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本申請要求于2014年10月14日提交的新加坡申請?zhí)杝g10201406601u的優(yōu)先權權益,該新加坡申請的內容在此出于所有目的而通過引用整體并入。
本發(fā)明大體上涉及可用作抗細菌和防污涂料的聚合物。本發(fā)明還涉及合成所述聚合物的方法。
背景技術:
硅酮(silicone)是一種用于許多不同裝置的普遍存在的材料,所述裝置例如支架、導管、假體、隱形眼鏡、以及微流體裝置。它具有低的轉變溫度并且是疏水性的,從而允許所述材料對于靜脈內液體和體液來說是惰性的。硅酮還是無毒的,并且具有熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性;因此,硅酮是一種用于生物醫(yī)學應用的有吸引力的材料。然而,硅酮由于具有其疏水性而容易有蛋白質吸附,并且在植入和暴露于體液之后大約幾秒內就可能發(fā)生蛋白質結垢(proteinfouling),從而導致血塊和后續(xù)的血栓形成。一旦蛋白質在硅酮表面上形成最上層,例如細菌和真菌的微生物就可以容易地錨定到該表面上。因而,導管相關的醫(yī)院內感染占大多數的醫(yī)院相關感染,所述感染導致過高的費用,并且僅在美國每年就合計超過30億美元。
在各種類型的細菌當中,金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)和大腸桿菌(escherichiacoli)是被發(fā)現經由非特異性黏附和特異性黏附污損(foul)硅酮表面的常見細菌。最終,細菌細胞增殖和黏附導致在表面上形成生物膜。所述生物膜使細菌的生存能力和對抗生素的耐受性增加許多倍。此外,取出被生物膜感染的裝置可能會因為殘留的微生物而無法完全解決問題,這會導致反復感染。已經設計出幾種策略來防止生物膜形成。這些策略中的一些在醫(yī)療裝置中使用抗生素、銀離子或季銨化銨離子。但是,這些策略也因突釋、藥物抗性以及生物膜形成的增加而受困擾。另一種技術利用防污劑,如兩性離子或親水性聚(乙二醇)。這些方法可以在一定的時間段內防止微生物附著到表面而不會殺滅微生物,從而最終導致污損。因此,急需開發(fā)以持續(xù)的方式具有穩(wěn)健的抗細菌和防污特性的新型方法和材料。
技術實現要素:
在本公開內容的第一個方面,提供了一種共聚物,所述共聚物包含由式(i)和/或(ii)表示的單體單元:
其中所述共聚物在一端由r1封端并且在另一端由r4封端;
r1包含防污部分;
r4是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán);
r2和r3獨立地是任選取代的雜c1-10烷基,其中一個或多個鏈碳原子任選地被雜原子置換;
r2a和r3a獨立地是任選取代的雜c1-10烷基,其中一個或多個鏈碳原子任選地被雜原子置換;
r2b包含錨定部分;
r3b包含抗細菌部分;
m是1至20范圍的整數;并且
n是0至100范圍的整數。
在本公開內容的第二個方面,提供了一種合成共聚物的方法,所述共聚物包含由式(iiia)和/或(iiib)表示的單體單元:
其中所述共聚物在一端由r1封端并且在另一端由r4封端;
r1是包含防污部分的聚合物殘基;
r4是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán);
ra、rb、rc、rd、re以及rf獨立地是c(r5)2、o或n(r5);
r5是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán);
rg'表示受保護的rg,并且rh'表示被至少一個能夠被季銨化的取代基取代的芳基或雜芳基,
其中rg包含錨定部分;
m是1至20范圍的整數;并且
n是0至100范圍的整數,
所述方法包括以下步驟:
(i)在包含式(ic)化合物、h-r1、以及式(iic)化合物的反應混合物中進行開環(huán)聚合反應,從而形成包含式(iiia)和/或(iiib)的單體單元的共聚物:
前提條件是式(iic)化合物僅在n≠0時才存在。
在本公開內容的第三個方面,提供了一種使根據第一個方面的共聚物連接到基材的方法,所述方法包括使所述共聚物的錨定部分連接到所述基材上的錨定段。
在本公開內容的第四個方面,提供了一種制品,所述制品包括基材和包含根據第一個方面的共聚物的涂層。
在本公開內容的第五個方面,提供了根據第一個方面的共聚物用于賦予制品以抗細菌和/或防污表面的用途。
定義
本文所用的以下詞語和術語應當具有所示的含義:
如本文所用的術語“烷基”在其含義內包括單價(“烷基”)和二價(“亞烷基”)的直鏈或支鏈飽和脂族基團,所述基團具有1個至12個碳原子,例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個或12個碳原子。例如,術語烷基包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、異戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、庚基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、5-甲基庚基、1-甲基庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。烷基可以任選被取代。
如本文所用的術語“烯基”指的是二價的直鏈或支鏈不飽和脂族基團,所述基團含有至少一個碳-碳雙鍵并且具有2個至12個碳原子,例如2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個或12個碳原子。例如,術語烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基丁-1-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,2-二甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-己烯基、3-甲基-1-戊烯基、1,5-己二烯基等。烯基可以任選被取代。
如本文所用的術語“炔基”指的是三價的直鏈或支鏈不飽和脂族基團,所述基團含有至少一個碳-碳三鍵并且具有2個至12個碳原子,例如2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個或12個碳原子。例如,術語炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-甲基-1-戊炔基等。炔基可以任選被取代。
如本文所用的術語“芳基”或諸如“芳族基團”或“亞芳基”的變體指的是具有6個至10個碳原子的芳族烴的單價(“芳基”)和二價(“亞芳基”)的單個、多核、共軛或稠合殘基。這樣的基團包括例如苯基、聯(lián)苯、萘基、菲基等。芳基可以任選被取代。
如本文所用的術語“碳環(huán)(carbocycle)”或諸如“碳環(huán)(carbocyclicring)”的變體在其含義內包括任何穩(wěn)定的3元、4元、5元、6元、或7元單環(huán)或雙環(huán)或者7元、8元、9元、10元、11元、12元、或13元雙環(huán)或三環(huán),其中任一個可以是飽和的、部分不飽和的、或芳族的。這樣的碳環(huán)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(十氫化萘)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、或四氫萘基(萘滿)。除非另外說明,否則優(yōu)選的碳環(huán)是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、萘基、以及茚滿基。當使用術語“碳環(huán)”時,其意圖包括“芳基”。碳環(huán)可以任選被取代。
如本文所用的術語“雜烷基”指的是一個或多個碳原子,例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個碳原子被一個或多個雜原子置換的如上文所定義的烷基部分,所述雜原子可以是相同的或不同的,其中與分子其余部分的連接點是經由雜烷基的碳原子或雜原子。合適的雜原子包括o、s、以及n。非限制性實例包括醚、硫醚、胺、羥基甲基、3-羥基丙基、1,2-二羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-二甲基氨基乙基等。雜烷基可以任選被取代。
如本文所用的術語“雜芳基”指的是這樣的芳族單環(huán)系或多環(huán)系,其包含約5個至約14個環(huán)原子,優(yōu)選地約5個至約10個環(huán)原子,優(yōu)選地約5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個環(huán)原子,其中所述環(huán)原子中的一個或多個是除碳以外的元素,例如氮、氧或硫,單獨或組合?!半s芳基”還可以包括與如上文所定義的芳基稠合的如上文所定義的雜芳基。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、異
如本文所用的術語“雜環(huán)”或“雜碳環(huán)基”指的是包含共價閉合環(huán)的基團,其中形成所述環(huán)的至少一個原子是碳原子并且形成所述環(huán)的至少一個原子是雜原子。雜環(huán)可以是由三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、或多于九個原子形成的,其中任一個可以是飽和的、部分不飽和的、或芳族的。這些原子中任何數目的原子可以是雜原子(即雜環(huán)可以包含一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、或多于九個雜原子)。在本文,當指示雜環(huán)中的碳原子數(例如c1-c6雜環(huán))時,在環(huán)中必須存在至少一個其它原子(雜原子)。諸如“c1-c6雜環(huán)”的名稱僅指的是環(huán)中碳原子的數目而并非指的是環(huán)中原子的總數。應當了解的是,雜環(huán)在環(huán)中將具有另外的雜原子。在包含兩個或更多個雜原子的雜環(huán)中,這兩個或更多個雜原子可以是彼此相同的或不同的。雜環(huán)可以任選被取代。與雜環(huán)的結合可以在雜原子處或經由碳原子。雜環(huán)的實例包括雜環(huán)烷基(其中環(huán)含有完全飽和的鍵)和雜環(huán)烯基(其中環(huán)含有一個或多個不飽和鍵),例如但不限于以下:
其中d、e、f、以及g獨立地表示雜原子。d、e、f、以及g中的每一個可以是彼此相同的或不同的。
當在本文使用復合化學名稱,例如“芳基烷基”和“芳基亞胺”時,其被理解成與化學結構的核心具有特定連接性。最右側列出的基團(例如“芳基烷基”中的烷基)是直接連接到核心的基團。因此,“芳基烷基”例如是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(即苯甲基)),并且烷基連接到核心?!巴榛蓟笔潜煌榛〈姆蓟?例如對甲基苯基(即對甲苯基))并且芳基連接到核心。
如本文所用的術語“錨定部分”指的是能夠在所公開的共聚物與所選擇的基材之間形成共價鍵的原子團或分子團??梢杂糜谑褂袡C分子錨定到基材的許多方法和試劑是本領域技術人員已知的;可以使用任何這樣的方法,前提條件是它不會破壞共聚物。例如,如果基材包含丙烯酰胺,那么錨定基團可以含有不飽和鍵,如乙烯基、烯丙基、丙烯基、或甲基丙烯基?;蛘?,如果基材包含伯胺或仲胺基團,那么錨定基團可以包含內酯、醛、或環(huán)氧化物。如果基材包含羥基,則可以在錨定反應之前保護試劑的羥基,并且錨定基團可以包含環(huán)氧化物、內酯、鹵素酐、或烷基鹵素。如果基材包含硫醇基,那么錨定基團可以包含α-β-不飽和羰基,如馬來酸、馬來酰胺酸以及馬來酰亞胺基團??梢栽阱^定反應之前保護錨定基團。錨定反應可以包括邁克爾加成反應(michaeladditionreaction)。
如本文所用的術語“防污部分”指的是能夠抑制生物污損性生物體附著和/或生長的分子團。防污部分可以包含甲氧基乙基。防污部分可以是聚合物殘基的一部分。合適的聚合物殘基包括但不限于聚(乙二醇)(peg)、聚(丙烯酸甲氧基乙酯)(pmea)、聚(磷酸膽堿甲基丙烯酸酯)、以及擬糖聚合物殘基。
如本文所用的術語“抗細菌部分”指的是能夠抑制細菌和/或微生物附著和/或生長的分子團??辜毦糠挚梢园栯x子、抗生素或銀離子。抗細菌部分可以包含季銨基團。
如本文所用的術語“任選取代的”意指該術語所涉及的基團可以是未取代的,或可以被除氫以外的一個或多個基團取代,前提條件是不超過所示的原子的正常價,并且取代產生穩(wěn)定化合物。這樣的基團可以是例如鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基-4-烷氧基、烷硫基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷酰基、烷氧基羰基、烷基磺?;?、烷基磺酰氧基、烷基磺酰基烷基、芳基磺?;?、芳基磺酰氧基、芳基磺?;榛?、烷基亞磺酰氨基、烷基酰氨基、烷基亞磺酰氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基烷基、芳基甲酰氨基烷基、芳酰基、芳酰基-4-烷基、芳基烷酰基、酰基、芳基、芳基烷基、烷基氨基烷基、基團rxryn-、rxoco(ch2)m、rxcon(ry)(ch2)m、rxrynco(ch2)m、rxrynso2(ch2)m或rxso2nry(ch2)m(其中rx和ry中的每一個獨立地選自氫或烷基,或在適當時,rxry形成碳環(huán)或雜環(huán)的一部分并且m是0、1、2、3或4)、基團rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po-(其中p是1、2、3或4);其中當取代基是rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po時,rx與所述基團的(ch2)p部分的至少一個ch2也可以形成碳環(huán)基或雜環(huán)基并且ry可以是氫、烷基。
詞語“基本上”并不排除“完全地”,例如“基本上不含”y的組合物可以完全不含y。在必要時,詞語“基本上”可以從本發(fā)明的定義中被省去。
除非另外說明,否則術語“包含/包括”以及其語法上的變體意圖表示“開放性”或“包括性”語言,因此其包括所述的要素,而且還容許包括另外的未陳述的要素。
