本申請(qǐng)要求2015年12月8日提交至韓國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的申請(qǐng)?zhí)枮?0-2015-0174066的韓國(guó)專利申請(qǐng)的權(quán)益，其全部公開內(nèi)容通過參考包括于此。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種使用吹風(fēng)技術(shù)來制造如微針等的微結(jié)構(gòu)體的方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種在現(xiàn)有微結(jié)構(gòu)體的制造方法中改善用作微結(jié)構(gòu)體形成的基礎(chǔ)的底層的形成工序的、使用吹風(fēng)技術(shù)來制造如微針等的微結(jié)構(gòu)體的方法。

背景技術(shù)：

雖然已經(jīng)開發(fā)出了用于治療疾病的各種藥物和生理活性物質(zhì)，但是在將藥物和生理活性物質(zhì)輸入人體的過程中，還有些方面需要改進(jìn)，例如穿過生物障礙(例如，皮膚、口腔黏膜及血腦屏障等)的問題及藥物輸送效率問題。

一般而言，藥物和生理活性物質(zhì)以藥片或膠囊形式口服。然而，由于各種藥物都是在胃腸道中被消化或吸收或者由于肝臟的機(jī)理而損失，所以這些藥物無法僅通過上述口服來被有效地輸送。此外，一些藥物無法有效地穿過腸粘膜擴(kuò)散。而且，患者的用藥依從性也是個(gè)問題(例如，需要以預(yù)定間隔服藥的患者，或無法服藥的重病患者等)。

另一種輸送藥物或生理活性物質(zhì)的通用技術(shù)是常規(guī)的針。這種技術(shù)比口服更有效，但是會(huì)在注射的區(qū)域引起疼痛，對(duì)皮膚造成局部傷害、出血，以及在注射的區(qū)域感染。

為了解決所述口服和皮下注射的問題，利用了通過貼片的經(jīng)皮給藥方法。使用貼片的經(jīng)皮給藥具有副作用較小、患者的用藥依從性高、易于保持恒定的藥物血中濃度等優(yōu)點(diǎn)，反而還具有可透過皮膚的藥物有限、藥物輸送效率較低的缺點(diǎn)。

為了解決這些問題，已經(jīng)開發(fā)出了包括微針的各種微結(jié)構(gòu)體。當(dāng)前開發(fā)的微針已經(jīng)被用于向生物體輸送藥物、采集血液以及檢測(cè)來自人體的分析物等。

微針的特征在于，與常規(guī)的針相比，刺入皮膚不會(huì)引起疼痛并且沒有外部傷害。為了無痛地刺入皮膚，重要的是將微針的頂端直徑確定為針的最小尖頭。此外，由于微針需要刺穿10至20μm的角質(zhì)層，角質(zhì)層是皮膚最有力的屏障，所以微針需要具有足夠的物理硬度。此外，還需要考慮合適長(zhǎng)度的微針來將微針達(dá)到毛細(xì)血管，以便提高藥物輸送的效率。

在提出了面內(nèi)型(in-plane type)微針(“娃加工的微針”，Journal of microelectrochemical systems 8，1999)之后，開發(fā)出來了各種微針。根據(jù)使用刻蝕技術(shù)來制造面外型(out-of-plane type)固體微針的方法(美國(guó)專利公開第2002138049號(hào)，發(fā)明名稱為“Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof(微針設(shè)備及其制造方法和用法)”)，制造的固體硅微針的直徑為50至100μm并且長(zhǎng)度為500μm。然而，微針無法無痛地的刺入皮膚，并且在向目標(biāo)區(qū)域輸送藥物和化妝品配料方面存在困難。

同時(shí)，普勞斯尼茨(Prausnitz，Georgia University，U.S.A.)提出了一種通過在玻璃上進(jìn)行刻蝕或光刻法來生產(chǎn)模板以制造可生物降解的聚合物微針的方法(Biodegradable polymer microneedles：Fabrication，mechanics and transdermal drug delivery(可生物降角軍的聚合物微針：制造、結(jié)構(gòu)和經(jīng)皮給藥)，Journal of Controlled Release l04，2005，5166)。此外，在2006年，提出了一種通過在由光刻法制造的模板的一端裝載制成膠囊型的材料來制造可生物降解的固體微針的方法(Polymer Microneedles for Contro11ed-Release Drug Delivery(控釋給藥的聚合物微針)，Pharmaceutical Research 23，2006，1008)。根據(jù)上述方法，可以容易地裝載能被制成膠囊型的藥物，但是當(dāng)裝載大量的這種藥物時(shí)，微針的硬度降低，因此在應(yīng)用于需要大劑量派藥的藥物方面存在限制。

在2005年，Nano Device and Systems公司制造了可吸收的微針(日本專利申請(qǐng)公開第2005154321號(hào)；發(fā)明名稱為“Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System(作為經(jīng)皮藥物輸送系統(tǒng)的糖微針)”，Biomedical Microdevices 7，2005，185)。這種可吸收的微針用于藥物輸送或美容而無需去除插入皮內(nèi)的微針。根據(jù)上述方法，將通過混合麥芽糖和藥物而制成的合成物涂布于模板，然后進(jìn)行固化以便制造微針。所述日本專利公開了制造出用于經(jīng)皮吸收藥物的可吸收微針。然而，經(jīng)皮輸送藥物實(shí)現(xiàn)起來會(huì)產(chǎn)生疼痛。此外，由于在制造模板方面存在限制，所以無法制造出這樣一種微針：其尖端具有合適的直徑以實(shí)現(xiàn)無痛吸收且具有高效輸送藥物所需的長(zhǎng)度，即，1㎜或更大的長(zhǎng)度。

