專利名稱：氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物在制備用于抗反轉錄病毒療法的藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥理學和治療學領域，特別地，涉及氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物在制備抗反轉錄病毒的藥物中的用途，所述藥物對HIV敏感株系以及對當前抗HIV療法具有抗性的HIV株系有效。
背景技術：
Tsai(1990)首先描述了氯喹對HIV的有效性，他證明這種物質通過干擾轉錄后的過程來抑制淋巴系統細胞的連續(xù)培養(yǎng)物中HIV復制周期。隨后的一些研究證實了這些體外結果，在所述研究中，使用羥氯喹或者用氯喹處理細胞培養(yǎng)物觀察到HIV復制周期的抑制，所用氯喹的濃度與使用該藥物治療很長一段時間的病人血漿中的該物質的濃度近似(Sperber，1993；Chiang，1996)。
Sperber(1993)的研究用PBMC及來自T淋巴細胞(CEM)和單核細胞(U-937)的連續(xù)細胞系進行，該研究明確強調了羥氯喹在原代細胞系(PMBC)和在單一淋巴細胞起源的連續(xù)細胞系(U-937；CEM)中都能抑制HIV-1的復制(＞75％)。使用適合抑制病毒復制濃度的羥氯喹，在細胞培養(yǎng)物中沒有發(fā)現毒性效應。而且，羥氯喹幾乎完全抑制感染性病毒顆粒的產生事實上，來自用羥氯喹處理的細胞培養(yǎng)物中的病毒制備物很少感染用作靶細胞的CEM。
Boelaert等人(1999)的體外工作顯示在ddI(去羥肌苷)和HU(羥基脲)的聯合物中加入羥氯喹產生抑制HIV復制的額外效應。
關于在聯合物AZT和HU中加入羥氯喹時，體外得到相加效應，Boelaert等人(2001)報道了基本類似的結果。
Lange(1994)顯示原生質(plasmatic)羥氯喹的濃度在7至15mM范圍內時，即使延長超過18至24個月，很少誘導視網膜病。
適合評價羥氯喹抗反轉錄病毒效果的第一個臨床試驗由Sperber等(1995)進行的。
觀察了40個無癥狀的HIV-1陽性病人，他們的特征是T CD4+/mm3細胞的數目范圍在200至500之間；使用雙盲隨機抽樣進行了分析。隨機組織病人以使其接受8周的羥氯喹(800毫克/天)或安慰劑治療。在本研究結束時，在用羥氯喹治療的組中HIV-RNA的量顯著降低，然而，如果與基值比較，用安慰劑治療的組中HIV-RNA的量則增加。在用羥氯喹治療的組中沒有觀察到負面的情況。
另外一個初步臨床試驗(Sperber等，1997)在38個HIV陽性病人體內進行，這些病人的特征是CD4/mm3細胞的數目在200至500之間，如果同代表對照組(安慰劑)進行比較，在采用了羥氯喹的病人組中，施用800毫克/天的羥氯喹測定到了原生質HIV-RNA的顯著減少。
這些初步的觀察結果導致了又一個為期16周的隨機試驗，其目的是在72名無癥狀的病人體內，比較羥氯喹相對于AZT的效果，這些病人的特征是CD4細胞/mm3的數目在200至500之間。
使病人隨機接受800毫克/天的羥氯喹(n＝35)或500毫克/天的AZT(n＝37)的治療。每一位病人完成16周研究，在用羥氯喹治療和用AZT治療的病人中都沒有觀察到負面的情況。
在16周研究之后，來自兩個組的病人都表現了HIV-RNA、血清p24和原生質感染病毒滴度的顯著減少。盡管在這一研究中，總的數據分析指出在減少原生質病毒血癥方面，AZT有較高的效果，但在用AZT治療結束的時候，8位病人顯示了原生質病毒血癥的增加。所述的不測事件暗示在用AZT的治療中，出現了對該藥物具有抗性的病毒變異體。
相反，發(fā)現羥氯喹的抗反轉錄病毒活性更長，并且在第八周和第十六周的時候，用該藥物試驗的病人中沒有人顯示病毒血癥的增加。這些實驗數據表明，難以形成對羥氯喹的耐藥性。
最近(Paton等2002)，評價了羥氯喹(400毫克/天)加上HU加上ddI的聯合物在體內的抗病毒活性研究進行了48周，在22位HIV-1無癥狀的感染病人體內，原生質病毒血癥高于每毫升10,000拷貝，并且T CD4+細胞的數目高于150/mmc。該處理具有良好的耐受性，在該研究的時間過程中產生了1.3個對數(logs)的原生HIV-RNA遞減。
然而，所述研究和觀察結果既沒有限定也沒有提供氯喹和/或羥氯喹以及通常的4-氨基喹啉衍生物在HIV感染疾病中的用途的治療性暗示。所述研究完全忽略了那些對當前抗愛滋療法部分或完全具有抗性的病毒株系。
迄今為止所知的在HIV感染疾病的治療中所用的藥物主要屬于兩類(核苷和非核苷反轉錄酶抑制劑以及蛋白酶抑制劑)，其作用機理可歸因于對兩類病毒酶的抑制，即反轉錄酶和蛋白酶，因而，在病毒基因組中，其易于選擇那些賦予種類內或種類間交叉抗性的突變。這些藥物進一步的缺點是如昂貴、施用復雜以及具有知之甚少的慢性毒性概況。