如本文所用的術語“約”在制劑的組分濃度的背景下通常意指指定值+/-5%,更通常是指定值+/-4%,更通常是指定值+/-3%,更通常是指定值+/-2%,甚至更通常是指定值+/-1%,并且甚至更通常是指定值+/-0.5%。
在本公開內容通篇,某些實施方案可以范圍的形式被公開。應當了解的是,呈范圍形式的說明僅僅是為了方便和簡潔起見并且不應當被理解成對所公開范圍的范圍的硬性限制。因此,對范圍的說明應當被認為是已經具體地公開了該范圍內的所有可能的子范圍以及單個數值。例如,對諸如1至6的范圍的說明應當被認為是已經具體地公開了該范圍內諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等子范圍以及單個數值,例如1、2、3、4、5以及6。無論范圍的寬度如何,這均適用。
某些實施方案也可以被寬泛地和上位地描述于本文中。落入上位公開內容內的較窄類別和下位分組中的每一個也形成本公開的一部分。這包括具有從上位中去除任何主題的附帶條件或負面限制的實施方案的上位描述,不論去除的內容是否在本文被具體地敘述。
具體實施方式
現在將公開本發(fā)明所公開的共聚物和方法的示例性非限制性實施方案。
在本公開內容中,并入mpeg的陽離子聚碳酸酯聚合物以共價方式在特定的錨定點處拴系到硅酮表面以決定改性表面的抗微生物和防污特性。已知的聚碳酸酯聚合物可以經由膜裂解機制來根除多重抗藥性微生物,同時顯示出極小的毒性。然而,這些聚合物是經由在涂覆聚合物之前通過非共價相互作用沉積到表面上的反應性硫醇端基來涂覆的。有利的是,本發(fā)明所公開的聚合物經由共價涂覆到表面上而顯示出增強的耐久性。
在本公開內容中,具有2.4kda的單甲醚peg(mpeg)用作大分子引發(fā)劑以使環(huán)狀碳酸酯單體mtc-呋喃保護的馬來酰亞胺(mtc-fpm)和mtc-芐基氯(mtc-och2bncl)按相繼順序開環(huán),繼而脫保護以暴露馬來酰亞胺錨定基團,并且后續(xù)用二甲基丁胺完全季銨化以得到mpeg、馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯(pmc)和陽離子聚碳酸酯(cpc)的三嵌段共聚物,即mpeg-pmc-cpc和mpeg-cpc-pmc(方案3,表1)。所述聚合物中的每一種均具有用于提供防污功能的具有相同分子量的mpeg、用于抗細菌特性的具有相當長度的陽離子聚碳酸酯以及用于經由邁克爾加成反應連接表面的馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯。單體相對于mpeg引發(fā)劑的1hnmr積分值具有相關性,從而通過初始單體與引發(fā)劑的進料比來確定受控聚合。此外,質子nmr分析顯示與引發(fā)劑和單體這兩者相關的所有峰。這兩種聚合物具有窄分子量分布,其中多分散指數(pdi)在1.20至1.28的范圍。隨后,在冷乙醚中沉淀兩次之后,將這兩種聚合物分離并且干燥。隨后將聚合物溶解在甲苯中并且加熱到110℃過夜以將側呋喃保護的馬來酰亞胺脫保護。使脫保護的聚合物在冷乙醚中再沉淀兩次,并且1hnmr顯示從6.49ppm向低場位移到6.68ppm,這與脫保護的馬來酰亞胺側基相關。然后將過量的n,n-二甲基丁胺添加到溶解在20ml乙腈中的聚合物中以實現完全季銨化。經由在乙腈/異丙醇(1:1,以體積計)中透析2天來純化完全季銨化的聚合物。根據1hnmr分析,在2.99ppm處存在新的不同峰,確認發(fā)生了-och2bncl側基的季銨化(補充信息-si中的圖s1)。
除如上文所述的三嵌段共聚物之外,還通過有機催化開環(huán)聚合來合成具有mn2.4kda/10kda的mpeg和順丁烯二酰亞胺官能化的聚碳酸酯的用于錨定到硫醇官能化導管表面上的二嵌段聚合物(peg-pmc)。類似地,合成具有mn2.4kda/10kda的peg和其中馬來酰亞胺基團和陽離子基團是無規(guī)分布的陽離子p(c-m)的二嵌段共聚物作為比較??梢越浻蛇~克爾加成化學將聚合物涂覆到硫醇官能化的導管表面上。使用不同方法來評價這些涂層的抗細菌和防污活性。
在本公開內容的一個方面,提供了一種共聚物(cp),所述共聚物包含由式(i)和/或(ii)表示的單體單元:
其中所述共聚物在一端由r1封端并且在另一端由r4封端;
r1包含防污部分;
r4是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán);
r2和r3獨立地是任選取代的雜c1-10烷基,其中一個或多個鏈碳原子任選地被雜原子置換;
r2a和r3a獨立地是任選取代的雜c1-10烷基,其中一個或多個鏈碳原子任選地被雜原子置換;
r2b包含錨定部分;
r3b包含抗細菌部分;
m是1至20范圍的整數;并且
n是0至100范圍的整數。
在式(i)中,m可以是以下范圍的整數:1至20、或5至20、或10至20、或15至20、或1至15、或1至10、或1至5。整數m可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20。
在式(ii)中,n可以是以下范圍的整數:0至100、或10至100、或20至100、或30至100、或40至100、或50至100、或60至100、或70至100、或80至100、或90至100。整數n可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100。
r1可以是聚合物殘基。r1可以是具有以下范圍的分子量的聚合物殘基:約2,000至約20,000、或約3,000至約20,000、或約4,000至約20,000、或約5,000至約20,000、或約6,000至約20,000、或約7,000至約20,000、或約8,000至約20,000、或約9,000至約20,000、或約10,000至約20,000、或約11,000至約20,000、或約12,000至約20,000、或約13,000至約20,000、或約14,000至約20,000、或約15,000至約20,000、或約16,000至約20,000、或約17,000至約20,000、或約18,000至約20,000、或約19,000至約20,000、或約2,000至約19,000、或約2,000至約18,000、或約2,000至約17,000、或約2,000至約16,000、或約2,000至約15,000、或約2,000至約14,000、或約2,000至約13,000、或約2,000至約12,000、或約2,000至約11,000、或約2,000至約10,000、或約2,000至約9,000、或約2,000至約8,000、或約2,000至約7,000、或約2,000至約6,000、或約2,000至約5,000、或約2,000至約4,000、或約2,000至約3,000。
r1可以是包含防污部分或由防污部分組成的聚合物殘基。在一些實施方案中,r1可以選自:聚(氧化烯)、甲氧基聚(氧化烯)和聚(烷氧基丙烯酸酯)組成的組。r1可以選自:聚(乙二醇)(peg)、甲氧基聚(乙二醇)(mpeg)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)和聚(甲基丙烯酸乙氧基乙酯)組成的組。
r4可以是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán)。
在一些實施方案中,r4可以是任選取代的c1至c10烷基。r4可以是任選取代的甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、異戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、庚基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、5-甲基庚基、1-甲基庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、或十二烷基。
在一些實施方案中,r4可以是任選取代的c2至c12烯基。r4可以是任選取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基丁-1-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,2-二甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-己烯基、3-甲基-1-戊烯基、或1,5-己二烯基。
在一些實施方案中,r4可以是任選取代的c2至c12炔基。r4可以是任選取代的乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、或3-甲基-1-戊炔基。
在一些實施方案中,r4可以是任選取代的c6至c10芳基。r4可以是任選取代的苯基、聯(lián)苯、萘基、或菲基。
在一些實施方案中,r4可以是任選取代的c5至c14雜芳基。r4可以是包含約5個至約14個環(huán)原子的任選取代的芳族單環(huán)系或多環(huán)系,其中所述環(huán)原子中的一個或多個是除碳以外的元素,例如氮、氧或硫,單獨或組合。r4可以是任選取代的吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、異
在一些實施方案中,r4可以是任選取代的c3至c13單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán),其中任一個可以是飽和的、部分不飽和的、或芳族的。r4可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(十氫化萘)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、或四氫萘基(萘滿)。
r2或r3中的每一個可以是任選取代的雜c1-10烷基,其中一個或多個鏈碳原子任選被雜原子置換。所述雜原子可以是o、s、或n。
r2或r3可以各自是任選取代的c4烷基、c5烷基或c6烷基。
r2或r3可以各自是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被o置換。r2或r3可以各自是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被s置換。r2或r3可以各自是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被n置換。
r2或r3可以各自是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被o、s或n置換。r2或r3可以各自是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被2個o原子置換。r2或r3可以各自是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被2個s原子置換。r2或r3可以各自是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被2個n原子置換。r2或r3可以各自是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被s置換。r2或r3可以各自是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被n置換。r2或r3可以各自是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被s置換,并且1個碳原子被n置換。
r2或r3可以各自是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被o置換。r2或r3可以各自是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被s置換。r2或r3可以各自是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被n置換。
r2或r3可以各自是任選取代的c5雜烷基,其中2個碳原子被o、s或n置換。r2或r3可以各自是任選取代的c5雜烷基,其中2個碳原子被2個o原子置換。r2或r3可以各自是任選取代的c5雜烷基,其中2個碳原子被2個s原子置換。r2或r3可以各自是任選取代的c5雜烷基,其中2個碳原子被2個n原子置換。r2或r3可以各自是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被s置換。r2或r3可以各自是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被n置換。r2或r3可以各自是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被s置換,并且1個碳原子被n置換。
r2或r3可以各自是任選取代的c6雜烷基,其中1個碳原子被o置換。r2或r3可以各自是任選取代的c6雜烷基,其中1個碳原子被s置換。r2或r3可以各自是任選取代的c6雜烷基,其中1個碳原子被n置換。
r2或r3可以各自是任選取代的c6雜烷基,其中2個碳原子被o、s或n置換。r2或r3可以各自是任選取代的c6雜烷基,其中2個碳原子被2個o原子置換。r2或r3可以各自是任選取代的c6雜烷基,其中2個碳原子被2個s原子置換。r2或r3可以各自是任選取代的c6雜烷基,其中2個碳原子被2個n原子置換。r2或r3可以各自是任選取代的c6雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被s置換。r2或r3可以各自是任選取代的c6雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被n置換。r2或r3可以各自是任選取代的c6雜烷基,其中1個碳原子被s置換,并且1個碳原子被n置換。
r2或r3中的每一個可以任選地被一個或多個以下取代基取代:鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基-4-烷氧基、烷基硫基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷?;?、烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、烷基磺?;榛?、芳基磺?;?、芳基磺酰氧基、芳基磺?;榛?、烷基亞磺酰氨基、烷基酰氨基、烷基亞磺酰氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基烷基、芳基甲酰氨基烷基、芳?;?、芳?;?4-烷基、芳基烷?;Ⅴ;?、芳基、芳基烷基、烷基氨基烷基、基團rxryn-、rxoco(ch2)m、rxcon(ry)(ch2)m、rxrynco(ch2)m、rxrynso2(ch2)m或rxso2nry(ch2)m(其中rx和ry中的每一個獨立地選自氫或烷基,或在適當時,rxry形成碳環(huán)或雜環(huán)的一部分并且m是0、1、2、3或4)、基團rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po-(其中p是1、2、3或4);其中當取代基是rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po時,rx與所述基團的(ch2)p部分的至少一個ch2也可以形成碳環(huán)基或雜環(huán)基并且ry可以是氫、烷基。