通過使用聚二甲基硅氧烷(PDMS)模板并通過將聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸(MAA)混合而制備的材料，制造出了普勞斯尼茨(Prausnitz，Georgia University，U.S.A.)在2008年提出的可生物降解的微針(Minimally Invasive Protein Delivery with Rapidly Dissolving Polymer Microneedles(使用速溶聚合物微針的微創(chuàng)蛋白質(zhì)輸送)，Advanced Materials2008，I)。另外，通過將羧甲基纖維素注射到金字塔結(jié)構(gòu)的模板中來制造微針(Dissolving Microneedles for Transdermal Drug Delivery(用于經(jīng)皮藥物輸送的溶解微針)，Biomaterials 2007，l)。然而，所述使用模板的方法存在的限制是，需要用復(fù)雜的過程來制造新模板和模具以調(diào)節(jié)微針的直徑和長(zhǎng)度。此外，通過將材料注射到模板中來制造微針的方法很復(fù)雜且費(fèi)時(shí)。

在2008年，頒發(fā)給Mukai等(日本)的美國(guó)專利第20080157421A1號(hào)中公開了一種使用針結(jié)構(gòu)來制造皮膚針的方法及設(shè)備。這種方法包括在基板的基底上熔化粘性材料，然后利用針的拉力來拉開粘性材料。由于所述方法涉及使用針結(jié)構(gòu)來拉開受熱熔化或是粘性的材料，所以還需要根據(jù)所需的模式來制造新的針結(jié)構(gòu)的過程，從而導(dǎo)致增加了生產(chǎn)成本，并且，加熱過程使得難以裝載對(duì)熱敏感的各種生物制品(激素、疫苗、其他蛋白質(zhì)藥品等)。

另外，皮膚是由從皮膚的外層順序堆疊的角質(zhì)層(〈20μm)、表皮(〈100μm)和真皮(300至2，500μm)組成的。因此，為了無痛地將藥物和生理活性物質(zhì)輸送到皮膚的特定層，需要將微針制造成頂部直徑為大約30μm以內(nèi)、有效長(zhǎng)度為200至2，000μm以及具有足夠的硬度以刺穿皮膚，這對(duì)于輸送藥物和化妝品配料也是有效的。此外，為了通過可生物降解的固體微針來輸送藥物和生理活性物質(zhì)，必須從制造微針的過程中排除破壞藥物和生理活性物質(zhì)的活性的過程，例如高溫處理、用有機(jī)溶劑處理等。

現(xiàn)有的固體微針由于制造方法的限制是使用有限的材料制造的，例如，硅、聚合物、金屬、玻璃等。利用制模技術(shù)的制造方法的使用會(huì)造成復(fù)雜且費(fèi)時(shí)的過程，存在的缺點(diǎn)是藥物變性、微針的硬度不足和藥物損失。因此，持續(xù)不斷地需要一種微針的制造方法，這種微針具有小直徑以無痛地刺穿皮膚、具有足夠的長(zhǎng)度以深入地刺入皮膚、具有不具體限于某種材料的足夠的硬度，并且可以使藥物的損失最小化。

為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明人在韓國(guó)專利申請(qǐng)第10-2010-0130169號(hào)(發(fā)明名稱：微結(jié)構(gòu)體的制造方法)中提出了全新的微結(jié)構(gòu)體的制造方法。所述微結(jié)構(gòu)體的制造方法如圖1示意性所示。下面，簡(jiǎn)略地說明一下所述微結(jié)構(gòu)體的制造方法。

首先，在底層形成步驟中，通過將第一粘性材料11涂覆在第一基板10上并且干燥(固化)所述材料來形成底層。此時(shí)，朝著基板吹風(fēng)以便于固化。在此，第一基板10形成為平板形狀，并且對(duì)材料無特別限制。例如，基板可以由諸如聚合物、有機(jī)材料、金屬、陶瓷、半導(dǎo)體等的材料制成。然而，在制造醫(yī)療專用的微針時(shí)，第一基板10優(yōu)選由對(duì)人體無害的材料制成。在通過將第一粘性材料11涂覆在第一基板10上并且固化所述材料來形成底層的步驟(圖1的步驟a和步驟b)之后，通過點(diǎn)滴第二粘性材料12來形成基底結(jié)構(gòu)層。在基底結(jié)構(gòu)層的形成中也可以與形成底層時(shí)一樣通過吹風(fēng)來進(jìn)行固化?；捉Y(jié)構(gòu)層是，當(dāng)在其上點(diǎn)滴的另一個(gè)粘性材料即第三粘性材料13為如醫(yī)藥品等功能材料時(shí)，為了精確地調(diào)節(jié)進(jìn)入人體的醫(yī)藥品成分量而通過在底層上進(jìn)行點(diǎn)滴來形成的層，并且根據(jù)情況可以省略(圖1的步驟c和步驟d)。在形成基底結(jié)構(gòu)層之后，作為刺入人體的微針材料的第三粘性材料13點(diǎn)滴在基底結(jié)構(gòu)層上(圖1的步驟e)。當(dāng)省略基底結(jié)構(gòu)層時(shí)，第三粘性材料13可以點(diǎn)滴在底層上。

如圖1的步驟f所示，在這種狀態(tài)下，以相同的方式形成底層的第二基板20在使該底層朝向下方的狀態(tài)下下降移動(dòng)，以便與第三粘性材料13接觸，然后如圖1的步驟g和步驟h所示，通過上升移動(dòng)來拉伸第三粘性材料13。對(duì)所拉伸的第三粘性材料13通過吹風(fēng)等方式進(jìn)行固化。此后，如圖1的步驟i所示，在第三粘性材料13完全固化的狀態(tài)下，通過將所拉伸的第三粘性材料切斷來產(chǎn)生微針結(jié)構(gòu)體。