發(fā)明內容
本發(fā)明的主要目的是提出氯喹、羥氯喹以及通常的4-氨基喹啉衍生物在制備用于抗反轉錄病毒治療的藥物中的用途，所述藥物能夠在作為感染目標的每一種細胞中顯示對HIV病毒復制的長期的抑制活性以及能夠前后相關的且具有相等的效果地抑制HIV株系的復制，這些株系對當前抗反轉錄病毒療法敏感或具有抗性。
本發(fā)明的其它目的是提出4-氨基喹啉衍生物，特別是氯喹、羥氯喹在制備低費用和可采取口服的化療藥物中的用途，除了可忽略的頻率，所述藥物不選擇抗性病毒變異體，并且對于治療這種感染的其它藥物不顯示任何對抗活性。
關于最后一點，本發(fā)明進一步的目的是提出氯喹、羥氯喹以及其它4-氨基喹啉衍生物在制備能抑制病毒粒子成熟(在病毒外衣殼gp120的糖基化部分的結構變化)的藥物中的用途，因而，所述藥物以一種新的與迄今已知藥物的機理根本不同的機理為特征，對這一點，其可與所述已知藥物聯合而具有相加或協同活性。
上述目的可按照權利要求的內容獲得。
羥氯喹、氯喹和4-氨基喹啉衍生物的抗反轉錄活性不限于實驗室病毒株系，也能在臨床分離株系觀察到，這些株系如單核細胞和淋巴細胞培養(yǎng)物中的X4、R5、X4/R5，HIV-1的C亞型，HIV-2以及所有已知的HIV-1亞型(A-O)?？紤]到HIV-1的C亞型和HIV-2病毒在亞洲的廣泛擴散性，人們對這些病毒的抑制效應特別感興趣。
羥氯喹、氯喹和通常的4-氨基喹啉衍生物是弱堿，能在酸性小泡水平誘導細胞產生某些變化，其結果是在必需的酶中產生某些功能紊亂，這是由蛋白的翻譯后修飾造成的。
實際上，弱堿通過增加酸性小泡的pH值降解不同的酶如酸性水解酶，因而，抑制新形成的病毒蛋白的結構修飾。在酸性小泡中，pH值的增加依賴于氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物的量，在氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物處理的培養(yǎng)物中多次傳代得到的病毒不具有感染性(Chiang等，1996)。由于氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物顯示的作用(改變gp120的糖基化部分)完全不同于已知的抗反轉錄病毒化療藥物的作用(核苷和非核苷反轉錄酶抑制劑以及蛋白酶抑制劑)，它們能與所有已知的抗反轉錄病毒的化療藥物聯合使用。
實際上，Boelaert等人(1999，2001)的體外實驗突出強調了氯喹和羥氯喹與AZT、ddI、HU的聯合物對HIV-1復制的相加效應。由于氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物已經使用了很長時間，它們的毒性概況廣為人知。CQ、HCQ和4-氨基喹啉衍生物的體內毒性可以在眼水平(視網膜黃斑病)觀察到，并且與日劑量相比，其與累積劑量關系更緊密。氯喹誘導的視網膜黃斑病表現為兩個階段一是早熟的和可逆轉的，在大多數情況下，其特征是色覺障礙和視野的改變；一是晚期和不可逆轉的，其視力喪失。
然而，可以通過周期性地對用這種物質治療的人進行顏色測試來避免這最后結果的發(fā)生，這種測試由非專家也可容易實施。如果色覺障礙出現，為防止黃斑病演變成所述的不可逆狀態(tài)，必須立即暫停使用該藥。然而，應該考慮到有廣泛的文件資料強調，在這種報道和所有臨床預防措施建議的劑量，不可逆的視網膜黃斑病的發(fā)生是可以忽略不計的。而且，在預防瘧疾的過程中，CQ和HCQ通常按常規(guī)施用給孕婦。在這一劑量，CQ和HCQ可被很好耐受，并且它們可被認為對母親和嬰兒都是安全的。
AIDS在第三世界的急劇擴散吸引了科學團體對以低成本為特征的療法的注意，因為受這種流行病影響的大多數國家不能承受抗反轉錄病毒療法的高成本，而這些療法是現在最有效的，其是建立在2種核苷RT抑制劑和一種蛋白酶抑制劑的聯合或2種核苷RT抑制劑和一種非核苷RT抑制劑(HAART)的基礎上的。
對于這一點以及其它應用，氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物似乎有更好的特征，因為它們具有完全不同于在抗HIV治療中現在仍在使用的化療藥物的抗病毒機理。
氯喹和羥氯喹作為gp120糖基化的抑制劑起作用，而gp120的一些糖基化部分在HIV的傳染性中起到根本作用；這就解釋了使用氯喹和羥氯喹所產生的HIV傳染性的極大降低。
