本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及含有鏈霉蛋白酶的藥物組合物及其制備方法，該組合物用于胃鏡檢查。

背景技術(shù)：

胃鏡檢查是診斷上消化道疾病的重要方法，由于胃內(nèi)含有黏液，且患者在進(jìn)行胃鏡檢查的過程中有唾液口水，檢查過程中內(nèi)鏡容易被食管、胃內(nèi)的泡沫樣黏液干擾，降低視野清晰度，不利于微小病灶的檢出。從而增加疾病漏診、誤診率，延長檢查時(shí)間。丸山雅一總結(jié)日本早期胃癌的診斷經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)早期胃癌中約50%以上無臨床癥狀，主要靠胃鏡檢查診斷，但我國早期胃癌檢出率低，與日本早期癌50%以上檢出率有較大差距，其中胃鏡觀察的細(xì)致程度又是影響檢出早期胃癌的重要因素。因此檢查前的胃部準(zhǔn)備工作是重要的，但由于胃部含有天然的泡沫狀黏液，當(dāng)有胃粘膜病變時(shí)，胃腔內(nèi)黏液和泡沫更多，使檢查效果受到影響，并容易漏診微小病變和不典型病變，需反復(fù)用鹽水沖洗或吸引，延長檢查時(shí)間，所以檢查前口服有效的消泡劑可提高胃鏡檢查質(zhì)量，縮短檢查時(shí)間。目前常用的消泡劑有利多卡因膠漿、達(dá)克羅寧、以及鏈霉蛋白酶顆粒。

國內(nèi)胃鏡檢查時(shí)還常采用利多卡因膠漿，這一藥品含有一定量的二甲硅油，但其消除胃內(nèi)泡沫作用并不理想。達(dá)克羅寧作為新型的用于黏膜或者皮膚的麻醉藥物，麻醉起效快，強(qiáng)度深，毒性較小，不易影響到中樞神經(jīng)。達(dá)克羅寧泡劑進(jìn)入腸道遇到泡沫后，減弱泡沫表面張力，使其快速破裂。達(dá)克羅寧所含有的食用香精、甜味劑可降低患者的排斥感，減少惡心、嘔吐等不良反應(yīng)情況。鏈霉蛋白酶是一種蛋白水解酶，可切斷胃黏液蛋白肽鍵而有效溶解胃黏液，提高胃鏡檢查可見度，因其在ph值7～10的環(huán)境下才穩(wěn)定并顯示活性，所以要同時(shí)服用碳酸氫鈉作為胃酸中和劑，它和傳統(tǒng)消泡劑的作用機(jī)制完全不同，能真正溶解去除胃黏液，給胃鏡檢查帶來更清晰的視野，提高胃鏡對于微小病變，尤其是早期胃癌的檢出率。因此，越來越多的人傾向使用鏈霉蛋白酶顆粒來進(jìn)行胃鏡檢查。

目前市售的鏈霉蛋白酶為顆粒劑，需要在胃鏡檢查前的15-30min，將20000單位的鏈霉蛋白酶（1袋）和1克碳酸氫鈉加入到50-80ml飲用水（20-40℃）中，振搖溶解后，口服，該用法比較麻煩，不利于患者用藥。因此，臨床上急需開發(fā)一種鏈霉蛋白酶新劑型，改善用藥方法，提高患者的順應(yīng)性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種含有鏈霉蛋白酶和碳酸氫鈉的藥物組合物，該組合物被制備成可直接使用的固體制劑，極大的方便了患者的臨床用藥。本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種含有鏈霉蛋白酶的藥物組合物，組合物含有活性成分鏈霉蛋白酶、酸源物質(zhì)、堿源物質(zhì)、潤滑劑及其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該組合物的堿源物質(zhì)中碳酸氫鈉為必須成分，組合物中其他組分的含量為：

