技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鹽酸氨溴索化合物晶體。

背景技術(shù)：

鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）又名沐舒痰，是一種呼吸道潤滑祛痰藥和粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學(xué)名稱為反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴芐基）氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，為白色至微黃色結(jié)晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進(jìn)作用及溶解分泌物的特性，它可促進(jìn)呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼吸狀況。能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌、氣道液的分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)。鹽酸氨溴索在臨床上廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。

目前，關(guān)于鹽酸氨溴索的多晶型已經(jīng)公開了很多專利和文獻(xiàn)。

專利ZL201210513123.6公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥物組合物，所述的鹽酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°處顯示出特征衍射峰。

專利ZL201210231927.7涉及一種無定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無明顯的特征峰。

專利申請201410071920.2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本發(fā)明的鹽酸氨溴索使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔崩解片中含有鹽酸氨溴索10～30重量份、填充劑50～80重量份、崩解劑10～15重量份、助流劑0.3～1.6重量份、潤滑劑0.4～1.6重量份、矯味劑8～16重量份。

鹽酸氨溴索難溶于水，對制劑的制備帶來很大困難，本發(fā)明提出了一種新的鹽酸氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，方便了各種制劑的制備，利用本發(fā)明提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的凍干粉針劑組分簡單、穩(wěn)定性好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種鹽酸氨溴索化合物，該鹽酸氨溴索化合物為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發(fā)明化合物鹽酸氨溴索晶體的制備方法包括以下步驟：

（1）將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5；

（2）控制溫度在35-45℃的條件下，在步驟（1）得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5；

（3）加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3-4.5℃/min降溫至-10℃，在-10℃靜置5-7小時(shí)，析出晶體，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后得到鹽酸氨溴索化合物。

該鹽酸氨溴索化合物與甘露醇組成一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物；鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:3.5-10。

優(yōu)選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:5.5-8。

優(yōu)選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:6。

所述的組合物的制備方法包括以下步驟：

取上述鹽酸氨溴索化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，軋蓋。

優(yōu)選的，以上所述調(diào)節(jié)pH為5.5-6.5。

優(yōu)選的，以上所述低溫冷凍干燥過程為：

預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50℃，時(shí)間為100min；

升華：藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20℃，時(shí)間為20小時(shí)20min；

干燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25℃保溫真空干燥3h。

下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明：

本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸氨溴索新晶型，該鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提出的新的鹽酸氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，方便了各種制劑的制備，利用本發(fā)明提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的凍干粉針劑組分簡單、穩(wěn)定性好。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖譜。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限定本發(fā)明的內(nèi)容。

實(shí)施例1：鹽酸氨溴索晶體的制備

（1）將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5；

（2）控制溫度在35-45℃的條件下，在步驟（1）得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5；

（3）加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3-4.5℃/min降溫至-10℃，在-10℃靜置5-7小時(shí)，析出晶體，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后得到鹽酸氨溴索化合物。

制備得到的鹽酸氨溴索晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99.99%。

實(shí)施例2：鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下：

取本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤?05g的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，軋蓋。

冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和干燥：

預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50℃，時(shí)間為100min;

升華：藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20℃，時(shí)間為20小時(shí)20min；

干燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25℃保溫真空干燥3h。

實(shí)施例3：鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下：

取本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加?65g的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，軋蓋。

冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和干燥：

預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50℃，時(shí)間為100min;

升華：藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20℃，時(shí)間為20小時(shí)20min；

干燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25℃保溫真空干燥3h。

實(shí)施例4：鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下：

取本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加?80g的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，軋蓋。

冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和干燥：

預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50℃，時(shí)間為100min;

升華：藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20℃，時(shí)間為20小時(shí)20min；

干燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25℃保溫真空干燥3h。

實(shí)施例5：鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下：

取本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤?40g的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，軋蓋。

冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和干燥：

預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50℃，時(shí)間為100min;

升華：藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20℃，時(shí)間為20小時(shí)20min；

干燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25℃保溫真空干燥3h。

實(shí)施例6：鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下：

取本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加?00g的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，軋蓋。

冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和干燥：

預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50℃，時(shí)間為100min;

升華：藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20℃，時(shí)間為20小時(shí)20min；

干燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25℃保溫真空干燥3h。

實(shí)驗(yàn)例1：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明實(shí)施例1的鹽酸氨溴索化合物的流動(dòng)性進(jìn)行檢測，采用固定漏斗法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使鹽酸氨溴索化合物從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測出鹽酸氨溴索化合物堆積層的斜邊與水平線的夾角（休止角θ）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

從表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物的流動(dòng)性很好。

實(shí)驗(yàn)例2：溶解度對比試驗(yàn)

將以下鹽酸氨溴索的溶解度進(jìn)行檢測，

對比例1：市售鹽酸氨溴索（武漢英和制藥有限公司）；

對比例2：按照專利ZL201210513123.6的實(shí)施例1制備；

對比例3：按照專利ZL201210231927.7的實(shí)施例1制備；

對比例4：按照專利申請201410071920.2的實(shí)施例1制備；

1. 測定在20℃條件下100g水的飽和溶液中鹽酸氨溴索的質(zhì)量；實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

表2溶解度對比試驗(yàn)結(jié)果

由表2可以看出，本發(fā)明鹽酸氨溴索的水溶性大大提高，給制劑制備帶來了方便。

實(shí)驗(yàn)例3：影響因素實(shí)驗(yàn)

1. 高溫試驗(yàn)

取實(shí)施例4制備得到的凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于40±2℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較。

2.高濕度試驗(yàn)

取實(shí)施例4制備得到的凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在25±2℃相對濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較。

3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)

取實(shí)施例4制備得到的凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照度為4500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，結(jié)果與0天比較。結(jié)果見下表：

表3影響因素試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明：本發(fā)明鹽酸氨溴索凍干粉針劑，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。對本發(fā)明其他實(shí)施例制備得到的鹽酸氨溴索凍干粉針劑進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，得到了相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。