由于氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物顯示一種新的抗HIV作用，可建議將其用于有效控制那些病毒免疫學治療失敗的病人體內對核苷和非核苷反轉錄酶以及病毒蛋白抑制劑具有抗性的HIV株系的復制所述病人占用HAART治療的人的60-70％。
對治療敏感的(分離自從未用抗反轉錄病毒療法治療過的病人)和具有抗性的HIV-1株系，這些在作為本發(fā)明來源的當前的研究中使用的株系都進行了基因型和表型鑒定，以評估對下面列出的核苷和非核苷反轉錄酶以及病毒蛋白抑制劑的抗性。
核苷抑制劑a)齊多夫定(AZT)；b)去羥肌苷(ddI)；c)拉米夫定(3TC)；d)司他夫定(d4T)；以及阿巴卡韋(ABC)。
非核苷抑制劑a)奈韋拉平(NVP)；b)依法韋侖(EFV)。
蛋白酶抑制劑a)沙奎那韋(SQV)；b)茚地那韋(IDV)；c)奈非那韋(NFV)。
臨床分離的抗性株系是從病毒免疫學治療失敗的病人體內得來的，這種病毒免疫學失敗可使用AIDS臨床試驗集團(AIDS Clinical TrialsGroup，ACTG)的標準化的程序觀察到。
所有的病人都表現了HAART療法(兩種核苷抑制劑加一種非核苷和/或一種蛋白酶抑制劑)的失敗。
病毒學失敗的定義為在至少12周的治療過程中，HIV-RNA的原生質水平在最低點時增加0.5對數個拷貝/毫升或增加超過10,000個拷貝/毫升。
病人接受了為期24個月的HAART治療。
來自健康供血者的PBMC培養(yǎng)物和相同數目的來自處于不同病毒免疫學失敗水平的HIV感染疾病的病人的PBMC共同培養(yǎng)。
每四天測試共培養(yǎng)的培養(yǎng)物上清液以驗證p24的產生和得到有前后關系的分離。
為滴定每一種分離的病毒株，使用Reed和Muench的方法利用上述程序來計算感染50％培養(yǎng)物的劑量(TCDI 50)。
反轉錄酶基因和蛋白酶基因的基因型由直接測序和雙脫氧核苷鏈終止法確定，使用商購的試劑盒(HIV基因分型系統一應用生物系統公司(Applied Biosystem))和自動測序儀ABI-PRISM 310遺傳分析儀(應用生物系統公司)。
在用序列分析驗證了基因型之后，使用了一種確定核苷、非核苷以及蛋白酶抑制劑表型的方法，該方法考慮使用人PBMC和由AIDS臨床試驗集團(ACTG)進行標準化的程序。
為分析病毒株系對氯喹和羥氯喹的體外敏感性，使用了ACTG的程序，其特征是測量在強烈感染的細胞內抗原p24的產生情況。
具體實施例方式
在微量培養(yǎng)板中制備的細胞培養(yǎng)物中確定了病毒株系對化療藥物的敏感性，對于感染使用0.1MOI。
7天后，使用商購的ELISA試劑測試了感染培養(yǎng)物的上清液(缺乏或存在不同濃度的化療藥物)的p24的產生。
測試的氯喹和羥氯喹的濃度范圍從0.5到15μM。同時，用濃度范圍從0到50μM的氯喹和羥氯喹溫育非感染的細胞以評價該化合物的毒性。
在感染之后的4天，一半的細胞培養(yǎng)基用包含相應稀釋度的氯喹和羥氯喹的培養(yǎng)基代替。在感染7天之后，通過比較該培養(yǎng)物與對照培養(yǎng)物，即感染的且未用氯喹和羥氯喹處理的培養(yǎng)物的p24水平，確定了由氯喹和羥氯喹誘導的HIV復制的抑制百分比。
因而，氯喹和羥氯喹的E.C.50表示抑制50％p24產生的化療藥物的濃度，該數值是利用線性和非線性回歸分析來計算的(非線性回歸的顯著性為R2＞0.95)。
在同一天和相同的實驗條件下，用相似濃度的氯喹和羥氯喹評價了感染細胞培養(yǎng)物的生存力，其值表示為I.C.50。
I.C.50(抑制濃度)表示當沒有感染的時候，化學治療試劑以50％的比率抑制細胞培養(yǎng)物生存力的濃度。
表型顯示關系值E.C.50分離病毒E.C.50 HIV-IIIB病毒在本發(fā)明中，對化療藥物的抗性是在表型測試中用關系值定義的E.C.50分離病毒E.C.50 HIV-IIIB＞6SI(選擇性指數)表示關系值I.C.50細胞培養(yǎng)物E.C.50分離病毒S.I.表示化療藥物的I.C.50(以50％的比率抑制細胞生存的劑量)高于E.C.50的倍數。
表1氯喹和羥氯喹對臨床分離的HIV的效果，所述臨床分離的HIV以導致對AZT的基因型-表型抗性的RT基因突變?yōu)樘卣鳌?br> *考慮到病毒野生型，藥物濃度高于病毒E.C.50的倍數。