鏈霉蛋白酶（比重）9.24%~35.00%

碳酸氫鈉（比重）11.5%~68.14%

酸源物質(zhì)（比重）12.28%~25.9%

除碳酸氫鈉外的堿源物質(zhì)（比重）3.37%~45.3%

潤滑劑（比重）1.47%~9.50%。

本發(fā)明所述的鏈霉蛋白酶藥物組合物放入水后快速崩解，水溶液的ph為7.0~10.0，優(yōu)選ph7.5~9.5。

所述組合物中酸源物質(zhì)選自無水枸櫞酸、枸櫞酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸己二酸、蘋果酸、酸性氨基酸中的一種或幾種混合，其中酸性氨基酸可以是天冬氨酸或者谷氨酸，優(yōu)選無水枸櫞酸、酸性氨基酸、檸檬酸，其用量可進(jìn)一步優(yōu)化為14.71%~23.26%；堿源物質(zhì)除含有必須成分碳酸氫鈉外，還可以還有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、堿性氨基酸中的一種或幾種混合物，其中堿性氨基酸可以是賴氨酸、精氨酸或者組氨酸，優(yōu)選磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、堿性氨基酸、碳酸鈉，其用量可進(jìn)一步優(yōu)化為5.00%~44.10%。

所述的組合物中潤滑劑選自水溶性潤滑劑、水不溶性潤滑劑或者二者的混合物，水溶性潤滑劑可以是聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、l-亮氨酸、苯甲酸鈉、油酸鈉、氯化鈉、醋酸鈉、硼酸，優(yōu)選聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，其用量為控制在1.0%~6.50%，可進(jìn)一步優(yōu)化為1.47%~5.00%，水不溶性潤滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸富馬酸鈉、氣相二氧化硅，其中優(yōu)選滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸富馬酸鈉、氣相二氧化硅，其用量為0.47%~3.00%可進(jìn)一步優(yōu)化為0.99%~2.50%。

本發(fā)明所述的藥物組合物中還可以含有填充劑、粘合劑、發(fā)泡劑等，其中填充劑可以選自乳糖、甘露糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維、羧甲基纖維素鈉、糊精、糖粉等，其用量為1.00%~6.00%，粘合劑可以選自羥丙甲纖維素水溶液、聚乙烯吡咯烷酮乙醇（水）溶液、烯酸樹脂水溶液、淀粉漿、乙醇、糖漿、聚乙烯吡咯烷酮與聚醋酸乙烯酯共聚物、異丙醇、聚乙二醇（12000-20000）的異丙醇或乙醇溶液或者低分子量的聚乙二醇（4000-6000）。

本發(fā)明所述的組合物還可以加入適量的矯味劑、甜味劑、香精或者色素，用于改善口感，增強(qiáng)患者的順應(yīng)性，矯味劑可以選自薄荷醇、薄荷油、人造香草、肉桂及各種果味，甜味劑還可以是阿司帕坦、蜜糖、果糖、安賽蜜等，還可以加入各種口味的香精，例如檸檬味、橘子味等，其中矯味劑、甜味劑、香精或者色素等添加劑的總用量不超過3%。

本發(fā)明所制備的組合物，其劑型為固體制劑，可以是片劑、顆粒劑或者膠囊劑。

本發(fā)明可以采用干法制粒工藝、濕法制粒、或者直接壓片工藝進(jìn)行制備鏈霉蛋白酶固體制劑，其中濕法制?？梢圆捎盟釅A混合制粒工藝、酸堿分別制粒工藝的、酸堿混合非水制粒例工藝，本發(fā)明優(yōu)選干法制粒工藝或者直接壓片工藝進(jìn)行鏈霉蛋白酶制劑的制備，并且由于鏈霉蛋白酶對水極其敏感，因此本發(fā)明所制備的組合物含水量低于3%。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、聚乙二醇、氣相二氧化硅、磷酸氫二鉀、無水枸櫞酸置于自封袋中，混合均勻，直接壓片。

