhì)酸甲酰胺溶液；將上述混合溶液滴加入透明質(zhì)酸甲酰胺溶液中，室溫反應(yīng)18h；加入預(yù)冷的丙酮冰浴析晶，抽濾，透析56h，每隔8h換液，除去甲酰胺和多余的透明質(zhì)酸，冷凍干燥得透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒；HA修飾的HA-HMn₂O₃粒徑均一，平均粒徑在240nm，分散性良好，電位為-23.8mv。

（3）透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒負(fù)載氯喹類藥物的制備：稱取10mg 透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒，加入到10ml去離子水中，超聲溶解，與20ml氯喹類藥物水溶液混合，經(jīng)超聲或高壓均質(zhì)處理，室溫?cái)嚢韬蟪ビ袡C(jī)溶劑及游離藥物，冷凍干燥得中空介孔門控型Mn²⁺供體與氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)體系。

實(shí)施例2

本發(fā)明所述的中空介孔門控型Mn²⁺供體與氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)體系的制備方法，包括以下步驟：

（1）雙層中空介孔三氧化二錳納米粒的合成：將5g蔗糖加入到10mL去離子水中，在140℃烘箱中反應(yīng)2h，12000rpm離心8min，將沉淀用去離子水和無水乙醇各洗滌2次，60℃下烘干，得黑色碳粉；稱取0.1g碳粉，超聲分散于5mL去離子水中，滴加10ml質(zhì)量濃度為50%的三氧化二錳溶液，超聲分散12min 后，浸漬24h，攪拌，12000rpm離心25min，將沉淀用去離子水和無水乙醇各洗滌2次，50℃下烘干，在300℃下焙燒2h，得雙層中空介孔三氧化二錳納米粒；

（2）透明質(zhì)酸與雙層中空介孔三氧化二錳納米粒的反應(yīng)：分別稱取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）300mg、N-羥基琥珀酰亞胺150mg和雙層中空介孔三氧化二錳納米粒40mg，分別溶于5ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）甲酰胺溶液、N-羥基琥珀酰亞胺甲酰胺溶液和雙層中空介孔三氧化二錳納米粒甲酰胺溶液，將1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）甲酰胺溶液、N-羥基琥珀酰亞胺甲酰胺溶液緩慢加入到雙層中空介孔三氧化二錳納米粒甲酰胺溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15min，得混合溶液；稱取10mg 透明質(zhì)酸溶于1ml甲酰胺中，得透明質(zhì)酸甲酰胺溶液；將上述混合溶液滴加入到透明質(zhì)酸甲酰胺溶液中，室溫反應(yīng)12h；加入預(yù)冷的丙酮冰浴析晶，抽濾，透析48h，每隔8h換液，除去甲酰胺和多余的透明質(zhì)酸，冷凍干燥得透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒；

（3）透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒負(fù)載氯喹類藥物的制備：稱取5mg 透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒，加入到2ml去離子水中，超聲溶解，與5ml氯喹類藥物水溶液混合，經(jīng)超聲或高壓均質(zhì)處理，室溫?cái)嚢韬蟪ビ袡C(jī)溶劑及游離藥物，冷凍干燥得中空介孔門控型Mn²⁺供體與氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)體系。

實(shí)施例3

本發(fā)明所述的中空介孔門控型Mn²⁺供體與氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)體系的制備方法，包括以下步驟：

（1）雙層中空介孔三氧化二錳納米粒的合成：將50g蔗糖加入到200mL去離子水中，在300℃烘箱中反應(yīng)8h，12000rpm離心12min，將沉淀用去離子水和無水乙醇各洗滌3次，60℃下烘干，得黑色碳粉；稱取5g碳粉，超聲分散于50mL去離子水中，滴加50ml質(zhì)量濃度為50%的三氧化二錳溶液，超聲分散17min 后，浸漬72h，攪拌，12000rpm離心35min，將沉淀用去離子水和無水乙醇各洗滌3次， 70℃下烘干，在700℃下焙燒10h，得雙層中空介孔三氧化二錳納米粒；

