本發(fā)明涉及一種苯丁酸鈉片劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：尿素循環(huán)是一種代謝過程，通過該代謝將人體的氮排出，有6種酶參與該過程，任何一種酶出現(xiàn)缺陷都會(huì)使該代謝過程紊亂，導(dǎo)致多余的氮(以氨形式)潴留體內(nèi)。所述6種尿素循環(huán)障礙為：氨基甲酰磷酸合成酶缺乏疾??；N-乙酰谷氫氨酸合成酶缺乏疾?。圾B氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏疾??；精氨基琥珀酸合成酶缺乏疾?。痪被晁崃呀饷溉狈膊『途彼崦溉狈ΠY。如果新出生的嬰兒在尿素循環(huán)過程中這些罕見酶缺乏癥中的一種，并且酶缺乏嚴(yán)重的話，則會(huì)導(dǎo)致嬰兒昏迷或出生幾天內(nèi)死亡。苯丁酸鈉(SodiumPhenylbutyrate)在體內(nèi)可迅速代謝成苯乙酸鹽，可與谷氨酸和氨結(jié)合生成苯乙酰谷酰胺，通過腎臟排泄，是含氮廢物排泄的一個(gè)途徑，其可使過高的血氨水平和血谷氨酸濃度下降，以形成苯乙酰谷酰胺的顯示增加含氮廢物的排泄。1996年5月13日，美國FDA通過快速通道批準(zhǔn)其用作輔助治療因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿酸循環(huán)紊亂導(dǎo)致的高氨血癥，商品名為Buphenyl，同時(shí)被FDA授予罕見藥物地位。苯丁酸鈉由美國UcyclydPharma公司原研生產(chǎn)，劑型為片劑和顆粒劑，在美國、歐盟等多國廣泛用于新生兒、嬰幼兒、兒童及成年人尿素循環(huán)障礙的治療。此外，國外正對(duì)苯丁酸鈉作為一種誘導(dǎo)分化惡性腫瘤的新藥進(jìn)行研究，研究表明，其對(duì)膠質(zhì)瘤、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤以及化學(xué)預(yù)防方面都有明顯作用，是一種潛在的高效、低毒、廣譜誘導(dǎo)分化新藥。截至目前，苯丁酸鈉被批準(zhǔn)的劑型及適應(yīng)癥仍僅為片劑和顆粒劑，用于尿素循環(huán)障礙的輔助治療。對(duì)于苯丁酸鈉顆粒劑，其粉末劑量是通過三個(gè)不同大小的量匙中的一個(gè)量取的，但這種量取方式通常會(huì)導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確，進(jìn)而導(dǎo)致不能以所需間隔服用規(guī)定的劑量，特別是對(duì)于低齡組兒童，常會(huì)導(dǎo)致惡心現(xiàn)象，不利于患者的耐受性，而片劑則可以避開上述問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種苯丁酸鈉片劑及其制備方法，本發(fā)明提供的苯丁酸鈉片劑質(zhì)量穩(wěn)定、硬度適宜、溶出度高以及生物利用度高，并且本發(fā)明提供的制備方法簡(jiǎn)單可行。本發(fā)明所提供的苯丁酸鈉片劑，由苯丁酸鈉和稀釋劑組成；所述稀釋劑為填充劑、粘合劑和潤滑劑；所述苯丁酸鈉片劑中，所述苯丁酸鈉與所述稀釋劑的質(zhì)量比為1：0.2～1.5。所述的苯丁酸鈉片劑中，所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、乳糖、淀粉和糊精中至少一種，優(yōu)選微晶纖維素和乳糖。所述的苯丁酸鈉片劑中，所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙甲羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中至少一種，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。所述的苯丁酸鈉片劑中，所述潤滑劑選自二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉和滑石粉中至少一種，優(yōu)選二氧化硅和硬脂酸鎂。所述的苯丁酸鈉片劑中，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述苯丁酸鈉與所述稀釋劑的質(zhì)量比可為1：0.3～0.8，具體可為1：0.52～0.7、1：0.52、1：0.66或1：0.7。