根據(jù)上述本發(fā)明人的現(xiàn)有微結(jié)構(gòu)體的制造方法，不僅可以實(shí)現(xiàn)足夠的硬度，還可以減少功能材料的損失，因此能夠大部分解決上述現(xiàn)有技術(shù)的問題。

然而，在如上所述的本發(fā)明人的現(xiàn)有微結(jié)構(gòu)體的制造方法中，為了將形成在底層上的微針結(jié)構(gòu)附著到可粘接于皮膚的貼片形式的產(chǎn)品而從第一基板10和第二基板20分離底層的過程中，發(fā)生了底層損傷或微針結(jié)構(gòu)損傷的情況。

并且，存在底層難以保持一定厚度的缺點(diǎn)。如果底層的厚度大于預(yù)期的厚度，當(dāng)拉伸到相同的長(zhǎng)度時(shí)，點(diǎn)滴在底層上而拉伸形成的由第三粘性材料13制成的微針的上下長(zhǎng)度會(huì)小于預(yù)期的上下長(zhǎng)度，在這種狀態(tài)下，微針的上端部無法達(dá)到角質(zhì)層，因此藥物輸送效率會(huì)降低。同時(shí)，微針上端部的截面直徑會(huì)變大(雖然點(diǎn)滴同量的粘性材料，也上下拉伸的長(zhǎng)度減少而發(fā)生的現(xiàn)象)，從而在附著到皮膚時(shí)會(huì)引起疼痛。與此相反，如果底層的厚度小于預(yù)期的厚度，當(dāng)拉伸到相同的長(zhǎng)度時(shí)，微針的截面直徑會(huì)小于預(yù)期的截面直徑。從而，因上下長(zhǎng)度變得大于預(yù)期的上下長(zhǎng)度而物理硬度會(huì)降低，因此，微針不可具有適合透過皮膚的直徑和強(qiáng)度，最后導(dǎo)致藥物輸送效率降低。

而且，底層需要保持均勻的厚度。若底層的厚度不均勻，則微針的截面直徑和上下長(zhǎng)度根據(jù)微針的位置會(huì)不同，因此，如上所述物理硬度和上下長(zhǎng)度有可能不均勻，最后用戶將產(chǎn)品附著到皮膚時(shí)會(huì)感到痛疼，或藥物輸送效率會(huì)降低。

然而，在本發(fā)明人的上述微結(jié)構(gòu)體制造方法中，通過在第一基板10上涂覆第一粘性材料11后固化來形成底層，此后直接在底層上點(diǎn)滴第二粘性材料12和第三粘性材料13，因此，在無法確定底層的厚度是否形成為預(yù)期的厚度的狀態(tài)下就立即進(jìn)行后續(xù)的步驟。因此，當(dāng)?shù)讓拥暮穸瘸鲱A(yù)期的厚度范圍時(shí)也不能判定為不良，且不必要地經(jīng)過在底層上形成微針結(jié)構(gòu)的步驟之后才能判定為不良。

另一個(gè)問題在于工序時(shí)間延長(zhǎng)。該問題也是與底層的形成有關(guān)。通常，干燥粘性材料而形成一層需要最少一小時(shí)至數(shù)小時(shí)以上，因此為形成底層的第一粘性材料11涂覆和通過吹風(fēng)等的后續(xù)固化過程導(dǎo)致生產(chǎn)率降低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的問題

本發(fā)明的目的在于解決上述現(xiàn)有技術(shù)的問題。

更具體地，本發(fā)明的目的在于提供一種在從基板分離底層之后無需進(jìn)行將該底層還附著于涂覆有粘合劑的貼片支撐層上的工序的微結(jié)構(gòu)體的制造方法。

并且，本發(fā)明的目的在于提供一種可以將用作微針形成的基礎(chǔ)的底層形成為具有一定厚度，且在進(jìn)行工序之前可以檢查該厚度是否均勻的微結(jié)構(gòu)體的制造方法。

而且，本發(fā)明的目的在于提供一種可以大幅縮短為制造用作微針形成的基礎(chǔ)的底層所需的工序時(shí)間的微結(jié)構(gòu)體的制造方法。

用于解決問題的方案

為實(shí)現(xiàn)所述目的的本發(fā)明的代表性構(gòu)成如下。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的微結(jié)構(gòu)體的制造方法包括以下步驟：提供在上部露出有底層(34)的貼片制造用片材(30)；在第一工序基板(50)和第二工序基板(60)上提供所述貼片制造用片材(30)；在提供于所述第一工序基板(50)上的貼片制造用片材(30)或在提供于所述第一工序基板(50)和第二工序基板(60)上的貼片制造用片材(30)的底層(34)上都點(diǎn)滴多滴彼此間隔的粘性組合物；將提供于第二工序基板(60)上的所述貼片制造用片材(30)或在提供于第二工序基板(60)上的貼片制造用片材(30)上點(diǎn)滴的所述粘性組合物與在提供于第一工序基板(50)上的貼片制造用片材(30)上點(diǎn)滴的所述粘性組合物接觸；通過沿垂直方向相對(duì)移動(dòng)所述第一工序基板(50)與所述第二工序基板(60)以隔開所述第一工序基板(50)與所述第二工序基板(60)之間的距離來拉伸所述粘性組合物，固化所述拉伸的粘性組合物；及切斷所述固化的粘性組合物。