r2或r3中的每一個可以任選地被一個或多個c1-c6烷基取代。r2或r3中的每一個可以任選地被一個或多個甲基、乙基、丙基、丁基或戊基取代。
r2或r3中的每一個可以任選地被一個或多個氧代基取代。
r2或r3中的每一個可以任選地被一個c1-c6烷基和一個氧代基取代。r2或r3中的每一個可以任選地被一個甲基和一個氧代基取代。
r2或r3中的每一個可以由式v表示:
其中r12單獨地各自是o、s或n,并且r13是c1-6烷基。
在式v中,r13可以是甲基、乙基、丙基、丁基、或戊基。
r2a可以是任選取代的雜c1-10烷基,其中一個或多個鏈碳原子任選被雜原子置換。
r2a可以是任選取代的c3雜烷基、c4雜烷基、或c5雜烷基。
r2a可以是任選取代的c3雜烷基,其中1個碳原子被o置換。r2a可以是任選取代的c3雜烷基,其中1個碳原子被s置換。r2a可以是任選取代的c3雜烷基,其中1個碳原子被n置換。
r2a可以是任選取代的c3雜烷基,其中2個碳原子被o、s或n置換。r2a可以是任選取代的c3雜烷基,其中2個碳原子被2個o原子置換。r2a可以是任選取代的c3雜烷基,其中2個碳原子被2個s原子置換。r2a可以是任選取代的c3雜烷基,其中2個碳原子被2個n原子置換。r2a可以是任選取代的c3雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被s置換。r2a可以是任選取代的c3雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被n置換。r2a可以是任選取代的c3雜烷基,其中1個碳原子被s置換,并且1個碳原子被n置換。
r2a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被o置換。r2a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被s置換。r2a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被n置換。
r2a可以是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被o、s或n置換。r2a可以是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被2個o原子置換。r2a可以是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被2個s原子置換。r2a可以是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被2個n原子置換。r2a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被s置換。r2a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被n置換。r2a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被s置換,并且1個碳原子被n置換。
r2a可以是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被o置換。r2a可以是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被s置換。r2a可以是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被n置換。
r2a可以是任選取代的c5雜烷基,其中2個碳原子被o、s或n置換。r2a可以是任選取代的c5雜烷基,其中2個碳原子被2個o原子置換。r2a可以是任選取代的c5雜烷基,其中2個碳原子被2個s原子置換。r2a可以是任選取代的c5雜烷基,其中2個碳原子被2個n原子置換。r2a可以是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被s置換。r2a可以是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被n置換。r2a可以是任選取代的c5雜烷基,其中1個碳原子被s置換,并且1個碳原子被n置換。
r2a可以任選地被一個或多個以下取代基取代:鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基-4-烷氧基、烷基硫基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷?;?、烷氧基羰基、烷基磺?;?、烷基磺酰氧基、烷基磺?;榛⒎蓟酋;⒎蓟酋Q趸?、芳基磺?;榛⑼榛鶃喕酋0被?、烷基酰氨基、烷基亞磺酰氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基烷基、芳基甲酰氨基烷基、芳?;⒎减;?4-烷基、芳基烷?;Ⅴ;?、芳基、芳基烷基、烷基氨基烷基、基團rxryn-、rxoco(ch2)m、rxcon(ry)(ch2)m、rxrynco(ch2)m、rxrynso2(ch2)m或rxso2nry(ch2)m(其中rx和ry中的每一個獨立地選自氫或烷基,或在適當時,rxry形成碳環(huán)或雜環(huán)的一部分并且m是0、1、2、3或4)、基團rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po-(其中p是1、2、3或4);其中當取代基是rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po時,rx與所述基團的(ch2)p部分的至少一個ch2也可以形成碳環(huán)基或雜環(huán)基并且ry可以是氫、烷基。
r2a可以任選地被一個或多個c1-c6烷基取代。r2a可以任選地被一個或多個甲基、乙基、丙基、丁基或戊基取代。
r2a可以任選地被一個或多個氧代基取代。
r2a可以由式vi表示:
其中r12是o、s或n,lhs表示與r2的連接點并且rhs表示與r2b的連接點。
式(i)可以由以下結構表示:
r3a可以是任選取代的雜c1-10烷基,其中一個或多個鏈碳原子任選被雜原子置換。
r3a可以是任選取代的c2雜烷基、c3雜烷基或c4雜烷基。
r3a可以是任選取代的c2雜烷基,其中1個碳原子被o置換。r3a可以是任選取代的c2雜烷基,其中1個碳原子被s置換。r3a可以是任選取代的c2雜烷基,其中1個碳原子被n置換。
r3a可以是任選取代的c3雜烷基,其中1個碳原子被o置換。r3a可以是任選取代的c3雜烷基,其中1個碳原子被s置換。r3a可以是任選取代的c3雜烷基,其中1個碳原子被n置換。
r3a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被o置換。r3a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被s置換。r3a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被n置換。
r3a可以是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被o、s或n置換。r3a可以是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被2個o原子置換。r3a可以是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被2個s原子置換。r3a可以是任選取代的c4雜烷基,其中2個碳原子被2個n原子置換。r3a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被s置換。r3a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被o置換,并且1個碳原子被n置換。r3a可以是任選取代的c4雜烷基,其中1個碳原子被s置換,并且1個碳原子被n置換。
r3a可以任選地被一個或多個以下取代基取代:鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基-4-烷氧基、烷基硫基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷酰基、烷氧基羰基、烷基磺?;⑼榛酋Q趸?、烷基磺?;榛?、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺?;榛?、烷基亞磺酰氨基、烷基酰氨基、烷基亞磺酰氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基烷基、芳基甲酰氨基烷基、芳?;?、芳?;?4-烷基、芳基烷?;?、酰基、芳基、芳基烷基、烷基氨基烷基、基團rxryn-、rxoco(ch2)m、rxcon(ry)(ch2)m、rxrynco(ch2)m、rxrynso2(ch2)m或rxso2nry(ch2)m(其中rx和ry中的每一個獨立地選自氫或烷基,或在適當時,rxry形成碳環(huán)或雜環(huán)的一部分并且m是0、1、2、3或4)、基團rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po-(其中p是1、2、3或4);其中當取代基是rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po時,rx與所述基團的(ch2)p部分的至少一個ch2也可以形成碳環(huán)基或雜環(huán)基并且ry可以是氫、烷基。
r3a可以任選地被一個或多個c1-c6烷基取代。r3a可以任選地被一個或多個甲基、乙基、丙基、丁基或戊基取代。
r3a可以任選地被一個或多個氧代基取代。
r3a可以由式vii表示:
其中r12單獨地各自是o、s或n,lhs表示與r3的連接點并且rhs表示與r3b的連接點。
式(ii)可以由以下結構表示:
r2b可以包含錨定部分或由錨定部分組成。所述錨定部分可以是能夠在所公開的共聚物與所選擇的基材之間形成共價鍵的原子團或分子團。所述錨定部分可以包含不飽和鍵,例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、或甲基丙烯基;內酯;醛;環(huán)氧化物;鹵素酐;烷基鹵素;或α-β-不飽和羰基,例如馬來酸、馬來酰胺酸以及馬來酰亞胺基團。
r2b可以由式viiia、式viiib以及式viiic表示:
式(i)可以由以下結構表示:
其中r12和r13如上文所定義。
r3b可以包含抗細菌部分或由抗細菌部分組成。r3b可以是能夠抑制細菌和/或微生物附著和/或生長的分子團。所述抗細菌部分可以包含陽離子、抗生素或銀離子。所述抗細菌部分可以包含季銨基團。
r3b可以由式ix表示:
其中每一個r14獨立地是任選取代的c1至c12烷基或c1至c12烷芳基。r14可以被芳基取代。r14可以被苯基取代。
式ix可以是式ixa、式ixb、式ixc或式ixd:
共聚物(cp)可以是二嵌段共聚物,其中一個嵌段由r1組成,并且另一個嵌段由式(i)的重復單元組成。
共聚物(cp)可以是二嵌段共聚物,其中一個嵌段由r1組成,并且另一個嵌段由無規(guī)排列的式(i)和式(ii)的單體單元組成。
共聚物(cp)可以是三嵌段共聚物,其中一個嵌段由r1組成,第二嵌段由式(i)組成,并且第三嵌段由式(ii)組成。
共聚物(cp)可以是三嵌段共聚物,其中一個嵌段由r1組成,第二嵌段由式(ii)組成,并且第三嵌段由式(i)組成。
式(i)還可以由式(ia)表示:
其中m和n如上文所定義,
ra、rb、rc、rd、re以及rf獨立地是c(r5)2、o或n(r5);
r5是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán);并且
rg包含錨定部分。
r5可以是任選取代的c1至c10烷基。r5可以是任選取代的甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、異戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、庚基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、5-甲基庚基、1-甲基庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、或十二烷基。
r5可以是任選取代的c2至c12烯基。r5可以是任選取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基丁-1-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,2-二甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-己烯基、3-甲基-1-戊烯基、或1,5-己二烯基。
r5可以是任選取代的c2至c12炔基。r5可以是任選取代的乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、或3-甲基-1-戊炔基。
r5可以是任選取代的c6至c10芳基。r5可以是任選取代的苯基、聯(lián)苯、萘基、或菲基。
r5可以是任選取代的c5至c14雜芳基。r5可以是包含約5個至約14個環(huán)原子的任選取代的芳族單環(huán)系或多環(huán)系,其中所述環(huán)原子中的一個或多個是除碳以外的元素,例如氮、氧或硫,單獨或組合。r5可以是任選取代的吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、異