所述的苯丁酸鈉片劑中，所述稀釋劑中，所述填充劑、所述粘合劑與所述潤滑劑的質(zhì)量比可為50～25：5.5～1.5：1，具體可為29.3～36.6：1.71～4.6：1、29.3：4.6：1、30：4：1或36.6：1.71：1。所述的苯丁酸鈉片劑中，所述乳糖包括各種型號(hào)的乳糖，如噴霧干燥用乳糖、直接壓片用乳糖等。本發(fā)明還提供了所述苯丁酸鈉片劑的制備方法，包括如下步驟：1)將所述苯丁酸鈉、所述填充劑和所述粘合劑混合得到混料；2)將所述混料進(jìn)行制粒并進(jìn)行干燥得到苯丁酸鈉顆粒；3)將所述苯丁酸鈉顆粒與所述潤滑劑混合后進(jìn)行壓片即得所述苯丁酸鈉片劑。上述的制備方法中，步驟1)中，所述粘合劑以粉末或/和溶液的形式加入。上述的制備方法中，所述粘合劑以其乙醇水溶液的形式加入；所述乙醇水溶液中所述粘合劑的質(zhì)量百分含量可為1～10％，具體可為10％。上述的制備方法中，所述干燥的溫度可為40～60℃，時(shí)間為1.5～3小時(shí)，如在60℃下干燥2小時(shí)?；诒蕉∷徕c原料本身的強(qiáng)引濕性、且規(guī)格大(主藥比例大)，使得制劑上存在技術(shù)難度，本發(fā)明提供了一種質(zhì)量穩(wěn)定、硬度適宜、工藝簡(jiǎn)單可行，溶出水平達(dá)參比制劑、生物利用度高的苯丁酸鈉片劑，填補(bǔ)了我國苯丁酸鈉制劑的空白。具體實(shí)施方式下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。實(shí)施例1、苯丁酸鈉片劑的制備(500mg規(guī)格)500mg規(guī)格片劑的處方如表1中所示。表1500mg規(guī)格苯丁酸鈉片劑的處方組分單位(g)苯丁酸鈉100微晶纖維素45.0乳糖15.0HPMC-K4M810％乙醇水溶液適量二氧化硅2.0片重0.851)將原、輔料分別粉碎，過80目篩備用；2)按處方量分別稱取苯丁酸鈉、微晶纖維素、乳糖、羥丙甲纖維素-K4M，混合均勻；3)加入適量10％乙醇水溶液(體積濃度)制軟材，用20目篩制粒，于60℃干燥約2小時(shí)，干顆粒用18目篩整粒；4)稱取處方量二氧化硅，加入到制得的干顆粒中，混合均勻；5)測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，用橢圓沖壓片，硬度控制在12kg～14kg即可。本實(shí)施例制備的苯丁酸鈉片劑中，苯丁酸鈉與稀釋劑(微晶纖維素、乳糖、羥丙甲纖維素-K4M和二氧化硅)的質(zhì)量比為1：0.7，填充劑(微晶纖維素和乳糖)、粘合劑(HPMC-K4M)與潤滑劑(二氧化硅)的質(zhì)量比為30：4：1。實(shí)施例2、苯丁酸鈉片劑的制備(500mg規(guī)格)500mg規(guī)格片劑的處方如表2中所示。表2500mg規(guī)格苯丁酸鈉片劑的處方組分單位(g)苯丁酸鈉100微晶纖維素48.0乳糖16二氧化硅0.75硬脂酸鎂1PVPK30(10％乙醇溶液)30片重0.831)將原、輔料分別過80目篩備用；2)配制30％乙醇水溶液(體積濃度)，用其制備10wt％PVPK30溶液適量作為粘合劑備用；3)按處方量分別稱取苯丁酸鈉、微晶纖維素和乳糖，混合均勻，加入適量粘合劑制軟材，用20目篩制粒，于60℃干燥約2小時(shí)，干顆粒用18目篩整粒；4)稱取處方量二氧化硅和硬脂酸鎂，加入到制得的干顆粒中，混合均勻；5)測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，用橢圓沖壓片，硬度控制在12kg～14kg即可。本實(shí)施例制備的苯丁酸鈉片劑中，苯丁酸鈉與稀釋劑(微晶纖維素、乳糖、羥PVPK30、二氧化硅和硬脂酸鎂)的質(zhì)量比為1：0.66，填充劑(微晶纖維素和乳糖)、粘合劑(PVPK30)與潤滑劑(二氧化硅和硬脂酸鎂)的質(zhì)量比為36.6：1.71：1。實(shí)施例3、苯丁酸鈉片劑的制備(500mg規(guī)格)500mg規(guī)格片劑的處方如表3中所示。