在由如上所述的步驟構(gòu)成的根據(jù)本發(fā)明的微結(jié)構(gòu)體制造方法中，所述提供在上部露出有底層(34)的貼片制造用片材(30)的步驟包括以下步驟：提供包含支撐層(31)、粘合劑層(32)及剝離膜(33)的貼片制造用片材(30)；通過除去所述貼片制造用片材(30)的剝離膜(33)的一部分來露出粘合劑層(32)；及將制成具有與所述露出的粘合劑層(32)對(duì)應(yīng)的大小和形狀的底層(34)附著于所述露出的粘合劑層(32)上。

另外，在第一工序基板(50)和第二工序基板(60)上提供附著有所述底層(34)的貼片制造用片材(30)的步驟中，可以通過機(jī)械手臂真空吸附保管在片材保管基板(40)的附著有所述底層(34)的貼片制造用片材(30)來使附著有所述底層(34)的貼片制造用片材(30)移動(dòng)到第一工序基板(50)和第二工序基板(60)。

更具體地，在通過機(jī)械手臂真空吸附保管中的貼片制造用片材(30)來將其移動(dòng)到基板上的構(gòu)成中，在附著有所述底層(34)的貼片制造用片材(30)上形成有孔穴，且附著有所述底層(34)的貼片制造用片材(30)通過使所述孔穴貫通沿垂直方向形成在所述片材保管基板(40)上的桿(41)來可以以層疊方式保管在所述片材保管基板(40)上。在上述保管狀態(tài)下，在所述機(jī)械手臂真空吸附附著有所述底層(34)的貼片制造用片材(30)之后進(jìn)行垂直移動(dòng)時(shí)，所述桿(41)引導(dǎo)附著有所述底層(34)的貼片制造用片材(30)的垂直移動(dòng)，從而能夠安全精密握持并移動(dòng)貼片制造用片材(30)。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例的微結(jié)構(gòu)體的制造方法包括以下步驟：提供在上部露出有粘合劑層(32)的至少一個(gè)貼片制造用片材(30)；在第一工序基板(50)和第二工序基板(60)上提供所述貼片制造用片材(30)；在提供于所述第一工序基板(50)上及/或第二工序基板(60)上的貼片制造用片材(30)的粘合劑層(32)上都點(diǎn)滴多滴彼此間隔的粘性組合物；將提供于第二工序基板(60)上的所述貼片制造用片材(30)或在提供于第二工序基板(60)上的所述貼片制造用片材(30)的粘合劑層(32)上點(diǎn)滴的所述粘性組合物與在第一工序基板(50)上點(diǎn)滴的所述粘性組合物相接觸；相對(duì)于所述第一工序基板(50)移動(dòng)所述第二工序基板(60)以拉伸伸所述粘性組合物，固化所述拉伸的粘性組合物；及切斷所述固化的粘性組合物。重要的是，其中構(gòu)成所述粘合劑層(32)的粘合劑應(yīng)該是親水性物質(zhì)。

在本實(shí)施例的步驟中，提供在所述上部露出有多個(gè)粘合劑層(32)的貼片制造用片材(30)的步驟包括以下步驟：提供包含支撐層(31)、粘合劑層(32)及剝離膜(33)的貼片制造用片材(30)；及通過除去所述貼片制造用片材(30)的剝離膜(33)的一部分來露出粘合劑層(32)。

發(fā)明的效果

根據(jù)本發(fā)明，可以解決在背景技術(shù)中說明的現(xiàn)有技術(shù)的問題。

更具體地，根據(jù)本發(fā)明，提供一種在從基板分離底層之后無需另外進(jìn)行將該底層附著于形成有粘合劑并附著于皮膚的貼片上的工序的微結(jié)構(gòu)體的制造方法。

并且，根據(jù)本發(fā)明，提供一種可以將用作微針形成的基礎(chǔ)的底層形成為具有一定厚度，且在進(jìn)行工序之前可以檢查該厚度是否均勻的微結(jié)構(gòu)體的制造方法。

而且，根據(jù)本發(fā)明，提供一種可以大幅縮短為制造用作微針形成的基礎(chǔ)的底層所需的工序時(shí)間的微結(jié)構(gòu)體的制造方法。

附圖說明

圖1為示出本發(fā)明人開發(fā)的現(xiàn)有技術(shù)的微結(jié)構(gòu)體制造工序的附圖。

圖2為示出根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的貼片制造用片材的制造工序的附圖。

圖3為用于說明根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的貼片制造用片材的制造工序中，將底層集體附著于貼片制造用片材的露出的粘合劑層上的方式的附圖。

圖4為用于說明根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例制造的貼片制造用片材在投入微結(jié)構(gòu)體制造工序之前的狀態(tài)被保管，且投入于所述制造工序的方式的附圖。

圖5為示出將微結(jié)構(gòu)體形成在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的貼片制造用片材上的工序的附圖。

圖6為示出根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例的貼片制造用片材的制造工序的附圖。

附圖標(biāo)記說明:

30：貼片制造用片材

31：支撐層

32：粘合劑層

33：剝離膜

34：底層

35：基底結(jié)構(gòu)層

36：功能材料層

40：片材保管基板

41：桿

42：真空吸附部

43：致動(dòng)器

50：第一工序基板

60：第二工序基板

具體實(shí)施方式

參照附圖來詳細(xì)說明實(shí)施本發(fā)明的特定實(shí)施方式。通過這些實(shí)施方式，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠充分實(shí)施本發(fā)明。應(yīng)理解為，雖然本發(fā)明的各種實(shí)施方式有所不同，但并非具有排他性。例如，在不超過本發(fā)明的精神和范圍的基礎(chǔ)上，在本說明書中所記載的特定形狀、結(jié)構(gòu)及特性可以將一實(shí)施方式變更為其他的實(shí)施方式來實(shí)現(xiàn)。此外，應(yīng)理解為，每個(gè)實(shí)施方式的個(gè)別構(gòu)成要素的位置或配置在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的基礎(chǔ)上能夠進(jìn)行變更。因此，后述的本發(fā)明并非旨在限定，本發(fā)明的范圍包括權(quán)利要求中所要求的范圍以及與其等同的所有范圍。附圖中類似的附圖標(biāo)記在不同側(cè)面表示相同或類似的構(gòu)成要素。

以下參照附圖，詳細(xì)說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，以便所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠容易地實(shí)施本發(fā)明。

圖2中示出在根據(jù)本發(fā)明的方法中所用的貼片制造用片材30的制造工序。

圖2中示出從頂部觀察的貼片制造用片材30和貼片制造用片材30的截面圖。作為貼片制造用片材30的組成要素提供了支撐層31。支撐層31由藥物或生物活性物質(zhì)不可透過且透濕性和彈性優(yōu)異的材料制成，例如，可以使用選自紙、無紡布、織造織物、天然或合成橡膠、聚對(duì)苯二甲酸乙酯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇、乙烯-乙烯醇、聚乙烯、聚酯及尼龍中的至少一種材料制成的薄膜。

粘合劑層32位于支撐層31的上面。粘合劑層32中所用的粘合劑由可藥用的壓敏粘合劑成分構(gòu)成，且可以使用水性或有機(jī)溶劑材料。上述粘合性聚合物材料的例子可以包括如丙烯酸酯聚合物、乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物等丙烯酸類樹脂、聚異丁烯、聚丁二烯或聚苯乙烯共聚樹脂或松香類樹脂、多萜樹脂、石油類樹脂、萜烯酚醛樹脂、硅氧烷聚合物、天然或合成橡膠類或其混合物。所述粘合性聚合物材料可以單獨(dú)使用或組合使用兩種以上。

剝離膜33形成在粘合劑層32的上面。如圖2所示，在剝離膜33形成有雙橢圓狀(本發(fā)明不限于該形狀)切割線的狀態(tài)下，剝離膜33附著于粘合劑層32上。從而，因形成切割線而能夠容易分離與剩余部分可分離的剝離膜33的部分，例如，能夠容易分離雙橢圓中心側(cè)的小橢圓部分。

當(dāng)制造工序的第一步驟為提供如上所述的結(jié)構(gòu)的貼片制造用片材30時(shí)，第二步驟為利用預(yù)先形成的剝離膜33的切割線來除去剝離膜33的中心部分，其相當(dāng)于圖2中從左邊起第二個(gè)圖。如果除去剝離膜33的中心部分，粘合劑層32就處于露出到該除去部分的狀態(tài)。

其次，露出的粘合劑層32由底層34覆蓋。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“底層34”意味著形成微結(jié)構(gòu)體的底面。底層34與粘合劑層32的粘合劑接觸而保持牢固結(jié)合的狀態(tài)。底層34可以為具有親水性表面的任意薄膜，使得微結(jié)構(gòu)體可以形成在其上。優(yōu)選地，底層34可以為具有一定且均勻的厚度、在表面上具有親水基團(tuán)的任意薄膜。更優(yōu)選地，底層34可以為具有適當(dāng)水平的彈性的親水性聚合物薄膜，以便可緊貼于曲面部分。

本發(fā)明的特征之一在于，底層34可以不是如上述現(xiàn)有技術(shù)所示通過在微結(jié)構(gòu)體形成工序中的親水性粘性材料的涂覆工序和后續(xù)的干燥工序形成，而是通過與微結(jié)構(gòu)體形成工序不同的另外工序預(yù)先制成，而可附著于貼片制造用片材30。

在根據(jù)本發(fā)明的方法中，各個(gè)底層34可以分別結(jié)合到形成在貼片制造用片材30的所露出的多個(gè)粘合劑層32，但為了縮短工序所需的時(shí)間且提高結(jié)合正確性，可以通過如圖3所示的方法實(shí)現(xiàn)底層34與所露出的粘合劑層32之間的結(jié)合。

在圖3中，底層34形成在制成具有與貼片制造用片材30的大小相同大小的片材上。底層34的形狀和大小與所露出的粘合劑層32的形狀和大小相對(duì)應(yīng)，且底層34在片材上的位置也與貼片制造用片材30上所露出的粘合劑層32的位置相對(duì)應(yīng)。在這種狀態(tài)下準(zhǔn)備形成有底層34的片材之后，通過將該片材上下反轉(zhuǎn)來使底層34朝向下方，然后使底層34與露出有粘合劑層32的貼片制造用片材30相接觸。如上所述，在底層34的形狀、大小及位置正確對(duì)應(yīng)的狀態(tài)下將形成有底層34的片材與貼片制造用片材30接觸時(shí)，各個(gè)底層34與相對(duì)應(yīng)的所露出的粘合劑層32結(jié)合，且通過粘合劑層32的粘合結(jié)合力牢固保持上述結(jié)合狀態(tài)。此后，當(dāng)解除形成有底層34的片材與貼片制造用片材30之間的接觸時(shí)，多個(gè)底層34可以同時(shí)正確地結(jié)合到形成在貼片制造用片材30上的所露出的所有粘合劑層32。