（2）透明質(zhì)酸與雙層中空介孔三氧化二錳納米粒的反應(yīng)：分別稱取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）500mg、N-羥基琥珀酰亞胺300mg和雙層中空介孔三氧化二錳納米粒60mg，分別溶于20ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）甲酰胺溶液、N-羥基琥珀酰亞胺甲酰胺溶液和雙層中空介孔三氧化二錳納米粒甲酰胺溶液，將1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽）甲酰胺溶液、N-羥基琥珀酰亞胺甲酰胺溶液緩慢加入到雙層中空介孔三氧化二錳納米粒甲酰胺溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15min，得混合溶液；稱取100mg 透明質(zhì)酸溶于20ml甲酰胺中，得透明質(zhì)酸甲酰胺溶液；將上述混合溶液滴加入到透明質(zhì)酸甲酰胺溶液中，室溫反應(yīng)24h；加入預(yù)冷的丙酮冰浴析晶，抽濾，透析72h，每隔8h換液，除去甲酰胺和多余的透明質(zhì)酸，冷凍干燥得透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒；

（3）透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒負(fù)載氯喹類藥物的制備：稱取20mg 透明質(zhì)酸-雙層中空介孔三氧化二錳納米粒，加入到40ml去離子水中，超聲溶解，與60ml氯喹類藥物水溶液混合，經(jīng)超聲或高壓均質(zhì)處理，室溫?cái)嚢韬蟪ビ袡C(jī)溶劑及游離藥物，冷凍干燥得中空介孔門控型Mn²⁺供體與氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)體系。

本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單、有效的Mn²⁺供體和氯喹類抗腫瘤藥物協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)載藥體系。由Mn²⁺供體（HMn₂O₃載體）及氯喹類藥物（以羥氯喹HCQ代表）組成；荷載HCQ的HMn₂O₃通過內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步分布在核內(nèi)體和溶酶體等酸性細(xì)胞器中，HMn₂O₃在酸性環(huán)境下分解，生成并釋放Mn²⁺，Mn²⁺通過非酶促反應(yīng)與HCQ產(chǎn)生協(xié)同作用，從而有效殺死癌細(xì)胞，顯著增強(qiáng)了HCQ的抗腫瘤效果。

本發(fā)明在HMn₂O₃的表面化學(xué)修飾上透明質(zhì)酸（HA）；將HA連接到HMn₂O₃的表面，封堵其介孔結(jié)構(gòu)，到達(dá)腫瘤部位后，腫瘤部位的透明質(zhì)酸酶使得HA分解脫去，釋放藥物，實(shí)現(xiàn)門控效應(yīng)。減少藥物在到達(dá)腫瘤靶作用部位前的釋放，實(shí)現(xiàn)藥物的定點(diǎn)輸送，最大程度的提高藥物的療效。最終達(dá)到改善其分散性及生物相容性、增加載藥體系在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、提高對(duì)腫瘤的靶向能力、實(shí)現(xiàn)藥物的定點(diǎn)聚集釋放目的。同時(shí)，腫瘤部位聚集的Mn²⁺可顯著增強(qiáng)核磁成像功能，實(shí)現(xiàn)腫瘤的診療一體化。

本發(fā)明經(jīng)多次反復(fù)實(shí)驗(yàn)，均取得了相同的效果，相關(guān)實(shí)驗(yàn)資料如下：

一、HMn₂O₃在酸性環(huán)境下的Mn²⁺生成測(cè)定

配制100μg/ml的HMn₂O₃水溶液，溶劑分別為不同pH值的磷酸鹽PBS緩沖液（7.4：模擬正常體液及4.0：模擬溶酶體）中，100r/min，37℃條件下震蕩，每隔一定時(shí)間取出部分，采用Mn²⁺試劑盒測(cè)定Mn²⁺濃度。結(jié)果表明HMn₂O₃在酸性環(huán)境下較容易分解產(chǎn)生Mn²⁺，這表明HMn₂O₃在腫瘤酸性部位會(huì)環(huán)境敏感性的釋放Mn²⁺，與氯喹類抗腫瘤藥物（如HCQ）產(chǎn)生協(xié)同作用。