表3500mg規(guī)格苯丁酸鈉片劑的處方組分單位(g)苯丁酸鈉100微晶纖維素44.0HPMC-K4M4.4硬脂酸鎂0.75二氧化硅0.75PVPK30(10％乙醇溶液)25片重0.751)將原、輔料分別過80目篩備用；2)配制30％乙醇溶液(體積濃度)，用其制備10wt％PVPK30溶液適量作為粘合劑備用；3)按處方量分別稱取苯丁酸鈉、微晶纖維素和羥丙甲纖維素-K4M，混合均勻，加入適量粘合劑制軟材，用20目篩制粒，于60℃干燥約2小時(shí)，干顆粒用18目篩整粒；4)稱取處方量二氧化硅和硬脂酸鎂，加入到制得的干顆粒中，混合均勻；5)測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，用橢圓沖壓片，硬度控制在12kg～14kg即可。本實(shí)施例制備的苯丁酸鈉片劑中，苯丁酸鈉與稀釋劑(微晶纖維素、HPMC-K4M、PVPK30、二氧化硅和硬脂酸鎂)的質(zhì)量比為1：0.52，填充劑(微晶纖維素)、粘合劑(HPMC-K4M和PVPK30)與潤滑劑(二氧化硅和硬脂酸鎂)的質(zhì)量比為29.3：4.6：1。實(shí)施例4、苯丁酸鈉片劑的質(zhì)量研究1、多條溶出曲線評(píng)價(jià)取本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的苯丁酸鈉片(規(guī)格500mg)和市售苯丁酸鈉片(規(guī)格500mg)各12片，分別以0.1M鹽酸、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分鐘，溶出介質(zhì)1000ml，分別于5、10、20、30、45和60min取樣，離心、濾膜過濾法處理樣品液，作為供試品溶液，于260nm測(cè)定紫外吸光度，計(jì)算其溶出度。試驗(yàn)結(jié)果見表4、表5、表6和表7所示。表4苯丁酸鈉片在0.1M鹽酸中的溶出度組別5min10min20min30min45min60min市售片26.443.554.059.164.470.5實(shí)施例127.345.855.962.766.469.9實(shí)施例224.540.850.056.264.772.4實(shí)施例321.233.244.661.668.873.3表5苯丁酸鈉片在pH4.5醋酸鹽緩沖液中的溶出度組別5min10min20min30min45min60min市售片29.255.588.993.896.297.3實(shí)施例127.951.880.188.694.195.5實(shí)施例234.454.986.792.498.8100.2實(shí)施例336.751.376.884.296.399.4表6苯丁酸鈉片在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出度組別5min10min20min30min45min60min市售片19.134.360.581.698.2100.4實(shí)施例118.831.457.674.988.799.6實(shí)施例222.735.164.880.294.4100.8實(shí)施例324.142.870.487.596.1100.2表7苯丁酸鈉片在水中的溶出度組別5min10min20min30min45min60min市售片18.131.159.082.099.8100.8實(shí)施例120.331.853.477.590.298.9實(shí)施例225.940.262.880.793.3100.5實(shí)施例324.539.562.178.092.9100.0由表4、表5、表6和表7的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明制備的苯丁酸鈉片劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出度與市售品沒有顯著性差異。2、加速試驗(yàn)將本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的片劑按市售包裝，與市售品分別在加速條件下(穩(wěn)定40℃，相對(duì)濕度75％±5％)，放置6個(gè)月，進(jìn)行性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)，判斷質(zhì)量變化趨勢(shì)。結(jié)果如表8中所示。表8苯丁酸鈉片的加速試驗(yàn)結(jié)果由表8中的數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的片劑樣品在加速試驗(yàn)條件下均保持良好的穩(wěn)定性。當(dāng)前第1頁1 2 3