r5可以是任選取代的c3至c13單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán),其中任一個可以是飽和的、部分不飽和的、或芳族的。r5可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(十氫化萘)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、或四氫萘基(萘滿)。
rg可以包含錨定部分或由錨定部分組成。所述錨定部分可以是能夠在所公開的共聚物與所選擇的基材之間形成共價鍵的原子團或分子團。所述錨定部分可以包含不飽和鍵,例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、或甲基丙烯基;內酯;醛;環(huán)氧化物;鹵素酐;烷基鹵素;或α-β-不飽和羰基,例如馬來酸、馬來酰胺酸以及馬來酰亞胺基團。
rg可以任選地被一個或多個以下取代基取代:鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基-4-烷氧基、烷基硫基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷?;?、烷氧基羰基、烷基磺?;⑼榛酋Q趸?、烷基磺酰基烷基、芳基磺?;?、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基烷基、烷基亞磺酰氨基、烷基酰氨基、烷基亞磺酰氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基烷基、芳基甲酰氨基烷基、芳酰基、芳?;?4-烷基、芳基烷?;Ⅴ;⒎蓟?、芳基烷基、烷基氨基烷基、基團rxryn-、rxoco(ch2)m、rxcon(ry)(ch2)m、rxrynco(ch2)m、rxrynso2(ch2)m或rxso2nry(ch2)m(其中rx和ry中的每一個獨立地選自氫或烷基,或在適當時,rxry形成碳環(huán)或雜環(huán)的一部分并且m是0、1、2、3或4)、基團rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po-(其中p是1、2、3或4);其中當取代基是rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po時,rx與所述基團的(ch2)p部分的至少一個ch2也可以形成碳環(huán)基或雜環(huán)基并且ry可以是氫、烷基。
rg可以具有式(i):
其中*是連接點;
r6和r7獨立地是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán);
r8是包含α-β-不飽和羰基的錨定部分;并且
y是1至5范圍的整數。
r6和r7可以獨立地是任選取代的c1至c10烷基。r6和r7可以是任選取代的甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、異戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、庚基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、5-甲基庚基、1-甲基庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、或十二烷基。
r6和r7可以獨立地是任選取代的c2至c12烯基。r6和r7可以是任選取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基丁-1-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,2-二甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-己烯基、3-甲基-1-戊烯基、或1,5-己二烯基。
r6和r7可以獨立地是任選取代的c2至c12炔基。r6和r7可以是任選取代的乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、或3-甲基-1-戊炔基。
r6和r7可以獨立地是任選取代的c6至c10芳基。r6和r7可以是任選取代的苯基、聯(lián)苯、萘基、或菲基。
r6和r7可以獨立地是任選取代的c5至c14雜芳基。r6和r7可以是包含約5個至約14個環(huán)原子的任選取代的芳族單環(huán)系或多環(huán)系,其中所述環(huán)原子中的一個或多個是除碳以外的元素,例如氮、氧或硫,單獨或組合。r5可以是任選取代的吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、異
r6和r7可以獨立地是c3至c13單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán),其中任一個可以是飽和的、部分不飽和的、或芳族的。r6和r7可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(十氫化萘)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、或四氫萘基(萘滿)。
r6和r7可以獨立地任選被一個或多個以下取代基取代:鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基-4-烷氧基、烷基硫基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷?;?、烷氧基羰基、烷基磺?;⑼榛酋Q趸?、烷基磺?;榛?、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺?;榛?、烷基亞磺酰氨基、烷基酰氨基、烷基亞磺酰氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基烷基、芳基甲酰氨基烷基、芳?;?、芳?;?4-烷基、芳基烷?;Ⅴ;⒎蓟?、芳基烷基、烷基氨基烷基、基團rxryn-、rxoco(ch2)m、rxcon(ry)(ch2)m、rxrynco(ch2)m、rxrynso2(ch2)m或rxso2nry(ch2)m(其中rx和ry中的每一個獨立地選自氫或烷基,或在適當時,rxry形成碳環(huán)或雜環(huán)的一部分并且m是0、1、2、3或4)、基團rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po-(其中p是1、2、3或4);其中當取代基是rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po時,rx與所述基團的(ch2)p部分的至少一個ch2也可以形成碳環(huán)基或雜環(huán)基并且ry可以是氫、烷基。
r8可以包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、或甲基丙烯基;內酯;醛;環(huán)氧化物;鹵素酐;烷基鹵素;或α-β-不飽和羰基,例如馬來酸、馬來酰胺酸以及馬來酰亞胺基團。
r8可以由式viiia、式viiib以及式viiic表示:
式(i)可以是式(ib):
其中m如上文所定義。
式(ii)還可以由式(iia)表示:
其中m和n如上文所定義,
ra、rb、rc、rd、re以及rf獨立地是c(r5)2、o或n(r5);
r5是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán);并且
rh包含抗細菌部分。
r5可以是任選取代的c1至c10烷基。r5可以是任選取代的甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、異戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、庚基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、5-甲基庚基、1-甲基庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、或十二烷基。
r5可以是任選取代的c2至c12烯基。r5可以是任選取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基丁-1-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,2-二甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-己烯基、3-甲基-1-戊烯基、或1,5-己二烯基。
r5可以是任選取代的c2至c12炔基。r5可以是任選取代的乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、或3-甲基-1-戊炔基。
r5可以是任選取代的c6至c10芳基。r5可以是任選取代的苯基、聯(lián)苯、萘基、或菲基。
r5可以是任選取代的c5至c14雜芳基。r5可以是包含約5個至約14個環(huán)原子的任選取代的芳族單環(huán)系或多環(huán)系,其中所述環(huán)原子中的一個或多個是除碳以外的元素,例如氮、氧或硫,單獨或組合。r5可以是任選取代的吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、異
r5可以是任選取代的c3至c13單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán),其中任一個可以是飽和的、部分不飽和的、或芳族的。r5可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(十氫化萘)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、或四氫萘基(萘滿)。
r5可以任選地被一個或多個以下取代基取代:鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基-4-烷氧基、烷基硫基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷酰基、烷氧基羰基、烷基磺?;⑼榛酋Q趸?、烷基磺?;榛?、芳基磺?;⒎蓟酋Q趸?、芳基磺?;榛?、烷基亞磺酰氨基、烷基酰氨基、烷基亞磺酰氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基烷基、芳基甲酰氨基烷基、芳?;?、芳?;?4-烷基、芳基烷?;Ⅴ;⒎蓟?、芳基烷基、烷基氨基烷基、基團rxryn-、rxoco(ch2)m、rxcon(ry)(ch2)m、rxrynco(ch2)m、rxrynso2(ch2)m或rxso2nry(ch2)m(其中rx和ry中的每一個獨立地選自氫或烷基,或在適當時,rxry形成碳環(huán)或雜環(huán)的一部分并且m是0、1、2、3或4)、基團rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po-(其中p是1、2、3或4);其中當取代基是rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po時,rx與所述基團的(ch2)p部分的至少一個ch2也可以形成碳環(huán)基或雜環(huán)基并且ry可以是氫、烷基。
rh可以包含抗細菌部分或由抗細菌部分組成。rh可以是能夠抑制細菌和/或微生物附著和/或生長的分子團。所述抗細菌部分可以包含陽離子、抗生素或銀離子。所述抗細菌部分可以包含季銨基團。
rh可以具有式(ii):
其中r9和r10獨立地是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán);
r11是被至少一個陽離子取代的芳基或雜芳基;并且
z是1至5范圍的整數。
r9和r10可以獨立地是任選取代的c1至c10烷基。r9和r10可以是任選取代的甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、異戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、庚基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、5-甲基庚基、1-甲基庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、或十二烷基。
r9和r10可以獨立地是任選取代的c2至c12烯基。r9和r10可以是任選取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基丁-1-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,2-二甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-己烯基、3-甲基-1-戊烯基、或1,5-己二烯基。
r9和r10可以獨立地是任選取代的c2至c12炔基。r9和r10可以是任選取代的乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、或3-甲基-1-戊炔基。
r9和r10可以獨立地是任選取代的c6至c10芳基。r9和r10可以是任選取代的苯基、聯(lián)苯、萘基、或菲基。
r9和r10可以獨立地是任選取代的c5至c14雜芳基。r9和r10可以是包含約5個至約14個環(huán)原子的任選取代的芳族單環(huán)系或多環(huán)系,其中所述環(huán)原子中的一個或多個是除碳以外的元素,例如氮、氧或硫,單獨或組合。r9和r10可以是任選取代的吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、異
r9和r10可以獨立地是c3至c13單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán),其中任一個可以是飽和的、部分不飽和的、或芳族的。r9和r10可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(十氫化萘)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、或四氫萘基(萘滿)。