另外，在上述方法中，在通過使形成有多個(gè)底層34的片材反轉(zhuǎn)來將其與露出有粘合劑層32的貼片制造用片材30接觸之后，使用加壓裝置對(duì)形成有多個(gè)所述底層34的片材的反轉(zhuǎn)的片面(與形成有底層的面相反的面)施加壓力，從而能夠確保接觸狀態(tài)。所述加壓裝置例如可以為滾柱式或平板式加壓裝置。通過采用上述加壓方式，不僅可以確保確實(shí)的接觸狀態(tài)的形成，還可以通過對(duì)需要形成均勻厚度的底層34整體施加一定壓力來在投入微結(jié)構(gòu)體制造工序之前一定程度改善與貼片制造用片材30結(jié)合的底層34的非均勻厚度。

在將底層34提供到如上所述的根據(jù)本發(fā)明的貼片制造用片材30的制造工序之前，所述底層34可以經(jīng)過品質(zhì)管理(QC)過程，所述品質(zhì)管理(QC)過程檢查所述底層34的厚度等是否制成為符合預(yù)先決定的標(biāo)準(zhǔn)。從而，可以事前預(yù)防由于用作形成微結(jié)構(gòu)體的基礎(chǔ)的底層的厚度不滿足預(yù)先決定的標(biāo)準(zhǔn)而會(huì)發(fā)生的微結(jié)構(gòu)體的缺陷。

通過制成結(jié)合有底層34的多個(gè)貼片制造用片材30來可以對(duì)微結(jié)構(gòu)體形成工序依次逐一提供貼片制造用片材30或同時(shí)提供多個(gè)貼片制造用片材30。例如，貼片制造用片材30可以以如圖4所示的狀態(tài)被提供到微結(jié)構(gòu)體形成工序。參照?qǐng)D4，可以在形成有多個(gè)貼片的貼片制造用片材30的上下面分別設(shè)有一個(gè)孔穴，使得在通過貫通各個(gè)所述孔穴的桿41正確定位的狀態(tài)下將多個(gè)貼片制造用片材30層疊在片材保管基板40上，從而將該貼片制造用片材30提供到微結(jié)構(gòu)體形成工序。

在這種狀態(tài)下提供到微結(jié)構(gòu)體形成工序時(shí)，作為微結(jié)構(gòu)體形成工序的第一步驟，例如，在包括真空吸附部42的機(jī)械手臂下降而真空吸附所保管的貼片制造用片材30的上面之后上升時(shí)，各個(gè)貼片制造用片材30借助形成在上下面的孔穴沿桿41被引導(dǎo)而上升移動(dòng)，從而擺脫保管狀態(tài)。使所述機(jī)械手臂進(jìn)行上下左右移動(dòng)的致動(dòng)器43由控制單元控制，從而所述機(jī)械手臂能夠?qū)①N片制造用片材30傳輸?shù)轿⒔Y(jié)構(gòu)體形成工序中的基板的預(yù)定位置。另外，本發(fā)明應(yīng)被理解為，除了如上所述將多個(gè)貼片制造用片材30層疊的狀態(tài)下提供到工序之外，可以適用各種形式的工序提供方式。例如，可以將以單層方式保管在片材保管基板40上的貼片制造用片材30提供到工序。

圖5中示出在根據(jù)本發(fā)明的貼片制造用片材30上形成微結(jié)構(gòu)體的工序。

首先，機(jī)械手臂接近保管在片材保管基板40上且結(jié)合有底層34的貼片制造用片材30后，通過真空吸附部握持貼片制造用片材30(步驟a)。

其次，機(jī)械手臂移動(dòng)到進(jìn)行微結(jié)構(gòu)體形成工序的位置后，下降以便將結(jié)合有底層34的貼片制造用片材30安置在第一工序基板50上(步驟b)。

然后，進(jìn)行形成基底結(jié)構(gòu)層的步驟?；捉Y(jié)構(gòu)層是通過將粘性材料點(diǎn)滴在結(jié)合有底層34的貼片制造用片材30上而成的。在根據(jù)本實(shí)施例的用于醫(yī)療目的的如微針等微結(jié)構(gòu)體的制造中，粘性材料優(yōu)選為“可生物相容的或可生物降解的材料”。在此，術(shù)語(yǔ)“可生物相容的材料”是指無毒性且在人體中化學(xué)不活性的材料。而且，術(shù)語(yǔ)“可生物降解的材料”是指能夠在生物體內(nèi)被體液、酶或微生物等降解的材料。

并且，根據(jù)本實(shí)施例，粘性材料優(yōu)選在溶解于合適的溶劑中時(shí)表現(xiàn)出粘性。即，在粘性材料中，雖然有些材料在受熱熔化時(shí)是有粘性的，但也可以在溶于溶劑中時(shí)有粘性。

粘性材料的例子包括透明質(zhì)酸和它的鹽、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素聚合物、葡聚糖、明膠、甘油、聚乙二醇、聚山梨酸酯、丙二醇、聚維酮、卡波姆、達(dá)瓦樹膠、瓜耳膠、葡甘露聚糖、葡糖胺、達(dá)瑪樹脂(dammer resin)、酶凝酪素、刺槐豆膠、微纖維化纖維素、亞麻紫車前籽膠、黃原膠、阿拉伯半乳聚糖(arabino galactan)、阿拉伯樹膠、藻酸、明膠、吉蘭糖膠、角叉菜膠、刺梧桐樹膠、凝膠多糖、脫乙酰殼多糖、殼多糖、他拉膠、羅望子膠、黃蓍膠、紅藻膠、果膠或支鏈淀粉等。

優(yōu)選地，在本發(fā)明中所使用的粘性材料為羥丙基甲基纖維素、羥烷基纖維素、乙基羥乙基纖維素、烷基纖維素及羧甲基纖維素，并且更優(yōu)選為羧甲基纖維素。