實(shí)施例2

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、聚乙二醇、微粉硅膠、賴氨酸、無水枸櫞酸置于自封袋中，混合均勻，直接壓片。

實(shí)施例3

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉、氣相二氧化硅、磷酸氫二鉀、檸檬酸置于自封袋中，混合均勻，直接壓片。

實(shí)施例4

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、聚乙二醇、滑石粉、無水枸櫞酸、碳酸鈉置于自封袋中，混合均勻，直接壓片。

實(shí)施例5

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、微粉硅膠、谷氨酸、聚乙二醇置于自封袋中，混合均勻，直接壓片。

實(shí)施例6

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、聚乙二醇、硬脂酸富馬酸鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸置于自封袋中，混合均勻，直接壓片。

實(shí)施例7

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、天冬氨酸、精氨酸、0.0225g聚乙二醇和0.0075g氣相二氧化硅混合均勻；粉碎過篩；將過篩后的顆粒與剩余量的聚乙二醇和氣相二氧化硅及處方量的薄荷醇、色素、葡萄糖、檸檬味香精混合均勻，壓片。

實(shí)施例8

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、磷酸氫二鉀、谷氨酸、0.01g聚乙二醇和0.015g硬脂酸富馬酸鈉混合均勻；粉碎過篩；將過篩后的顆粒與剩余量的聚乙二醇和氣相二氧化硅及處方量的人造香草、色素、蔗糖、橙子味香精混合均勻，壓片。

實(shí)施例9

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、磷酸氫二鉀、無水枸櫞酸、0.01125g聚乙二醇和0.0075g微粉硅膠混合均勻；粉碎過篩；將過篩后的顆粒與剩余量的聚乙二醇和氣相二氧化硅及處方量的阿司帕坦、糖精混合均勻，壓片。

比較例1

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、聚乙二醇、氣相二氧化硅、磷酸氫二鉀、無水枸櫞酸置于自封袋中，混合均勻，直接壓片。

比較例2

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠置于自封袋中，混合均勻，直接壓片。

比較例3

處方：

制備方法：將處方量的鏈霉蛋白酶、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、天冬氨酸、0.0075g聚乙二醇和0.0035g硬脂酸鎂混合均勻；粉碎過篩；將過篩后的顆粒與剩余量的聚乙二醇和硬脂酸鎂及處方量的薄荷醇、葡萄糖混合均勻，壓片。

試驗(yàn)例1

對實(shí)施例1-9及比較例1-3所制備的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)樣品外觀及崩解現(xiàn)象、崩解后溶液的ph以及樣品的含水量進(jìn)行測定，檢測結(jié)果如表1所示。

表1樣品外觀及崩解現(xiàn)象、崩解后溶液ph及樣品的含水量檢測結(jié)果

表1結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的鏈霉蛋白酶固體制劑片劑表面光潔，片劑在水中能夠快速崩解，溶解徹底，崩解后的ph在藥物鏈霉蛋白酶的活性范圍內(nèi)，保證了鏈霉蛋白酶的藥效發(fā)揮，本發(fā)明的制劑含水量低，使得制備的片劑能夠穩(wěn)定長期保存，進(jìn)一步保證了用藥的安全性。

試驗(yàn)例2酶效價(jià)測定

對照品溶液的制備：取經(jīng)105℃下干燥3小時(shí)后的酪氨酸對照品適量，精密稱定，加0.2mol/l鹽酸溶液溶解并稀釋成每1ml中含25μg的溶液（臨用新制）。

供試品原液的制備：取本品0.5g，精密稱定，置100ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（稱取磷酸二氫鉀1.80g，無水磷酸氫二鈉7.57g，加水約500ml使溶解；另取醋酸鈣0.035g，加水50ml使溶解，兩液混合后加水至1000ml）溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度。