r9和r10可以獨立地任選被一個或多個以下取代基取代:鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基-4-烷氧基、烷基硫基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷?;?、烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、烷基磺?;榛⒎蓟酋;⒎蓟酋Q趸?、芳基磺?;榛⑼榛鶃喕酋0被?、烷基酰氨基、烷基亞磺酰氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基烷基、芳基甲酰氨基烷基、芳?;?、芳酰基-4-烷基、芳基烷酰基、?;⒎蓟?、芳基烷基、烷基氨基烷基、基團rxryn-、rxoco(ch2)m、rxcon(ry)(ch2)m、rxrynco(ch2)m、rxrynso2(ch2)m或rxso2nry(ch2)m(其中rx和ry中的每一個獨立地選自氫或烷基,或在適當時,rxry形成碳環(huán)或雜環(huán)的一部分并且m是0、1、2、3或4)、基團rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po-(其中p是1、2、3或4);其中當取代基是rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po時,rx與所述基團的(ch2)p部分的至少一個ch2也可以形成碳環(huán)基或雜環(huán)基并且ry可以是氫、烷基。
r11可以是被至少一個陽離子取代的芳基或雜芳基。
r11可以是任選取代的c6至c10芳基。r11可以是任選取代的苯基、聯(lián)苯、萘基、或菲基。
r11可以獨立地是任選取代的c5至c14雜芳基。r11可以是包含約5個至約14個環(huán)原子的任選取代的芳族單環(huán)系或多環(huán)系,其中所述環(huán)原子中的一個或多個是除碳以外的元素,例如氮、氧或硫,單獨或組合。r11可以是任選取代的吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、異
r11可以任選地被一個或多個以下取代基取代:鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基-4-烷氧基、烷基硫基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷?;?、烷氧基羰基、烷基磺?;⑼榛酋Q趸?、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺?;榛?、烷基亞磺酰氨基、烷基酰氨基、烷基亞磺酰氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基亞磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基亞磺酰氨基烷基、芳基甲酰氨基烷基、芳?;?、芳酰基-4-烷基、芳基烷?;Ⅴ;?、芳基、芳基烷基、烷基氨基烷基、基團rxryn-、rxoco(ch2)m、rxcon(ry)(ch2)m、rxrynco(ch2)m、rxrynso2(ch2)m或rxso2nry(ch2)m(其中rx和ry中的每一個獨立地選自氫或烷基,或在適當時,rxry形成碳環(huán)或雜環(huán)的一部分并且m是0、1、2、3或4)、基團rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po-(其中p是1、2、3或4);其中當取代基是rxryn(ch2)p-或rxryn(ch2)po時,rx與所述基團的(ch2)p部分的至少一個ch2也可以形成碳環(huán)基或雜環(huán)基并且ry可以是氫、烷基。
r11可以由式ix表示:
其中每一個r14獨立地是任選取代的c1至c12烷基。r14可以被芳基取代。r14可以被苯基取代。
r11可以具有式ixa、式ixb、式ixc或式ixd:
式(ii)可以選自由以下各項組成的組:
其中n如上文所定義。
共聚物(cp)可以選自由以下各項組成的組:
其中r1、r2、r3、r4、r2a、r2b、r3a、r3b、m以及n如上文所定義,并且p是1至10范圍的整數。
p是1至50范圍的整數。
p可以是以下范圍的整數:1至50、或1至40、或1至30、或1至20、或1至10、或10至50、或20至50、或30至50、或40至50,或者p是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50。
本公開內容還提供了一種合成共聚物(cpint)的方法,所述共聚物包含由式(iiia)和/或(iiib)表示的單體單元:
其中所述共聚物在一端由r1封端并且在另一端由r4封端;
r1是包含防污部分的聚合物殘基;
r4是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán);
ra、rb、rc、rd、re以及rf獨立地是c(r5)2、o或n(r5);
r5是h、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)、或任選取代的雜碳環(huán);
rg'表示受保護的rg,并且rh'表示被至少一個能夠被季銨化的取代基取代的芳基或雜芳基,
其中rg包含錨定部分;
m是1至20范圍的整數;并且
n是0至100范圍的整數,
所述方法包括以下步驟:
(ii)在包含式(ic)化合物、h-r1、以及式(iic)化合物的反應混合物中進行開環(huán)聚合反應,從而形成包含式(iiia)和/或(iiib)的單體單元的共聚物(cpint):
前提條件是式(iic)化合物僅在n≠0時才存在。
共聚物(cpint)可以選自由以下各項組成的組:
其中ra、rb、rc、rd、re、rf、rg、rh、rg'、rh'、r1、r4、m、n以及p如上文所定義,rr是由以下各項的無規(guī)排列的單體單元組成的嵌段:
合成共聚物(cpint)的方法可以進一步包括以下步驟:
(ii)對技術方案27中所形成的共聚物進行脫保護反應,從而暴露一個或多個rg錨定部分;以及
(iii)當n≠0時,進行季銨化反應,
從而形成共聚物(cp),所述共聚物包含由式(ia)和/或(iia)表示的單體單元:
上述方法的步驟(i)可以進一步包括開環(huán)聚合催化劑。所述開環(huán)聚合催化劑可以選自由以下各項組成的組:1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu))、2-乙基己酸錫(ii)(sn(oct)2)以及三氟甲烷磺酸錫(ii)(sn(otf)2)。脫保護可以通過將在步驟(i)中形成的共聚物溶解在甲苯中來進行。
h-r1可以選自由以下各項組成的組:聚(乙二醇)(peg)、甲氧基聚(乙二醇)(mpeg)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)以及聚(甲基丙烯酸乙氧基乙酯)。
季銨化試劑可以選自由以下各項組成的組:胺、二甲基丁胺、二甲基辛胺、二甲基芐胺、以及三甲胺。
本公開內容還提供了一種使共聚物(cp)連接到基材的方法,所述方法包括使所述共聚物的錨定部分連接到所述基材上的錨定段。所述錨定部分可以包含一個或多個硫醇基。共聚物可以經由邁克爾加成連接到基材。
本公開內容還提供了基材和包含本文所公開的共聚物(cp)的涂層。
附圖說明
附圖圖示了所公開的實施方案并且用來闡明所公開的實施方案的原理。然而,應當了解的是,所述附圖僅被設計用于圖示的目的,而不用作對本發(fā)明的限制條件的限定。
圖1
[圖1]示出了使用peg、陽離子聚碳酸酯(cpc)以及馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯(pmc)的三嵌段共聚物的聚合物涂覆方法的一般過程。
圖2
[圖2]示出了使用peg和含有馬來酰亞胺基團的陽離子聚碳酸酯的二嵌段共聚物(即2.4k-mc和10k-mc)以及peg和馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯的共聚物(即2.4k-m和10k-m)的聚合物涂覆方法的一般過程。
圖3
[圖3]示出了在原始表面、硫醇官能化的表面以及涂有peg、陽離子聚碳酸酯(cpc)以及馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯(pmc)的三嵌段共聚物的表面上在1天和7天時對金黃色葡萄球菌(s.aureus)(s.a.)和大腸桿菌(e.coli)(e.c)的活表面菌落分析的圖表。
圖4
[圖4]示出了在原始表面、硫醇官能化的表面以及涂有peg和含有馬來酰亞胺基團的陽離子聚碳酸酯的二嵌段共聚物(即2.4k-mc和10k-mc)以及peg和馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯的共聚物(即2.4k-m和10k-m)的表面上在1天和7天時對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的活表面菌落分析的圖表。
圖5a
[圖5a]是受保護的聚合物2.4k-v的1h譜。
圖5b
[圖5b]是脫保護的聚合物2.4k-v的1h譜。
圖5c
[圖5c]是季銨化的聚合物2.4k-v的1h譜。
圖6
[圖6]是在原始表面、硫醇官能化的表面、涂有2.4k-v的表面以及涂有2.4k-s的表面的靜態(tài)水接觸角的圖示。
圖7
[圖7]是示出了原始硅酮橡膠表面、硫醇官能化的硅酮橡膠表面以及涂有所公開聚合物的表面對抗(a)革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌和(b)革蘭氏陰性大腸桿菌的抗細菌活性的圖表。
圖8
[圖8]是示出了通過(a)xtt和(b)cell
圖9
[圖9]示出了通過使用光譜法觀測bsa-fitc對未經涂覆和經涂覆pdms表面上蛋白質結垢的研究,其顯示防止蛋白質結垢。
圖10
[圖10]是示出了與涂有不同聚合物的pdms表面一起孵育的大鼠紅細胞的溶血數據的圖表。
圖11a
[圖11a]是受保護的聚合物2.4k-mc的1hnmr譜。圖11b
圖11b
[圖11b]是脫保護的聚合物2.4k-mc的1hnmr譜。
圖11c
[圖11c]是季銨化的聚合物2.4k-m的1hnmr譜。
圖12a
[圖12a]是受保護的非陽離子聚合物2.4k-m的1hnmr譜。
圖12b
[圖12b]是脫保護的非陽離子聚合物2.4k-m的1hnmr譜。
圖13
[圖13]是原始表面、硫醇官能化的表面、涂有2.4k-mc的表面、涂有10k-mc的表面、涂有2.4k-m的表面、以及涂有10k-m的表面的靜態(tài)水接觸角的圖示。
圖14
[圖14]是涂有2.4k-mc和2.4k-m聚合物的表面的n1s譜。
圖15
[圖15]是示出了原始硅酮橡膠表面、硫醇官能化的硅酮橡膠表面以及涂有所公開聚合物的表面針對(a)革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌(s.a)和(b)革蘭氏陰性大腸桿菌(e.c)的抗細菌活性的圖表。
圖16
[圖16]是示出了原始表面、硫醇官能化的表面以及涂有所公開聚合物的表面上(a)金黃色葡萄球菌和(b)大腸桿菌污損的代謝活性的圖表。
圖17
[圖17]示出了通過使用光譜法觀測bsa-fitc對未經涂覆和經涂覆pdms表面上的蛋白質結垢的研究,其顯示出防止蛋白質結垢。
圖18
[圖18]是示出了與涂有不同聚合物的pdms表面一起孵育的大鼠紅細胞的溶血數據的圖表。
實施例
將通過參考具體實施例更詳細地進一步描述本發(fā)明的非限制性實施例,所述實施例不應當被視為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
材料
ch3o-peg-oh(被稱為mpeg,mn2400g·mol-1,pdi1.05)購自polymersourcetm,被凍干并且在使用前一天轉移到手套箱中。n-(3,5-三氟甲基)苯基-n'-環(huán)己基硫脲(tu)是根據下文所述的程序制備的。將tu溶解在無水四氫呋喃中并且經過cah2干燥過夜。過濾混合物,并且在真空中去除溶劑。將1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(dbu)經過cah2干燥過夜,并且在真空蒸餾之后獲得干燥的dbu。在使用之前將干燥的tu和dbu這兩者轉移到手套箱中。fitc綴合的牛血清白蛋白(fitc-bsa)、3-巰基丙基三甲氧基硅烷以及所有其他化學品購自西格瑪-奧德里奇公司(sigma-aldrich),并且除非另外說明,否則按原樣使用。硅酮試劑盒sylgard184購自道康寧公司(dowcorning),并且根據制造商的方案使用。live/deadbaclight細菌生存力試劑盒(l-7012)是從英杰公司(invitrogen)獲得的。金黃色葡萄球菌(atcc編號6538)和大腸桿菌(atc編號25922)購自atcc(美國)。
實驗
n-(3,5-三氟甲基)苯基-n'-環(huán)己基硫脲(tu)的制備
經由在室溫將環(huán)己胺(1.85g,18.5mmol)逐滴添加到正攪拌的3,5-雙(三氟甲基)異硫氰酸苯酯(5.0g,19mmol)于四氫呋喃(thf)(20ml)中的溶液中來合成硫脲助催化劑。在攪拌4小時之后,蒸發(fā)溶劑。使白色殘余物從氯仿中重結晶,得到呈白色粉末狀的tu。產量:5.90g(86%)。1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃)δ:7.52(s,1h,5-arh),7.33(s,2h,2,6-arh),6.50(s,1h,arnh),5.17(s,1h,cynh),4.40(brm,1h,ncyh),2.03-0.86(m,10h,cyh)。
凝膠滲透色譜(gpc):通過gpc,使用與waters410差示折射計檢測器聯(lián)接的裝備有2690d分離模塊、串聯(lián)布置的兩個styragelhr1和hr4e(thf)5mm柱(尺寸:300mm×7.8mm)的watershplc系統(tǒng)來分析聚合物分子量。以1ml·min-1的流速使用thf作為流動相。由基于具有1350至151700范圍的分子量的一系列聚苯乙烯標準品的校準曲線來計算聚合物的數均分子量以及多分散指數。
1hnmr分析:在以400mhz和在室溫操作的brukeradvance400nmr光譜儀上記錄單體和聚合物的1hnmr譜。使用3.2秒的采集時間、2.0秒的脈沖重復時間、30°的脈沖寬度、5208hz的譜寬、以及32k的數據點來進行1hnmr測量。化學位移涉及溶劑峰(cdcl3和cd3cn-d6的δ分別是7.26ppm和1.94ppm)。
聚二甲基硅氧烷(pdms)硅酮橡膠的制備:通過將10份堿部分與1份固化部分充分混合,繼而在真空下脫氣30分鐘來制備pdms硅酮橡膠。使用sawatechag旋轉模塊sm-180-bt將混合物旋涂到皮氏培養(yǎng)皿(petridish)上(用于活細胞/死細胞染色和sem研究),或將其流延到48孔板中以用于xtt、titer