表2氯喹和羥氯喹對臨床分離的HIV的效果，所述臨床分離的HIV以導致對ddI的基因型-表型抗性的RT基因突變?yōu)樘卣鳌?br> *考慮到病毒野生型，藥物濃度高于E.C.50的倍數。

表3氯喹和羥氯喹對臨床分離的HIV-1的效果，所述臨床分離的HIV-1以導致對3TC的基因型-表型抗性的RT基因突變?yōu)樘卣鳌?br> *考慮到病毒野生型，藥物濃度高于E.C.50的倍數。

表4氯喹和羥氯喹對臨床分離的HIV-1的效果，所述臨床分離的HIV-1以導致對d4T的基因型-表型抗性的RT基因突變?yōu)樘卣鳌?br> *考慮到病毒野生型，藥物濃度高于E.C.50的倍數。

表5氯喹和羥氯喹對臨床分離的HIV-1的效果，所述臨床分離的HIV-1以導致對ABC的基因型-表型抗性的RT基因突變?yōu)樘卣鳌?br> *考慮到病毒野生型，藥物濃度高于E.C.50的倍數。

表6氯喹和羥氯喹對HIV-1株系病毒復制的活性，所述株系具有對NVP的基因型-表型抗性。
*考慮到病毒野生型，藥物濃度高于E.C.50的倍數。

表7氯喹和羥氯喹對HIV-1株系病毒復制的效果，所述株系具有對EFV的基因型-表型抗性。
*考慮到病毒野生型，藥物濃度高于E.C.50的倍數。

表8氯喹和羥氯喹對臨床分離的HIV-1病毒復制的效果，所述臨床分離的HIV-1以導致對SQV的基因型-表型抗性的蛋白酶基因突變?yōu)樘卣鳌?br> *考慮到病毒野生型，藥物濃度高于E.C.50的倍數。