酪蛋白底物溶液的制備：取乳制酪蛋白1g，精密稱定，在105℃干燥2小時(shí)，測定其干燥失重量。稱取按干燥品計(jì)的乳制酪蛋白1.0g，加入上述磷酸鹽緩沖液40ml，在溫水中加熱使溶解，冷卻后，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)ph值至7.4，再加磷酸鹽緩沖液至50ml，搖勻，預(yù)熱至40℃±1℃?zhèn)溆茫ㄅR用新制）。

測定法：取試管3支，分別精密加入供試品原液1ml，置40℃±1℃水浴中保溫5分鐘后精密加入預(yù)熱至40℃±1℃的酪蛋白底物溶液1ml，搖勻，計(jì)時(shí)，在40℃±1℃水浴中準(zhǔn)確反應(yīng)10分鐘，立即精密加入三氯醋酸溶液（取三氯醋酸1.63g，乙酸鈉2.72g和冰醋酸1.20g，加水適量溶解并稀釋至100ml）2ml，搖勻，在40℃±1℃水浴中準(zhǔn)確放置20分鐘，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取試管2支，分別精密加入供試品原液1ml，置40℃±1℃水浴中保溫5分鐘，精密加入三氯醋酸溶液2ml，搖勻，精密加入預(yù)熱至40℃±1℃的酪蛋白底物溶液1ml，搖勻，在40℃±1℃水浴中準(zhǔn)確放置20分鐘，濾過，取續(xù)濾液作為供試品空白液。

精密量取上述供試品溶液、供試品空白液、對照品溶液、0.2mol/l鹽酸溶液各1ml，分別置試管中，各精密加入碳酸鈉溶液（取無水碳酸鈉4.24g，加水100ml使溶解）5ml，再精密加入福林試液（1→3）1ml，在40℃±1℃下放置20分鐘，冷卻至室溫，在4小時(shí)內(nèi)照紫外-可見分光光度法（中國藥典2015年版四部通則0401），以水為空白，在660nm波長處分別測定上述4種溶液的吸光度（依次作為a1、a2、a3、a4），按下式計(jì)算：

每1mg含鏈霉蛋白酶活力（單位）=（a1-a2）×ws×ns×1000/（a3-a4）×w×n×10×1/4式中：ws與w分別為對照品和供試品的取樣量（g）ns與n分別為對照品和供試品的稀釋倍數(shù)。

表2酶效價(jià)試驗(yàn)結(jié)果

注：每1mg中含鏈霉蛋白酶活力應(yīng)為135-165單位。

表2結(jié)果顯示，經(jīng)酶效價(jià)測定，本發(fā)明所制備的鏈霉蛋白酶制劑中含有的活性物質(zhì)鏈霉蛋白酶均能保持其有效活性，進(jìn)而保證了鏈霉蛋白酶制劑的藥效，保證了藥物的治療效果。

試驗(yàn)例3穩(wěn)定性試驗(yàn)

穩(wěn)定性試驗(yàn)測定方法：依照《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和國家藥典委員會編寫的《中國藥典2015年版四部》中“藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”中的試驗(yàn)方法取本品模擬上市包裝(鋁塑包裝后與藥用干燥劑封裝入鋁塑復(fù)合袋)，置于60℃±2℃、rh75％±5％中連續(xù)放置0、7、14、21天取樣，采用酶效價(jià)測定方法考察制劑中活性成分的酶活力隨時(shí)間變化，結(jié)果如表3所示。

表3穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表3中百分號為鏈霉蛋白酶固體制劑的酶活力百分率。由表3的數(shù)據(jù)可知，采用本發(fā)明制備的鏈霉蛋白酶制劑穩(wěn)定性良好，解決了主藥本身理化性質(zhì)吸潮易變質(zhì)、不穩(wěn)定的問題，苛酷試驗(yàn)結(jié)果顯示，在有效期內(nèi)本發(fā)明制備的制劑酶活力降低速度更慢，提高臨床應(yīng)用中的有效性。