pdms表面的氣相沉積:在市售的psd-uvt室(novascan)中使干凈的pdms表面暴露于紫外/臭氧(uvo)輻射1小時。然后使表面短暫暴露于濕空氣,并在氮氣流下干燥。隨后,將干燥的pdms表面連同裝在干凈小瓶中的1ml3-巰基丙基三甲氧基硅烷一起在小型真空干燥器中放置在一張干凈的稱重紙上。在干燥器密封下在真空下在70℃進行氣相沉積過程過夜以提供硫醇官能化的表面。將經過處理的表面在氮氣流下干燥,并且在使用之前在室溫保存在密封的干燥器中。
聚合物涂覆:首先將不同組成的聚合物(2mg)溶解在400μl的hplc級水、500μl的pbs(ph7.4)、以及100μl的sds溶液中。隨后,在室溫(約22℃)將經過3-巰基丙基三甲氧基硅烷處理的干凈pdms表面在聚合物溶液中浸泡1天。將涂有聚合物的pdms樣品在異丙醇和水(1:1體積比)的混合物中超聲處理,并且在進一步使用或表征之前在氮氣流下干燥。
x射線光電子光譜法(xps)測量:通過x射線光電子光譜法(xps,kratosaxishsi,日本島津株式會社的克拉托斯分析儀器公司(kratosanalytical,shimadzu,japan)),使用alka源(hν=1486.71ev)來分析無未經涂覆和涂有聚合物的pdms表面之間化學性質的差異。使樣品表面與檢測器之間的角度保持在90°。使用80ev的通能采集調查譜(從1100ev到0ev)。參考284.5ev下的c1s(c-c鍵)來計算所有結合能。
靜態(tài)接觸角測量:通過oca15接觸角測量裝置(美國的未來數字科技公司(futuredigitalscientificcorp.,u.s.a.))來測量未經涂覆和涂有聚合物的表面這兩者的靜態(tài)接觸角。使用去離子水(20μl)進行所有測量。按一式三份分析所有樣品,并且靜態(tài)接觸角數據被呈現為平均值±sd。
涂有聚合物的表面的殺滅效率(菌落測定):調整金黃色葡萄球菌或大腸桿菌在馬-欣二氏肉湯(mueller-hintonbroth)(mhb,陽離子調節(jié)的)中的濃度以在微板讀數器(瑞士的tecan公司)上在600nm的波長得到0.07的初始光密度(o.d.)讀數,其與麥氏(mcfarland)1號溶液的濃度(3×108cfu·ml-1)相關。將細菌溶液稀釋1000倍以實現3×105cfu·ml-1的載量。隨后,將該細菌溶液20μl添加到放置在48孔板中的未經涂覆或經涂覆的盤狀pdms樣品的表面。此外,將60μl的mhb添加到表面,并且將48孔板在37℃孵育24小時。然后將細菌溶液(10μl)從每一個孔中取出并以適當的稀釋因子稀釋。將細菌溶液劃線接種到瓊脂平板(來自1stbase公司的lb瓊脂)上。在37℃孵育約18小時之后,將菌落形成單位(cfu)數制成表格并記錄。按一式三份進行每一次測試。
通過表面活菌落對原始pdms表面、硫醇官能化的pdms表面以及涂有聚合物的pdms表面進行的防污分析:通過直接計數黏附到表面的細菌來對附著到pdms表面上的活金黃色葡萄球菌細胞進行定量測量。簡單地說,將金黃色葡萄球菌或大腸桿菌于mhb(20μl,3×105cfu·ml-1)中接種到未經涂覆和涂有聚合物的pdms表面上,用60μl的mhb加滿,并且在37℃培養(yǎng)24小時。將每一個表面用無菌pbs洗滌三次,并小心地放置在容納1.5mlpbs的單個8ml管中。將每一個管超聲處理8秒并通過在瓊脂培養(yǎng)基上平板接種以計數附著到盤狀pdms表面的細菌來在所得懸浮液中進行活細胞計數。
通過xtt測定對未經涂覆的pdms表面和涂有聚合物的pdms表面進行的防污分析:通過研究2,3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基-苯基)-2h-四唑
通過celltiter
live/deadbaclight細菌生存力測定:使用live/deadbaclight細菌生存力試劑盒(l-7012,英杰公司)來標記未經涂覆的pdms表面和涂有聚合物的pdms表面上的細菌細胞,所述試劑盒含有碘化丙錠和
通過場發(fā)射掃描電子顯微術(fe-sem)對細菌附著和生物膜形成進行的分析:使用fe-sem來評價未經涂覆和經涂覆的pdms表面上金黃色葡萄球菌或大腸桿菌的附著和生物膜形成。將細菌溶液(3×105cfu·ml-1,20μl)接種到未經涂覆的pdms表面和涂有聚合物的pdms表面上,繼而在37℃孵育1天、7天或14天。每過24小時后添加額外20μl的mhb以防止細菌培養(yǎng)基變干。在預定時間點,將pdms表面用無菌pbs洗滌三次,繼而用于pbs中的2.5%戊二醛固定過夜。將固定的細菌用一系列梯度乙醇溶液(25%、50%、75%、95%、以及100%,各10分鐘)脫水,之后將pdms樣品封片以用于涂覆鉑。最終,使用場發(fā)射掃描電子顯微鏡(fe-sem,jeoljsm-7400f,日本)來觀測pdms表面。
血小板黏附的分析:將新鮮的大鼠血液以1000rpm·min-1并且在室溫離心10分鐘以在上清液中獲得富含血小板的血漿(prp)。將未經涂覆的pdms表面和涂有聚合物的pdms表面浸泡在prp中并在37℃孵育30分鐘。然后將樣品用pbs洗滌三次,繼而進行與上述相同的細菌固定和fe-sem分析程序。
對蛋白質結垢的熒光分析:在37℃將單個表面與20μl的fitc-bsa溶液(1mg/ml)一起孵育過夜。然后將表面用干凈的無菌pbs溶液洗滌三次,之后在倒置熒光顯微鏡(olympusix71,美國)下對其進行觀測。同時,將fitc-bsa溶液從對應的表面去除,溶解在1ml無菌pbs溶液中。使用perkin-elmer-ls55發(fā)光光譜儀和jobinyvonfluorolog-3,分別以495nm和525nm的激發(fā)波長和發(fā)射波長來研究溶液的熒光強度。
溶血測試:用pbs緩沖液將新鮮獲得的大鼠血液稀釋到4%(以體積計)。將紅細胞于pbs中的懸浮液(500μl)添加到2ml微量離心管中,所述微量離心管單獨地容納未經涂覆的pdms樣品或涂有聚合物的pdms樣品。將所述管在37℃孵育1小時以使溶血進行。在孵育之后,在室溫將管以2200rpm離心5分鐘。將上清液的等分試樣(100ml)從每一個管中轉移到96孔板中,并使用微板讀數器(瑞典的tecan公司)在576nm測量血紅蛋白釋放。在該程序中,使用pbs中的紅細胞作為陰性對照,而使用用0.2%triton-x裂解的紅細胞作為陽性對照。將用0.2%tritonx裂解的紅細胞的吸光度分析作為100%溶血。溶血百分比的計算如下:溶血(%)=[(樣品的od576nm-陰性對照的od576nm)/(陽性對照的od576nm-陰性對照的od576nm)]×100。分析數據并將所述數據表示為用于定量每一種類型的pdms表面的三個平行測定的平均值和標準偏差。
實施例1:單體mtc-och2bncl和mtc-fpm的合成
用于合成單體mtc-och2bncl和mtc-fpm的詳細程序示于下文實施例1a和1b中。一般來說,通過使用mpeg作為大分子引發(fā)劑,在助催化劑dbu和tu存在下,使mtc-och2bncl和mtc-fpm進行無金屬有機催化開環(huán)聚合來合成聚合物。將反應用三氟乙酸淬滅并攪拌5分鐘。隨后,將淬滅的聚合物溶解在極少量的二氯甲烷中,并在冷乙醚中沉淀兩次,之后凍干。首先將干燥的聚合物脫保護以暴露馬來酰亞胺側基,并用n,n-二甲基丁胺完全季銨化以實現用于表面連接的陽離子聚碳酸酯聚合物。用于合成2.4k-v和2.4k-s的詳細程序在下文給出。
實施例1a:mtc-och2bncl單體的合成
簡單地說,在裝備有攪拌棒的干燥雙頸500ml圓底燒瓶中,首先將mtc-oh(3.08g,19.3mmol)溶解在含5滴至8滴二甲基甲酰胺(dmf)的無水thf(50ml)中。隨后,一次性添加草酰氯(3.3ml)(純形式),繼而添加另外20ml的thf。將溶液攪拌90分鐘,之后將揮發(fā)物在強氮氣流下吹干,得到淺黃色固體中間體(5-氯羧基-5-甲基-1,3-二
1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃):δ7.37(dd,j=20.2,8hz,4h,ph-h),5.21(s,2h,-och2),4.69(d,j=13.6hz,2h,-och2c-),4.59(s,2h,-ch2cl),4.22(d,j=14.8hz,2h,-och2c-),1.32(s,3h,-c2ch3)。
實施例1b:mtc-fpm單體的合成
簡單地說,在裝備有攪拌棒的干燥雙頸500ml圓底燒瓶中,首先將mtc-oh(3.08g,19.3mmol)溶解在含5滴至8滴二甲基甲酰胺(dmf)的無水thf(50ml)中。隨后,一次性添加草酰氯(3.3ml)(純形式),繼而添加另外20ml的thf。將溶液攪拌90分鐘,之后將揮發(fā)物在強氮氣流下吹干,得到淺黃色固體中間體(5-氯羧基-5-甲基-1,3-二
1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃):δ6.51(s,2h,-ch=ch),5.25(s,2h,-ochc2-),4.74(d,2h,j=14.4hz,-och2cc2-),4.22(d,2h,j=14.8hz,-och2cc2-),4.11(t,2h,j=6.0hz,-och2ch2-),3.58(t,2h,j=6.6hz,ch2ch2nc-),2.85(s,2h,-cochc-),1.96(quin,6.4hz,2h,-conccochc-),1.38(s,3h,-c2ch3)。
實施例2:所公開的聚合物的一般合成
一般來說,使用大分子引發(fā)劑來使環(huán)狀碳酸酯單體開環(huán)。然后將產物脫保護以暴露錨定基團。繼而可以對脫保護的產物進行后續(xù)的季銨化,得到所公開的共聚物(方案1或方案2)。
[方案1]
[方案2]
其中r1、r4、ra、rb、rc、rd、re、rf、rg、rh、rg'、rh'、m以及n如上文所定義。
實施例2a:2.4k-v和2.4k-s
[方案3]
[表1]由peg和聚碳酸酯組成的三嵌段共聚物的組成
a由1hnmr譜確定
使用具有2.4kda的單甲醚peg(mpeg)作為大分子引發(fā)劑以使環(huán)狀碳酸酯單體mtc-呋喃保護的馬來酰亞胺(mtc-fpm)和mtc-苯甲基氯(mtc-och2bncl)按相繼順序開環(huán),繼而脫保護以暴露馬來酰亞胺錨定基團,并后續(xù)用二甲基丁胺完全季銨化以得到peg、馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯(pmc)以及陽離子聚碳酸酯(cpc)的三嵌段共聚物,即peg-pmc-cpc和peg-cpc-pmc(方案4,表1)。每種聚合物具有用于提供防污功能的具有相同分子量的peg、用于抗細菌特性的具有相當長度的陽離子聚碳酸酯以及用于經由邁克爾加成反應連接表面的馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯。單體相對于peg引發(fā)劑的1hnmr積分值具有相關性,從而通過初始單體與引發(fā)劑的進料比來確定受控聚合。此外,質子nmr分析顯示與引發(fā)劑和單體這兩者相關的所有峰。兩種聚合物均具有窄分子量分布,其中多分散指數(pdi)在1.20至1.28的范圍。隨后,在冷乙醚中沉淀兩次之后,將這兩種聚合物分離并且干燥。隨后將聚合物溶解在甲苯中并且加熱到110℃過夜以將側呋喃保護的馬來酰亞胺脫保護。使脫保護的聚合物在冷乙醚中再沉淀兩次,并且1hnmr顯示從6.49ppm向低場位移到6.68ppm,這與脫保護的馬來酰亞胺側基相關。然后將過量的n,n-二甲基丁胺添加到溶解在20ml乙腈中的聚合物中以實現完全季銨化。經由在乙腈/異丙醇(1:1,以體積計)中透析2天來純化完全季銨化的聚合物。根據1hnmr分析,在2.99ppm處存在新的不同峰,確認發(fā)生了-och2bncl側基的季銨化(圖7a至7c)。
實施例2b:2.4k-m、2.4k-mc、10k-m、以及10k-mc
[方案4]
[表2]由peg和聚碳酸酯組成的二嵌段共聚物的組成
a由1hnmr譜確定
經由有機催化開環(huán)聚合(rop)來制備peg和馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯(pmc)的二嵌段共聚物(2.4k-m和10k-m)。為了研究peg的防污作用,使用不同長度的mpeg(2.4kda和10kda)作為大分子引發(fā)劑,如方案3中所示。此外,由mpeg(2.4kda或10kda)和具有無規(guī)共聚的馬來酰亞胺官能團的陽離子聚碳酸酯(cp(m-c))組成的兩種二嵌段共聚物(2.4k-mc和10k-mc)作為比較。對于2.4k-m和10k-m聚合物,分別存在6個和3個馬來酰亞胺基團(表2)。在2.4k-mc和10k-mc聚合物中,存在72個陽離子重復單元和5個至6個馬來酰亞胺基團(表2)。單體相對于mpeg引發(fā)劑的1hnmr積分值具有良好的相關性,從而通過嚴格的初始單體與引發(fā)劑的進料比來確定受控聚合。此外,質子nmr分析顯示與引發(fā)劑和單體這兩者相關的所有峰。所有聚合物均具有窄分子量分布,其中多分散指數(pdi)在1.09至1.28的范圍。隨后,在冷乙醚中沉淀兩次之后,將這四種聚合物分離并干燥。隨后將聚合物溶解在甲苯中并加熱到110℃過夜以將側呋喃保護的馬來酰亞胺脫保護。使脫保護的聚合物在冷乙醚中再沉淀兩次,并且1hnmr顯示從6.49ppm向低場位移到6.68ppm,這與脫保護的馬來酰亞胺側基相關。然后將過量的n,n-二甲基丁胺添加到溶解在20ml乙腈中的含有och2bncl側基的兩種聚合物中以實現完全季銨化。經由在乙腈/異丙醇(1:1,體積:體積)中透析2天來進一步純化完全季銨化的聚合物。根據1hnmr分析,在2.99ppm處存在新的不同峰,證實發(fā)生了och2bncl側基的季銨(圖16a至16c)。
實施例3:聚合物2.4k-v的聚合物合成
用于聚合物2.4k-v的無金屬有機催化開環(huán)聚合的細節(jié)作為實例給出。在手套箱中,將24.1mg(0.010mmol)的2.4kdampeg-oh引發(fā)劑和36.7mg(0.10mmol)mtc-fpm加入裝備有攪拌棒的20ml玻璃小瓶中。添加二氯甲烷并將濃度相對于單體調節(jié)到2m。一旦引發(fā)劑和單體完全溶解,就添加1.5μl(0.01mmol)的dbu以引發(fā)聚合。在45分鐘之后,通過添加0.3g(1.0mmol)的mtc-och2bncl來使最后一個嵌段與聚合物相連。將另外的催化劑6μl(0.040mmol)dbu和18.6mg(0.050mmol)tu添加到鍋中并且在室溫再攪拌40分鐘,之后用30μl三氟乙酸淬滅。隨后,將聚合物中間體立即經由在冷乙醚中沉淀兩次來純化,并在真空管線上干燥直到實現恒重為止。