表9氯喹和羥氯喹對臨床分離的HIV-1病毒復制的效果，所述臨床分離的HIV-1以導致對IDV的基因型-表型抗性的蛋白酶基因突變?yōu)樘卣鳌?br> *考慮到病毒野生型，藥物濃度高于E.C.50的倍數。

表10氯喹和羥氯喹對臨床分離的HIV-1病毒復制的效果，所述臨床分離的HIV-1以導致對NFV的基因型-表型抗性的蛋白酶基因突變?yōu)樘卣鳌?br> *考慮到病毒野生型，藥物濃度高于E.C.50的倍數。

表11氯喹和羥氯喹對培養(yǎng)于PBMC中且分離自未進行過治療的病人的HIV-1株系復制的效果。

在進行的每一個實驗中，氯喹和羥氯喹相對于對抗反轉錄病毒療法敏感的HIV-1病毒的E.C.50值范圍在1.5到3.5μM。
氯喹和羥氯喹相對于對反轉錄酶以及蛋白酶抑制劑都具有抗性的病毒的E.C.50值范圍在1.5到3.5μM。
本發(fā)明提供了至少一種4-氨基喹啉衍生物在制備用于抗反轉錄病毒療法的藥物中的用途。
特別地，所述藥物用氯喹或羥氯喹或這二者聯合進行。
所述療法涉及所述藥物每天口服一次或多次，其可以與其它顯示抗反轉錄病毒作用的藥物聯合施用。
所述藥物允許施用氯喹的劑量為普通成年人口服約200至約400毫克/天，或允許施用羥氯喹的劑量為普通成年人口服約200至約600毫克/天。
在僅僅基于氯喹的抗反轉錄病毒療法中，其施用的劑量為普通成年人口服約300至約400毫克/天，而在僅僅基于羥氯喹的抗反轉錄病毒療法中，其最后施用的劑量為普通成年人口服約400至約600毫克/天。在普通成年人體內，該藥物允許所述4-氨基喹啉衍生物的平均原生質濃度達到等于約7至15μM/mL。在所述試驗者血漿中，氯喹和羥氯喹的濃度比為了在每一研究的抗性株系中抑制50％的病毒復制所需要的高2至10倍，這些抗性株系代表了在HAART治療失敗后臨床可觀察到90％的株系。
鑒于氯喹和羥氯喹具有完全不同于當前在HAART治療中使用的其它的抗反轉錄病毒藥物的抗病毒作用，所述結果是可以理解的。
基于施用已知抗反轉錄病毒療法的藥物聯合氯喹或羥氯喹的療法而言，氯喹或羥氯喹的施用劑量分別為普通成年人口服約200至400毫克/天和200至600毫克/天。
本發(fā)明提供治療反轉錄病毒感染的療法，特別是由對已知的療法敏感、部分敏感以及抗性的病毒株系產生的HIV感染疾病的療法。如同以前分析的那樣，由氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物誘導的gp120糖基化部分的變化，確定復制的減少和HIV感染性的降低；這就解釋了氯喹和羥氯喹具有的對抗核苷和非核苷反轉錄酶抑制劑以及對蛋白酶抑制劑的病毒有好的抗反轉錄病毒活性，這是在本發(fā)明來源的研究中分析的。
本發(fā)明涉及衍生于氯喹和羥氯喹的化合物的治療性用途，這些化合物如下表12和13的例子所示。
表12衍生于氯喹的化合物 表13衍生于羥氯喹的化合物 特別地，本發(fā)明提供了氯喹、羥氯喹和這兩種物質的衍生物的治療性用途，作為實例如表12和13所示，它們是以具有特異和多樣性的抗反轉錄病毒活性的右旋或左旋化合物或消旋體起作用。
本發(fā)明提供了氯喹和羥氯喹衍生的化合物的施用，這些化合物以純的或它們任何可能的不同組合形式以及與氯喹和羥氯喹的組合形式來施用，并且按照與上面所闡明的那些相似的劑量施用。
本發(fā)明的主要優(yōu)點是提供關于氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物在抗反轉錄病毒治療中用途的精確信息，其是通過制備一種藥物來進行，該藥物的特征是當口服時具有最佳吸收以及其體內藥物動力學、藥效動力學和毒性都是熟知的。
我們的數據分析清楚地表明，氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物是化療藥物，其能夠前后相關地控制對核苷和非核苷反轉錄酶抑制劑以及蛋白酶抑制劑都敏感和具有抗性的HIV株系的復制且具有好的效果。
氯喹、羥氯喹和4-氨基喹啉衍生物抑制HIV復制過程中的不同時期，精確來講，抑制病毒粒子的成熟(病毒衣殼體(pericapsid)gp120糖基化部分的結構變化)過程中的不同時期。
同所有已知的抗反轉錄病毒藥物比較，急性和慢性毒性狀況更顯著地為人們所了解，這是由于氯喹和羥氯喹已經在瘧疾的治療和預防中以及在抗風濕病中使用，在對抗風濕病這種情況下從50多年以來以及長期用在例如類風濕性關節(jié)炎(每日用600毫克/天羥氯喹治療16至18個月)。
進一步的優(yōu)點是氯喹和羥氯喹可廣泛獲得并且在具有抗HIV活性的化療藥物中是最廉價的，它們對促炎細胞因子IL-1和IL-6的合成具有抑制效應，而這兩種細胞因子有利于病毒復制。
而且，氯喹和羥氯喹表現了對與AIDS相關的機會致病病原體具有體內和體外活性。
上面是以實施例的方式描述的，不應是限制性的；對于這一點，如上面所描述的和下面權利要求所要求的，制劑和劑量方面的任何變化都應包括在本發(fā)明中。
權利要求
1.至少一種4-氨基喹啉衍生物在制備藥物中的用途，其特征在于，所述藥物用于抗反轉錄病毒療法。