二、HA-HMn₂O₃/HCQ在酸性環(huán)境下的藥物控釋

將HA-HMn₂O₃/HCQ置于透析袋內(nèi)（截留分子量MW=3500 Da）中，浸入不同pH值的磷酸鹽PBS緩沖液（7.4：模擬正常體液、6.5：模擬腫瘤組織及4.0：模擬溶酶體）中，100r/min, 37℃條件下震蕩，每隔一定時(shí)間取出部分，采用HPLC法測(cè)定HCQ，測(cè)定其濃度并計(jì)算釋放速度。結(jié)果表明該制劑釋藥具有明顯的酸度敏感性，釋藥速度為：pH4.0> pH6.5> pH7.4。

三、HA-HMn₂O₃/HCQ載藥體系的抗腫瘤活性測(cè)定

體外抗腫瘤活性（以鼠乳腺癌細(xì)胞株4T-1為研究對(duì)象）：時(shí)間效應(yīng)：用HA-HMn₂O₃/HCQ對(duì)細(xì)胞進(jìn)行一次處理，在不同時(shí)間點(diǎn)考察其對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用（SRB法或其它方法測(cè)定）；劑量效應(yīng)：用不同劑量HA-HMn₂O₃/HCQ處理細(xì)胞，考察其對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用（SRB法或其它方法測(cè)定）。

以上實(shí)驗(yàn)均設(shè)不同實(shí)驗(yàn)組：HMn₂O₃、HA-HMn₂O₃、HCQ、HMn₂O₃/HCQ、HA-HMn₂O₃/HCQ等。結(jié)果表明HA-HMn₂O₃/HCQ對(duì)細(xì)胞的抑制作用具有明顯的時(shí)間依賴性及濃度依賴性，且HCQ及HA-HMn₂O₃具有顯著的協(xié)同抑瘤作用；

體內(nèi)抗腫瘤活性：將4T-1細(xì)胞接種到裸鼠脅腹的皮下, 隔天監(jiān)測(cè)腫瘤的生長(zhǎng)情況，并記錄裸鼠的一般狀況。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到100-300mm³時(shí)，將動(dòng)物隨機(jī)分組并開始處理（靜脈注射）：①HCQ；②HMn₂O₃；③HA-HMn₂O₃；④HMn₂O₃/HCQ；⑤HA-HMn₂O₃/HCQ。同時(shí)設(shè)生理鹽水對(duì)照組和陽性對(duì)照組。連續(xù)監(jiān)測(cè)腫瘤體積直到動(dòng)物處死為止。到第七周時(shí)，處死所有小鼠，取出腫瘤, 稱重。按照相對(duì)腫瘤增殖率T/C評(píng)價(jià)效果。

試驗(yàn)結(jié)果表明相比于其他組，HA-HMn₂O₃/HCQ在體內(nèi)取得了顯著的抑瘤效應(yīng)，相對(duì)腫瘤增值率最小。

本發(fā)明提供了一種Mn²⁺供體與氯喹類藥物共轉(zhuǎn)運(yùn)體系，選擇具有高藥物荷載量及生物相容性的中空介孔三氧化二錳納米粒（HMn₂O₃）作為基體材料，以氯喹類藥物為模型藥物，構(gòu)建一種具有核磁成像功能、介孔門控型藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體系；該納米體系的粒徑為50-300nm，尺寸均一、分散性好；該體系主要具有以下特點(diǎn)：1)該載體在腫瘤弱酸性及還原性的特定環(huán)境下可作為Mn²⁺供體，實(shí)現(xiàn)氯喹類抗腫瘤藥物與Mn²⁺供體協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)氯喹類藥物抗腫瘤作用；2）腫瘤部位生成的Mn²⁺可顯著增強(qiáng)磁共振成像，實(shí)現(xiàn)腫瘤的診療一體化；3）氯喹類藥物抗腫瘤所需劑量大，HMn₂O₃雙層中空多孔結(jié)構(gòu)的高藥物容量，可有效解決氯喹類抗腫瘤藥物溶解性差、劑量大的問題，并可使藥物在靶部位緩釋；4）載體具有門控釋藥及主動(dòng)靶向功能。