1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃)δ7.38-7.27(m,400h,-c6h4ch2cl),6.51-6.42(m,14h,-choc2h4cho-),5.27-5.21(m,14h,-r2chochr2-),5.15-5.12(m,200h,-cooch2-),4.64-4.49(m,200h,-c6h4ch2cl),4.46-4.39(m,14h,-cooch2ch2-),4.37-3.96(m,426h,-ch2ocoo-),3.87-3.60(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.56-3.51(m,14h,-ch2ch2nr2),2.91-2.81(m,14h,-cc2hcc2h-),2.17-1.98(m,14h,-och2ch2ch2-),1.26-1.19(m,321h,-ch3)。
然后將受保護的聚合物通過溶解在10ml甲苯中來脫保護并加熱到110℃過夜。在那之后,在真空下去除甲苯,將脫保護的聚合物溶解在2ml二氯甲烷中并在冷乙醚中沉淀。隨后將聚合物在真空管線上干燥直到實現恒重為止。
1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃)7.40-7.24(m,396h,-c6h4ch2cl),6.72-6.65(m,12h,-coc2h4co-),5.21-5.02(m,198h,-cooch2-),4.59-4.48(m,198h,-c6h4ch2cl),4.45-4.40(m,12h,-cooch2ch2-),4.38-3.94(m,420h,-ch2ocoo-),3.83-3.60(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.59-3.54(m,12h,-ch2ch2nr2),2.17-1.98(m,12h,-och2ch2ch2-),1.27-1.14(m,315h,-ch3)。
最終,將聚合物溶解在20ml乙腈中,并添加過量(2ml)的n,n-二甲基丁胺以將obncl側基完全季銨化。將反應混合物在室溫在50ml圓底燒瓶中攪拌過夜,然后在真空中去除溶劑。將所獲得的產物溶解在乙腈和異丙醇(1:1,以體積計)的混合物中,并在乙腈/異丙醇(1:1,體積:體積)中透析2天。最終,在減壓下去除溶劑,并將最終產物在真空烘箱中干燥直到實現恒定質量為止。
聚合物2.4k-v:1hnmr(400mhz,(cd3)2co,22℃)7.65-7.34(m,360h,-c6h4ch2cl),7.18-6.22(m,10h,,-coc2h4co-),5.46-5.29(m,10h,-cooch2ch2-),5.25-5.04(m,180h,-cooch2-),4.80-4.52(m,180h,-c6h4ch2cl),4.40-3.90(m,380h,-ch2ocoo-),3.70-3.56(m,10h,-ch2ch2nr2),3.54-3.38(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.34-3.20(m,180h,-n+ch2ch2ch2-),2.99(s,540h,-n+[ch3]2),2.29-2.10(m,10h,-och2ch2ch2-),1.81-1.70(m,180h,-n+ch2ch2ch2-),1.34-1.25(m,180h,-n+ch2ch2ch2-),1.23-1.10(m,270h,-n+ch2ch2ch2ch3),1.05-0.84(m,285h,-ch3)。
實施例4:聚合物2.4k-s的聚合物合成
以類似的方式合成聚合物2.4k-s,其中對將單體添加到反應鍋中的順序稍有改動。在手套箱中,將24.1mg(0.010mmol)的2.4kdampegoh引發(fā)劑和0.3g(1.0mmol)的mtc-och2bncl加入裝備有攪拌棒的20ml玻璃小瓶中以進行第一和第二嵌段聚合物合成。添加二氯甲烷并且將濃度相對于單體調節(jié)到2m。一旦引發(fā)劑和單體完全溶解,就添加7.5μl(0.05mmol)的dbu和18.6mg(0.050mmol)的tu以引發(fā)聚合。在15分鐘之后,通過添加36.7mg(0.10mmol)的mtc-fpm來完成聚合物的最后一個嵌段。在室溫將反應鍋再攪拌40分鐘,之后用30μl的三氟乙酸淬滅。隨后,將聚合物中間體立即經由在冷乙醚中沉淀兩次來純化,并在真空管線上干燥直到實現恒重為止。
聚合物2.4k-s(受保護的馬來酰亞胺):1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃)7.39-7.25(m,320h,-c6h4ch2cl),6.59-6.40(m,6h,-choc2h4cho-),5.26-5.21(m,6h,-r2chochr2-),5.18-5.02(m,160h,-cooch2-),4.81-4.63(m,160h,-c6h4ch2cl),4.62-4.48(m,6h,-cooch2ch2-),4.49-3.99(m,332h,-ch2ocoo-),3.85-3.61(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.59-3.53(m,6h,-ch2ch2nr2),2.91-2.75(m,6h,-cc2hcc2h-),1.92-1.87(m,6h,-och2ch2ch2-),1.27-1.20(m,249h,-ch3)。
聚合物2.4k-s(脫保護的馬來酰亞胺):1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃)7.41-7.24(m,320h,-c6h4ch2cl),6.73-6.63(m,6h,-choc2h4cho-),5.25-5.03(m,160h,-cooch2-),4.65-4.46(m,160h,-c6h4ch2cl),4.44-4.40(m,6h,-cooch2ch2-),4.38-3.97(m,332h,-ch2ocoo-),3.84-3.61(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.57-3.52(m,6h,-ch2ch2nr2),1.91-1.88(m,6h,-ch2ch2ch2-),1.34-1.14(m,249h,-ch3)。
聚合物2.4k-s:1hnmr(400mhz,(cd3)2co,22℃)7.69-7.25(m,320h,-c6h4ch2cl),7.17-6.55(m,6h,,-coc2h4co-),5.42-5.27(m,6h,-cooch2ch2-),5.26-4.92(m,160h,-cooch2-),4.89-4.47(m,160h,-c6h4ch2cl),4.45-3.81(m,332h,-ch2ocoo-),3.61-3.54(m,6h,-ch2ch2nr2),3.54-3.40(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.35-3.24(m,160h,-n+ch2ch2ch2-),2.98(s,480h,-n+[ch3]2),2.23-2.00(m,6h,-och2ch2ch2-),1.87-1.61(m,160h,-n+ch2ch2ch2-),1.36-1.07(m,405h,-n+ch2ch2ch2-和-n+ch2ch2ch2ch3),1.05-0.83(m,249h,-ch3)。
實施例5:聚合物2.4k-mc的聚合物合成
用于聚合物2.4k-mc的無金屬有機催化開環(huán)聚合的細節(jié)作為實例在下文給出。
在手套箱中,將17.2mg(0.0072mmol)的2.4kdampeg-oh引發(fā)劑、0.3g(0.001mol)的mtc-ch2obncl以及26.2mg(0.072mmol)的mtc-fpm加入裝備有攪拌棒的20ml玻璃小瓶中。添加二氯甲烷并將濃度相對于單體調節(jié)到2m。一旦引發(fā)劑和單體完全溶解,就添加6.3μl的dbu和18.6mg的tu(0.05mmol)以引發(fā)聚合。在20分鐘之后,用30μl的三氟乙酸淬滅反應。隨后,將聚合物中間體立即經由在冷乙醚中沉淀兩次來純化,并在真空管線上干燥直到實現恒重為止。
1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃):δ7.42-7.26(m,312h,-c6h4ch2cl),6.51-6.46(m,16h,-choc2h4cho-),5.27-5.19(m,16h,-r2chochr2-),5.17-5.06(m,156h,-cooch2-),4.62-4.49(m,156h,-c6h4ch2cl),4.47-4.39(m,16h,-cooch2ch2-),4.35-3.99(m,312h,-ch2ocoo-),3.90-3.61(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.57-3.49(m,16h,-ch2ch2nr2),2.88-2.78(m,16h,-cc2hcc2h-),1.82-1.72(m,16h,-och2ch2ch2-),1.32-1.13(m,234h,-ch3)。
然后通過將聚合物溶解在10ml甲苯中將呋喃保護的馬來酰亞胺聚合物脫保護并加熱到110℃過夜。在那之后,在真空下去除甲苯,將脫保護的聚合物溶解在2ml二氯甲烷中并在冷乙醚中沉淀。隨后將聚合物在真空管線上干燥直到實現恒重為止。
1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃)δ7.40-7.23(m,308h,-c6h4ch2cl),6.72-6.61(m,12h,-coc2h4co-),5.18-5.05(m,154h,-cooch2-),4.60-4.49(m,154h,-c6h4ch2cl),4.47-4.35(m,12h,-cooch2ch2-),4.34-4.00(m,308h,-ch2ocoo-),3.88-3.60(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.59-3.53(m,12h,-ch2ch2nr2),1.96-1.87(m,12h,-och2ch2ch2-),1.33-1.14(m,231h,-ch3)。
最終,將聚合物溶解在20ml乙腈中,并添加過量(2ml)的n,n-二甲基-丁胺以將obncl側基完全季銨化。將反應混合物在室溫在50ml圓底燒瓶中攪拌過夜,然后在真空中去除溶劑。將所得粗產物溶解在乙腈和異丙醇(1:1,以體積計)的混合物中,并在乙腈/異丙醇(1:1,體積:體積)中透析2天。最終,在減壓下去除溶劑,并將最終產物在真空烘箱中干燥直到實現恒定質量為止。
1hnmr(400mhz,(cd3)2co,22℃)7.90-7.26(m,288h,-c6h4ch2cl),7.22-6.05(m,6h,-coc2h4co-),5.52-5.30(m,6h,-cooch2ch2-),5.29-4.90(m,144h,-cooch2-),4.81-4.52(m,144h,-c6h4ch2cl),4.46-3.89(m,288h,-ch2ocoo-),3.84-3.44(m,6h,-ch2ch2nr2),3.43-3.41(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.33-3.21(m,144h,-n+ch2ch2ch2-),2.99(s,432h,-n+[ch3]2),2.26-2.12(m,6h,-och2ch2ch2-),1.89-1.68(m,144h,-n+ch2ch2ch2-),1.43-0.99(m,360h,-n+ch2ch2ch2-和-n+ch2ch2ch2ch3),0.98-0.71(m,216h,-ch3)。
實施例6:聚合物10k-mc的聚合物合成
以與聚合物2.4k-mc類似的方式合成聚合物10k-mc,其中對所使用的大分子引發(fā)劑的量稍有改動。在手套箱中,將71.7mg(0.0072mmol)的mn10kdampeg-oh引發(fā)劑、0.3g(0.001mol)的mtc-ch2obncl以及26.2mg(0.072mmol)的mtc-fpm加入裝備有攪拌棒的20ml玻璃小瓶中。添加二氯甲烷并將濃度相對于單體調節(jié)到2m。一旦引發(fā)劑和單體完全溶解,就添加6.3μl的dbu和18.6mg的tu(0.05mmol)以引發(fā)聚合。在20分鐘之后,用30μl的三氟乙酸淬滅反應。隨后,將聚合物中間體立即經由在冷乙醚中沉淀兩次來純化,并在真空管線上干燥直到實現恒重為止。10k-mc的脫保護和純化方案類似于上文所述的2.4k-mc的方案。
聚合物10k-fpmc(受保護的馬來酰亞胺):1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃)δ7.43-7.25(m,328h,-c6h4ch2cl),6.52-6.41(m,14h,-choc2h4cho-),5.28-5.19(m,14h,-r2chochr2-),5.18-5.06(m,164h,-cooch2-),4.61-4.51(m,164h,-c6h4ch2cl),4.48-4.34(m,14h,-cooch2ch2-),4.33-3.99(m,328h,-ch2ocoo-),3.90-3.61(m,908h,來自10kdampeg的-och2ch2-),3.59-3.50(m,14h,-ch2ch2nr2),2.88-2.78(m,14h,-cc2hcc2h-),1.81-1.75(m,14h,-och2ch2ch2-),1.30-1.15(m,246h,-ch3)。
聚合物10k-mc(脫保護的馬來酰亞胺):1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃)δ7.41-7.25(m,312h,-c6h4ch2cl),6.77-6.56(m,12h,-coc2h4co-),5.18-5.06(m,156h,-cooch2-),4.61-4.50(m,156h,-c6h4ch2cl),4.45-4.35(m,12h,-cooch2ch2-),4.33-3.96(m,312h,-ch2ocoo-),3.89-3.58(m,908h,來自10kdampeg的-och2ch2-),3.57-3.53(m,12h,-ch2ch2nr2),1.82-1.75(m,12h,-och2ch2ch2-),1.33-1.11(m,234h,-ch3)。