并且，用于溶解上述粘性材料的溶劑不受特別限制，而可以為水、具有1至4個(gè)碳原子的無水或含水的低乙醇(low alcohol)、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、1，3-丁二醇、己烷、乙醚或乙酸丁酯，優(yōu)選為水或低乙醇，并更優(yōu)選為水。

在基底結(jié)構(gòu)層形成步驟中，如圖5的步驟c和步驟d所示，將用于形成基底結(jié)構(gòu)層35的粘性材料彼此間隔地點(diǎn)滴在包含底層34的貼片制造用片材30的上部所露出的底層34上，固化該粘性材料，從而形成基底結(jié)構(gòu)層35。此時(shí)，為了便于固化粘性材料，可以吹風(fēng)。在圖5的步驟d中箭號(hào)表示吹風(fēng)。

用于形成基底結(jié)構(gòu)層35的粘性材料的量越增加，基底結(jié)構(gòu)層35的直徑越增大。并且，如下所述，為了在基底結(jié)構(gòu)層35上點(diǎn)滴大量的包含功能材料的粘性組合物，基底結(jié)構(gòu)層35優(yōu)選具有更大的直徑。這是因?yàn)?，?dāng)基底結(jié)構(gòu)層35具有較小的直徑且被點(diǎn)滴大量的粘性組合物時(shí)，粘性組合物會(huì)從基底結(jié)構(gòu)層溢出，從而導(dǎo)致要輸送給人體的功能材料的損失。另外，在通過固化粘性材料來形成基底結(jié)構(gòu)層35之后，可以重復(fù)進(jìn)行再次在基底結(jié)構(gòu)層35上點(diǎn)滴用于形成基底結(jié)構(gòu)層35的粘性材料并固化該粘性材料的方法，以形成具有所需高度的基底結(jié)構(gòu)層35。

雖然在圖5的實(shí)施例中形成基底結(jié)構(gòu)層35之后在其上還點(diǎn)滴粘性組合物來形成功能材料層36，根據(jù)情況，可以通過進(jìn)行雙重點(diǎn)滴，使得不是在底層34上同時(shí)形成基底結(jié)構(gòu)層35和功能材料層36的兩層，而是在底層34上僅形成功能材料層36的單一層。

在粘性組合物中混合有藥物的情況下，當(dāng)省略形成基底結(jié)構(gòu)層35的步驟而僅用功能材料層36形成微針時(shí)，藥物均勻分布于微針整體。在這種情況下，含有在微針下端的藥物不及吸收于皮膚中而殘留在底層34上，從而會(huì)導(dǎo)致藥物劑量減少。因此，為了使藥物的吸收率最大化，優(yōu)選形成基底結(jié)構(gòu)層35。與此相反，當(dāng)粘性組合物中不含有藥物或控制給藥量的必要性較低時(shí)，為了簡(jiǎn)化工序和提高效率，可以省略形成基底結(jié)構(gòu)層35的步驟。

在圖5的步驟e中，在基底結(jié)構(gòu)層35上點(diǎn)滴包含功能材料的粘性組合物而形成功能材料層36。在此，粘性組合物可以通過將上述粘性材料與功能材料混合來制備。尤其，在本實(shí)施例中的微針的情況下，由于粘性組合物刺入皮膚中，因此優(yōu)選使用具有優(yōu)異的生物相容性和可生物降解性的粘性材料。在此，功能材料是指在刺入皮膚中之后起到如藥理作用等特定功能的材料，例如包括化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)藥品、肽藥物、用于基因治療的核酸分子和納米級(jí)美容化妝品配料(例如，皺紋增強(qiáng)劑、皮膚抗老化劑或皮膚增白劑)等。

在圖5的步驟f中使用第二工序基板60和安置在第二工序基板60上的貼片制造用片材30。安置在第二工序基板60上的貼片制造用片材30也以同樣的方式預(yù)先形成有底層34。

與在第一工序基板50上安置貼片制造用片材30時(shí)一樣，在第二工序基板60上安置貼片制造用片材30的過程也可以通過機(jī)械手臂實(shí)現(xiàn)。機(jī)械手臂可以通過吸附支撐以層疊方式保管在片材保管基板40上的一個(gè)或多個(gè)貼片制造用片材30來將所述一個(gè)或多個(gè)貼片制造用片材30安置在第二工序基板60上的預(yù)先決定的正確位置。如圖5中的步驟f所示，第二工序基板60和安置在所述第二工序基板60上的貼片制造用片材30上下反轉(zhuǎn)而移動(dòng)到第一工序基板50和安置在所述第一工序基板50上的貼片制造用片材30上。在如上所述進(jìn)行上下反轉(zhuǎn)時(shí)，第二工序基板60也可以包括真空吸附結(jié)構(gòu)等結(jié)構(gòu)，以便防止貼片制造用片材30的安置位置發(fā)生變化。除了真空吸附結(jié)構(gòu)之外，可以保持貼片制造用片材30的安置位置的所有結(jié)構(gòu)應(yīng)被理解為包括在本發(fā)明的范疇。

