本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及降血糖藥物瑞格列奈二甲雙胍的制備方法。
背景技術(shù)：
：非胰島素依賴型糖尿病是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，其并發(fā)癥多樣復(fù)雜，且病程發(fā)展最終累及腎臟，甚至威脅生命。2008年7月FDA批準(zhǔn)了首個II型糖尿病的治療復(fù)方制劑，鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈的復(fù)方制劑，商品名PRANDIMET。瑞格列奈與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)與受體偶聯(lián)的ATP敏感性鉀通道關(guān)閉，抑制鉀離子從β細(xì)胞外流，細(xì)胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分泌。其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用較快。為第一個進(jìn)餐時服用的葡萄糖調(diào)節(jié)藥。最大的優(yōu)點是可以模仿胰島素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥，可降低II型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，抑制胰高血糖素釋放等，從而提高胰島素的敏感性，鹽酸二甲雙胍不會對II型糖尿病患者或正常血糖的患者產(chǎn)生低血糖癥。格列奈的含量只有幾毫克，而二甲雙胍的含量高達(dá)幾百毫克，兩主藥的重量比相差懸殊，由于二甲雙胍的自身問題，其可壓性和可塑性差，在實際生產(chǎn)中主要存在含量均勻性和可壓性差的問題。世界專利WO2008037807公開了瑞格列奈二甲雙胍的藥物組合物，其特征是該制劑具有非pH依賴溶出特性，在低于相對濕度25％條件下與二甲雙胍混合，還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，包括崩解劑波拉克林，但是在國內(nèi)該崩解劑尚未獲批，無法使用。CN201410236348.0保護(hù)了瑞格列奈/二甲雙胍雙層片，其中一層中含有濃甘油，作為層間分離防止劑，防止出現(xiàn)裂片。CN201410480362.5采用將瑞格列奈微粉化，多步混合法結(jié)合攪拌切割制粒技術(shù)解決均勻度問題。以上專利或采用特別的輔料，或采用復(fù)雜的制備工藝，因此，尋找比較簡單，適合國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)的處方工藝，解決該復(fù)方制劑的可壓性及裂片問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，通過優(yōu)化工藝參數(shù)，篩選得到工藝簡單、可壓性好的瑞格列奈二甲雙胍制備工藝。本發(fā)明的技術(shù)方案是通過以下技術(shù)實現(xiàn)的：一種制備瑞格列奈二甲雙胍藥物組合物的方法，包括以下步驟：(1)瑞格列奈進(jìn)行濕法制粒；(2)鹽酸二甲雙胍進(jìn)行濕法制粒；(3)將瑞格列奈顆粒、鹽酸二甲雙胍顆粒與崩解劑、潤滑劑混合壓片。瑞格列奈進(jìn)行濕法制粒包括以下輔料，堿性劑和填充劑。其中，所述堿性劑選自葡甲胺，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖或甘露醇。鹽酸二甲雙胍進(jìn)行濕法制粒還包括粘合劑，所述粘合劑為聚維酮或羥丙基纖維素。外加藥用輔料所述外加藥用輔料選自崩解劑和潤滑劑。所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈉；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅。優(yōu)選的，瑞格列奈二甲雙胍藥物組合物，組合物中各組分和重量百分比如下：優(yōu)選的，瑞格列奈二甲雙胍藥物組合物，組合物中各組分和重量百分比如下：優(yōu)選的，瑞格列奈二甲雙胍藥物組合物，組合物中各組分和重量百分比如下：優(yōu)選的，包括以下步驟：(1)瑞格列奈顆粒：將堿性劑溶于乙醇溶液，將瑞格列奈和填充劑加入乙醇溶液中，進(jìn)行制粒、干燥、整粒。(2)二甲雙胍顆粒：將鹽酸二甲雙胍與粘合劑溶液進(jìn)行濕法制粒，干燥、整粒；(3)總混：將瑞格列奈顆粒與鹽酸二甲雙胍顆粒與崩解劑、潤滑劑混合直接壓片。更優(yōu)選的，包括以下步驟：(1)瑞格列奈顆粒：將葡甲胺加入到乙醇溶液中并攪拌溶解，將瑞格列奈和微晶纖維素加入到溶液中并攪拌溶解，制粒、干燥、整粒；(2)二甲雙胍顆粒：將鹽酸二甲雙胍與聚維酮溶液進(jìn)行濕法制粒，干燥、整粒；(3)總混：將瑞格列奈顆粒與鹽酸二甲雙胍顆粒與交聯(lián)聚維酮混合，再與硬脂酸鎂混合后，用壓片機(jī)直接壓片。