2.如權利要求1所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物為氯喹。
3.如權利要求1所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物為羥氯喹。
4.如權利要求1所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，其包括至少一種衍生于氯喹的化合物。
5.如權利要求1所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，其包括至少一種衍生于羥氯喹的化合物。
6.如權利要求1所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物為左旋化合物。
7.如權利要求1所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物為右旋化合物。
8.如權利要求1所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物為消旋體。
9.如權利要求1-8任一項所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述藥物每天施用一次或多次。
10.如權利要求9所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述藥物包含于口服制劑中。
11.如權利要求1所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述藥物可與顯示抗反轉錄病毒作用的其它藥物聯合施用。
12.如權利要求2所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述藥物允許施用氯喹的劑量為普通成年人口服約200至約400毫克/天。
13.如權利要求12所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，在僅僅基于氯喹的抗反轉錄病毒療法中，施用的劑量為普通成年人口服約300至400毫克/天。
14.如權利要求12所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，在基于已知抗反轉錄病毒療法的藥物與氯喹的聯合施用治療中，施用氯喹的劑量為普通成年人口服約200至400毫克/天。
15.如權利要求3所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述藥物允許施用羥氯喹的劑量為普通成年人口服約200至約600毫克/天。
16.如權利要求15所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，在僅僅基于羥氯喹的抗反轉錄病毒療法中，施用的劑量為普通成年人口服約400至600毫克/天。
17.如權利要求15所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，在基于已知抗反轉錄病毒療法的藥物與羥氯喹的聯合施用治療中，施用羥氯喹的劑量為普通成年人口服約200至600毫克/天。
18.如權利要求4或5所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述藥物允許施用衍生于氯喹和/或羥氯喹的一種或多種化合物的劑量為普通成年人口服約100至約700毫克/天。
19.如權利要求1所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述藥物允許所述衍生物的平均原生質濃度等于約7至15μM/mL。
20.如前面任一項權利要求所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述療法用于治療HIV感染疾病。
21.如前面任一項權利要求所述的至少一種4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述療法用于治療對已知療法具有部分或全部抗性的HIV感染疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及至少一種4－氨基喹啉衍生物在制備用于抗反轉錄病毒療法的藥物中的用途，特別涉及在由對已知療法敏感和/或具有抗性的反轉錄病毒株系引起的HIV疾病感染中的療法。所述4－氨基喹啉衍生物為氯喹和/或羥氯喹，并且所述藥物可以每天口服一次或多次。
文檔編號A61P43/00GK1470237SQ0314525
公開日2004年1月28日 申請日期2003年6月27日 優(yōu)先權日2002年6月28日
發(fā)明者維杜斯·羅伯托, 阿利赫耶·蒂齊亞諾, 阿瓦內西安·賽洛茲, 維杜斯 羅伯托, 耶 蒂齊亞諾, 西安 賽洛茲 申請人:巴伐爾馬公司