在圖5的步驟g中，第二工序基板60下降使得安置在第二工序基板60上的貼片制造用片材30與點(diǎn)滴在第一工序基板50上的功能材料層36接觸。更正確地，安置在第二工序基板60上的貼片制造用片材30的底層34與以在安置于第一工序基板50上的貼片制造用片材30的底層34上形成的基底結(jié)構(gòu)層35為基底的功能材料層36相接觸。另外，在本發(fā)明中，與安置在第一工序基板50上的貼片制造用片材30的情況相同地，在安置于第二工序基板60上的貼片制造用片材30上也可以點(diǎn)滴粘性組合物。在這種情況下，當(dāng)?shù)诙ば蚧?0反轉(zhuǎn)而下降時(shí)，在提供到第二工序基板60的貼片制造用片材30上點(diǎn)滴的粘性組合物與提供到第一工序基板50的貼片制造用片材30上點(diǎn)滴的粘性組合物，即功能材料層36相接觸。

在相當(dāng)于圖5的步驟g和步驟h的拉伸和固化步驟中，通過相對(duì)于第一工序基板50移動(dòng)(或相對(duì)于第二工序基板移動(dòng)第一工序基板)第二工序基板60來拉伸功能材料層36，在此狀態(tài)下進(jìn)行固化。在本發(fā)明中用作現(xiàn)有技術(shù)提及的韓國(guó)專利申請(qǐng)第10-2010-0130169(發(fā)明名稱：微結(jié)構(gòu)體的制造方法)的說明書中詳細(xì)說明拉伸和固化的條件，而可以以上述韓國(guó)專利申請(qǐng)的說明書所記載的條件進(jìn)行在本發(fā)明的相應(yīng)的步驟中的拉伸和固化。

在拉伸并完全固化功能材料層36之后，如圖5的步驟i所示，功能材料層36的最小直徑部分被切斷。在功能材料層36固化的狀態(tài)下還進(jìn)行第一工序基板50和第二工序基板60的相對(duì)移動(dòng)來可以實(shí)現(xiàn)上述切斷。本發(fā)明人通過反復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在固化狀態(tài)下還進(jìn)行拉伸來能夠順利切斷功能材料層36的最小直徑部分。從而，微針結(jié)構(gòu)體同時(shí)形成于在安置在第一工序基板50上的貼片制造用片材30和安置在第二工序基板60上的貼片制造用片材30。

如圖5所示，在結(jié)束所說明的工序而從第一工序基板50和第二工序基板60分別除去貼片制造用片材30時(shí)，可以提供形成有微結(jié)構(gòu)體(微針)的貼片制造用片材30。

對(duì)上述形成有微結(jié)構(gòu)體的貼片制造用片材30上進(jìn)行用于保護(hù)形成在片材上的微結(jié)構(gòu)體的包裝處理之后立即可以制成商品化。

根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，在從基板分離底層的過程中由于底層很薄且在結(jié)構(gòu)上軟弱而多發(fā)生底層本身的破損或形成在底層上的微結(jié)構(gòu)體的破損。與此相反，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，后來用作貼片產(chǎn)品被使用時(shí)，構(gòu)成貼片產(chǎn)品的主體的多個(gè)支撐層31形成在貼片制造用片材30上，且在其上處于預(yù)先結(jié)合的狀態(tài)的底層34被提供在微結(jié)構(gòu)體的制造工序中，在其牢固的基礎(chǔ)上形成微結(jié)構(gòu)體，因此，在結(jié)束微結(jié)構(gòu)體形成工序之后，在從基板的分離過程中似乎沒有底層34或微結(jié)構(gòu)體破損的危險(xiǎn)。

其次，參照?qǐng)D6說明本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例。圖6的實(shí)施例與上述實(shí)施例的區(qū)別在于不另外形成底層34。

如上所述，底層34為用作形成微結(jié)構(gòu)體的底面的組成要素，且可以為具有親水性表面的任意薄膜，使得微結(jié)構(gòu)體可以形成在其上。并且，上面所說明的實(shí)施例中，沿著形成在貼片制造用片材30的組成要素的剝離膜33上的切割線除去剝離膜33的中心部分，由此露出的粘合劑層32上附著上述底層34。

本實(shí)施例的特征在于，不另外形成底層34，而構(gòu)成粘合劑層32的粘性材料實(shí)現(xiàn)為親水性物質(zhì)，使得微結(jié)構(gòu)體可以形成在所述粘性材料上。

為了與圖2中的實(shí)施例進(jìn)行比較，圖6中在上方示出如圖2所示的實(shí)施例，而在下方示出本實(shí)施例。

在圖2的實(shí)施例中貼片制造用片材30的制造工序由第一步驟即片材的提供、第二步驟即剝離膜33中心部分的除去及第三步驟即底層34的結(jié)合構(gòu)成，與此相反，在圖6的實(shí)施例中貼片制造用片材30的制造工序僅由第一步驟即片材的提供和第二步驟即剝離膜33中心部分的除去構(gòu)成。

如上所述，當(dāng)將形成粘合劑層32的粘性材料實(shí)現(xiàn)為能夠在粘合劑層32上形成微結(jié)構(gòu)體的親水性物質(zhì)時(shí)，可以簡(jiǎn)化貼片制造用片材30的制造工序。

在本實(shí)施例中可使用的構(gòu)成粘合劑層32的親水性粘性材料為具有親水基團(tuán)的粘合性聚合物材料。優(yōu)選地，在本實(shí)施例中可使用的構(gòu)成粘合劑層32的親水性粘性材料可以為可藥用的具有壓敏粘合性的親水性粘合性聚合物材料。例如，可以使用含有如丙烯酸酯聚合物、乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物等丙烯酸類樹脂的上市產(chǎn)品。

如上所述，不另外形成底層34的貼片制造用片材30是通過在形成基底結(jié)構(gòu)層35之后其上層疊用作微針的功能材料來，以基底結(jié)構(gòu)層35和功能材料層36的雙層可實(shí)現(xiàn)的，且在功能上可以省略基底結(jié)構(gòu)層35。