優(yōu)選的，所述所述二甲雙胍顆粒經(jīng)干燥后水分含量控制在1.5～3.0％，優(yōu)選2.0～3.0％；瑞格列奈顆粒經(jīng)干燥后水分含量控制在1.0～2.5％。優(yōu)選的，所述瑞格列奈顆粒整粒、過篩后粒徑為0.5～2.0mm，優(yōu)選0.5～1.0mm；所述二甲雙胍顆粒整粒、過篩后粒徑為1.5～3.0mm，優(yōu)選1.5～2.0mm。優(yōu)選的，所述乙醇溶液為95％的乙醇水溶液。優(yōu)選的，所述聚維酮溶液為30％～60％的乙醇水溶液。優(yōu)選的，瑞格列奈顆粒和二甲雙胍顆粒采用等量遞加法進(jìn)行混合。優(yōu)選的，所述壓片機(jī)的壓力為25～40KN。優(yōu)選的，壓片后片硬度控制在5kg/cm2～15kg/cm2，優(yōu)選在5kg/cm2～10kg/cm2。通過瑞格列奈顆粒二甲雙胍分別制粒，有效的降低了有關(guān)雜質(zhì)，改善產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。經(jīng)過對瑞格列奈二甲雙胍制備工藝參數(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化，不需要特殊的輔料，即可解決了二甲雙胍可壓性差的問題，制備得到的片劑表面均勻、光滑，無裂片，同時此制備工藝所得產(chǎn)品溶出性能優(yōu)異，產(chǎn)品安全、質(zhì)量可控，適合工業(yè)化應(yīng)用。具體實施方式以下將結(jié)合實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)描述。以下實施例僅是對本發(fā)明進(jìn)行說明，不應(yīng)視為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實施例1制備方法：瑞格列奈顆粒:將95％的乙醇溶解于處方量的水中，制備得到60～75％的乙醇水溶液，將處方量葡甲胺加入到乙醇溶液中，攪拌使之充分溶解制成溶液A，將瑞格列奈和微晶纖維素加入到溶液A中；將濕顆粒裝入沸騰干燥器內(nèi)，顆粒水分控制在2.0％。干燥后的顆粒經(jīng)多功能整粒機(jī)整粒，篩網(wǎng)孔徑1.0mm。二甲雙胍顆粒：將處方量純化水加入配料桶中，緩慢加入處方量聚維酮K30，邊加入邊攪拌，直至溶液澄清，即得鹽酸二甲雙胍顆粒粘合劑溶液。將處方量鹽酸二甲雙胍顆粒加到濕法混合制粒機(jī)中，將粘合劑溶液加到濕法混合制粒機(jī)中攪拌制粒。將濕顆粒裝入沸騰干燥器內(nèi)，顆粒水分控制在1.5％。干燥后的顆粒經(jīng)多功能整粒機(jī)整粒，篩網(wǎng)孔徑1.0mm?？偦欤簩⑷鸶窳心晤w粒與等重量的鹽酸二甲雙胍顆粒進(jìn)行混合，再將二甲雙胍顆粒(與上述顆粒等重量)進(jìn)行混合，將交聯(lián)聚維酮和剩余的鹽酸二甲雙胍顆粒加入到混合機(jī)，再將硬脂酸鎂加入到混合機(jī)中，混合均勻。壓片工藝參數(shù)：壓片機(jī)主壓力(KN)為30。實施例2-6處方與實施例1相同，制備工藝參照實施例1，但瑞格列奈和二甲雙胍的水分和粒徑控制以及壓片壓力不同于實施例1，具體對比參數(shù)如下：實驗例1：外觀觀察觀察壓片過程中是否出現(xiàn)裂片、粘沖等問題。實施例裂片粘沖實施例1無裂片，片子表面均勻、光滑無實施例2無裂片，片子表面均勻、光滑無實施例3無裂片，片子表面均勻、光滑無實施例4無裂片，片子表面均勻、光滑無實施例5無裂片，片子表面均勻、光滑無實施例6裂片占10％無實施例7片子表面不均勻、不光滑有，粘沖頻繁實施例8片子表面不光滑無實施例9片子表面不光滑無實施例10裂片占25％無從壓片過程可以看出，本發(fā)明通過控制瑞格列奈和二甲雙胍的粒徑和水分，制備得到的藥片表面均勻、光滑。實驗例2：溶出度的測定本實驗比較了本發(fā)明實施例1～10自制片劑的溶出度。根據(jù)《中國藥典2015版》附錄部分溶出度測定法對瑞格列奈的溶出度進(jìn)行了考察，結(jié)果如下：從溶出度試驗可以看出除實施例5和9外，其他樣品在15分鐘內(nèi)實現(xiàn)95％以上的釋放率，說明壓片壓力過大會降低溶出速率。實驗例3含量均勻度和脆脆度的考察本實驗比較了本發(fā)明實施例1～10自制片劑的含量均勻度。根據(jù)《中國藥典2015版》二部附錄部分含量均勻度檢查法對瑞格列奈進(jìn)行了考察，并考察了片子的脆碎度，結(jié)果如下：樣品A+2.2S脆碎度實施例12.010.009％實施例21.870.010％實施例32.040.006％實施例42.070.215％實施例52.160.012％實施例63.170.215％實施例77.940.459％實施例82.630.063％實施例92.920.084％實施例108.320.535％當(dāng)前第1頁1 2 3