聚合物10k-mc(季銨化的):1hnmr(400mhz,(cd3)2co,22℃)δ7.75-7.38(m,288h,-c6h4ch2cl),7.21-6.50(m,12h,,-coc2h4co-),5.31-5.05(m,144h,-cooch2-),4.80-4.53(m,144h,-c6h4ch2cl),4.39-4.37(m,12h,-cooch2ch2-),4.36-3.88(m,288h,-ch2ocoo-),3.71-3.45(m,12h,-ch2ch2nr2),3.43-3.39(m,908h,來自10kdampeg的-och2ch2-),3.34-3.23(m,144h,-n○+ch2ch2ch2-),2.99(s,432h,-n○+[ch3]2),2.28-1.90(m,12h,-och2ch2ch2-),1.85-1.63(m,144h,-n○+ch2ch2ch2-),1.38-1.00(m,360h,-n○+ch2ch2ch2-和-n○+ch2ch2ch2ch3),0.99-0.70(m,216h,-ch3)。
實施例7:聚合物2.4k-m的聚合物合成
用于沒有陽離子聚碳酸酯的聚合物2.4k-m的無金屬有機催化開環(huán)聚合的細節(jié)作為實例在下文給出。
在手套箱中,將13.1mg(0.055mmol)的2.4kdampeg-oh引發(fā)劑和0.2g(0.55mmol)mtc-fpm加入裝備有攪拌棒的20ml玻璃小瓶中。添加二氯甲烷并且將濃度相對于單體調節(jié)到2m。一旦引發(fā)劑和單體完全溶解,就添加4.1μl(0.027mmol)的dbu以引發(fā)聚合。在24小時之后,用過量的苯甲酸淬滅反應。隨后,將聚合物中間體立即經由在冷乙醚中沉淀兩次來純化,并在真空管線上干燥直到實現恒重為止。
1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃):δ6.56-6.46(m,16h,-choc2h4cho),5.29-5.20(m,16h,-r2chochr2-),4.47-4.16(m,32h,-cooch2-),4.11-4.00(m,16h,-cooch2ch2-),3.84-3.60(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.59-3.52(m,16h,-ch2ch2nr2),2.93-2.80(m,16h,-cc2hcc2h-),1.95-1.86(m,16h,-och2ch2ch2-),1.35-1.24(m,24h,-ch3)。
然后通過將聚合物溶解在10ml甲苯中將呋喃保護的馬來酰亞胺聚合物脫保護并加熱到110℃過夜。在那之后,在真空下去除甲苯,將脫保護的聚合物溶解在2ml二氯甲烷中并在冷乙醚中沉淀。隨后將聚合物在真空管線上干燥直到實現恒重為止。
1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃)δ6.76-6.69(m,12h,-coc2h4co-),4.47-4.18(m,24h,-cooch2-),4.14-4.04(m,12h,-cooch2ch2-),3.91-3.62(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.61-3.51(m,12h,-ch2ch2nr2),2.00-1.88(m,12h,-och2ch2ch2-),1.35-1.23(m,18h,-ch3)。
實施例8:聚合物10k-m的聚合物合成
以與聚合物2.4k-m類似的方式合成聚合物10k-m,其中對所使用的大分子引發(fā)劑的量稍有改動。在手套箱中,將0.55mg(0.055mmol)的10kdampeg-oh引發(fā)劑和0.2g(0.55mmol)mtc-fpm加入裝備有攪拌棒的20ml玻璃小瓶中。添加二氯甲烷并將濃度相對于單體調節(jié)到2m。一旦引發(fā)劑和單體完全溶解,就添加4.1μl(0.027mmol)的dbu以引發(fā)聚合。在24小時之后,用過量的苯甲酸淬滅反應。隨后,將聚合物中間體立即經由在冷乙醚中沉淀兩次來純化,并在真空管線上干燥直到實現恒重為止。聚合物10k-m的脫保護和純化方案類似于上文所述的聚合物2.4k-m的那些。
圖1示出了使用peg、陽離子聚碳酸酯(cpc)以及馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯(pmc)的三嵌段共聚物的聚合物涂覆方法的一般過程。圖2示出了使用peg和含有馬來酰亞胺基團的陽離子聚碳酸酯的二嵌段共聚物(即2.4k-mc和10k-mc)以及peg和馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯的共聚物(即2.4k-m和10k-m)的聚合物涂覆方法的一般過程。peg:在分子的頂部上;馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯嵌段:錨定點,接近表面;陽離子碳酸酯部分:與馬來酰亞胺官能化的碳酸酯部分無規(guī)共聚。
聚合物10k-fpm(受保護的馬來酰亞胺):1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃):δ6.64-6.40(m,8h,-choc2h4cho-),5.33-5.16(m,8h,-r2chochr2-),4.39-4.22(m,16h,-cooch2-),4.10-4.01(m,8h,-cooch2ch2-),3.85-3.58(m,908h,來自10kdampeg的-och2ch2-),3.52-3.49(m,8h,-ch2ch2nr2),2.92-2.78(m,8h,-cc2hcc2h-),2.00-1.84(m,8h,-och2ch2ch2-),1.37-1.18(m,12h,-ch3)。
聚合物10k-m(脫保護的馬來酰亞胺):1hnmr(400mhz,cdcl3,22℃)δ6.77-6.68(m,6h,-coc2h4co-),4.56-4.20(m,12h,-cooch2-),4.13-4.05(m,6h,-cooch2ch2-),3.91-3.51(m,217h,來自2.4kdampeg的-och2ch2-),3.49-3.42(m,6h,-ch2ch2nr2),2.01-1.86(m,6h,-och2ch2ch2-),1.47-0.90(m,9h,-ch3)。
實施例9:用于涂覆/官能化的一般程序
2.4k-v和2.4k-s
使pdms硅酮橡膠的干凈樣品暴露于紫外/臭氧(uvo)輻射1小時,然后用氮氣干燥。將3-巰基丙基三甲氧基硅烷沉積到表面上以提供硫醇官能團。將這些硫醇官能化的樣品浸泡在聚合物溶液(2mg溶解在1ml磷酸鹽緩沖鹽水(ph7.4)中)中,并在室溫放置1天。隨后,pdms表面上的硫醇官能團經由邁克爾加成與聚合物上的馬來酰亞胺側基反應。在使用之前用異丙醇/水溶液將未反應的聚合物從表面洗掉。
實施例10:接觸角
2.4k-v和2.4k-s
測量經過處理和未經過處理的pdms表面的靜態(tài)水接觸角以研究在涂覆之后潤濕性的變化。如圖6中所示,在uv/臭氧鈍化之后,硅酮橡膠表面的接觸角急劇減小(108.6°±0.7°對比22.3°±1.0°)。在用巰基丙基三甲氧基硅烷官能化之后,pdms表面重新獲得部分疏水性(83.8°±2.4°)。陽離子聚合物涂層使得潤濕性降低(涂有2.4k-s聚合物的表面:74.1°±0.7°;涂有2.4k-v聚合物的表面:75.1°±0.4°)。這些發(fā)現證實陽離子聚合物涂層提高了硅酮橡膠表面的潤濕性。
2.4k-m、2.4k-mc、10k-m、以及10k-mc
測量經過處理和未經過處理的pdms表面的靜態(tài)水接觸角以研究潤濕性變化。如圖17a和17b中所示,在uv/臭氧鈍化之后,硅酮橡膠表面的接觸角急劇減小(108.6°±0.7°對比22.3°±1.0°)。在用巰基丙基三甲氧基硅烷官能化之后,pdms表面重新獲得部分疏水性(83.8°±2.4°)。所有聚合物涂層均使得潤濕性降低,其中與涂覆并有較短2.4k-mpeg的聚合物的表面(2.4k-mc:74.7°±0.6°;2.4k-m:73.8°±0.4°)相比,并有10k-mpeg的聚合物涂層(10k-mc:71.1°±1.1°;10k-m:70.5°±0.9°)產生略微更具親水性的表面。陽離子聚碳酸酯的存在沒有顯著改變表面潤濕性。這些結果表明了成功的聚合物涂覆并且聚碳酸酯賦予表面以疏水性。
實施例11:聚合物2.4k-v和2.4k-s的接枝
2.4k-v和2.4k-s
獲得在聚合物涂覆之前和之后硅酮橡膠的xps譜并分析以確認聚合物成功接枝到硫醇官能化的pdms表面上。在原始表面、硫醇官能化的表面、2.4k-v和2.4k-s接枝的表面之間分析和比較c1s、o1s、n1s以及s2p峰的原子含量。在3-巰基丙基三甲氧基硅烷成功氣相沉積到原始表面上之后,出現s2p峰,原子含量是2.35%。此外,接枝有2.4k-v和2.4k-s的表面具有相當的氮原子含量(即分別是0.61%和0.45%)。在經涂覆的表面的高分辨率n1s譜中,存在兩個不同的峰。在396.2ev處的第一峰代表來自馬來酰亞胺側基的胺(方案3),并且在398.7ev處的第二峰來自n,n-二甲基丁基銨官能團。這些發(fā)現證實了聚合物成功接枝到硫醇官能化的表面上。
2.4k-m、2.4k-mc、10k-m、以及10k-mc
獲得在聚合物涂覆之前和之后硅酮橡膠的xps譜并分析以進一步確認聚合物成功接枝到硫醇官能化的pdms表面上。在原始表面、硫醇官能化的表面、2.4k-m和2.4k-mc接枝的表面之間分析和比較c1s、o1s、n1s以及s2p峰的原子含量。在3-巰基丙基三甲氧基硅烷成功氣相沉積到原始表面上之后,硫醇官能化的表面提供了用于與各種聚合物上的側馬來酰亞胺部分進行邁克爾加成反應的接頭基團。觀測到接枝有2.4k-m的表面具有1.85%的氮原子含量,而接枝有2.4k-mc的表面記錄到更低的氮含量(0.26%),這是因為與pmc段相比,cpc段中的氮含量更低,并且cpc段的含量更高。在涂有2.4k-mc的表面的高分辨率n1s譜中,存在兩個不同的峰(圖13)。在396.8ev處的第一峰代表來自馬來酰亞胺側基的胺(方案4)。在399.2ev處的第二峰與n,n-二甲基丁基銨官能團的存在相關。涂有2.4k-m的表面僅顯示在396.9ev處的單個尖峰,這與來自馬來酰亞胺部分的胺的存在相關。這些發(fā)現進一步確認聚合物成功涂覆到硫醇官能化的表面上。
實施例12:抗細菌活性
2.4k-v和2.4k-s
在37℃與對應的細菌溶液一起孵育24小時之后,針對革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性大腸桿菌對原始pdms硅酮和硫醇官能化的對照表面、以及涂有2.4k-v和2.4k-s的表面進行測試。在原始表面用作對照的情況下,研究了硫醇官能化的表面以及涂有這兩種共聚物的表面的殺滅效率。在孵育24小時之后,原始pdms表面和硫醇官能化的pdms表面在溶液中金黃色葡萄球菌的數目分別增加了4.8log10和4.2log10(圖7a)。相比之下,與原始pdms表面和硫醇官能化的pdms表面這兩者相比,涂有陽離子聚合物的表面顯示出溶液中細菌數目的減少(2.4k-v是8.0log10并且2.4k-s是8.9log10),這與原始對照相比在溶液中分別表現出98.5%和89.4%的殺滅效率。此外,與原始表面和硫醇官能化的表面(約8.7log10)相比,由接種到涂有聚合物的表面上的大腸桿菌溶液獲得的活菌落顯著減少(圖7b)(2.4k-v是7.4log10并且2.4k-s是8.0log10)。結果轉化為:涂有2.4k-v和2.4k-s的表面的殺滅效率分別是93.9%和82.5%。2.4k-v聚合物涂層比2.4k-s聚合物涂層具有更大的對抗金黃色葡萄球菌和大腸桿菌這兩者的殺滅作用,這可能是因為陽離子部分與細菌的接觸更大(圖1)。
2.4k-m、2.4k-mc、10k-m、以及10k-mc
針對革蘭氏陽性細菌金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性細菌大腸桿菌這兩者對原始pdms硅酮表面和分別涂有4種聚合物的表面進行測試。將所有樣品與對應的細菌溶液一起在37℃孵育24小時,在此之后將溶液稀釋到對應的濃度以進行菌落計數。接種到原始表面(10.1logcfu·ml-1)、硫醇官能化的表面(9.6logcfu·ml-1)以及非陽離子聚合物表面2.4k-m(10.0logcfu·ml-1)和10k-m(10.0logcfu·ml-1)上的細菌溶液具有大量的活金黃色葡萄球菌細胞,如在圖15中所看到的那樣。相比之下,與原始表面相比,涂有陽離子聚合物2.4k-mc(8.8logcfu·ml-1)和10k-mc(8.3logcfu·ml-1)的表面上的溶液的細菌菌落有近似2級對數的減少,這分別表現出95.5%和98.4%的殺滅效率。當針對大腸桿菌測試表面時,這一趨勢保持不變。對于涂有2.4k-mc(8.4logcfu·ml-1)和10k-mc(8.2logcfu·ml-1)的表面觀測到由大腸桿菌溶液獲得的活菌落的顯著減少,從而分別記錄92.7%和95.5%的殺滅效率。這些結果表明沒有陽離子聚碳酸酯的2.4k-m和10k-m不能根除溶液中的細菌,而具有陽離子聚碳酸酯的2.4k-mc和10k-mc殺滅與經涂覆表面接觸的溶液中的細菌。
實施例13:防污活性
2.4k-v和2.4k-s
防污活性是理想的導管應當具有的最重要的特性以防止導管相關的感染。為了定量地研究未經涂覆的硅酮橡膠表面、涂有硫醇的硅酮橡膠表面、以及涂有聚合物的硅酮橡膠表面上的細菌污損,測量在所述表面上污損的活細菌細胞的數目(圖3)。在孵育7天之后,大量的金黃色葡萄球菌和大腸桿菌細胞污損到原始表面和硫醇官能化的表面這兩者上(金黃色葡萄球菌分別是8.8log10和8.6log10;大腸桿菌分別是8.5log10和8.2log10)。在原始表面和硫醇官能化的表面上觀測到的活細胞數不存在顯著性差異。相比之下,涂有聚合物的表面顯示出顯著的防污活性,其中2.4k-s更有效。例如,在7天時,與原始表面相比,涂有2.4k-s的表面上金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的數目降低了約3log10。
進行測量細菌細胞生存力的互補xtt測定以進一步評價經涂覆的表面和未經涂覆的表面的防污活性,并且結果與通過瓊脂平板接種所確定的活表面菌落具有良好的相關性(圖8a)。使用cell
表面上的生物膜由細菌、其分泌物以及有機碎屑組成,并且是非常難以去除的。根據sem分析,沒有聚合物涂層的對照表面產生生物膜,特別是在7天時。與之形成鮮明對比的是,在聚合物2.4k-s涂層上沒有形成生物膜。綜上所述,該數據表明具有最佳組成的聚合物2.4k-s抑制細菌污損,從而有效地防止生物膜形成。
2.4k-m、2.4k-mc、10k-m、以及10k-mc
為了定量地研究未經涂覆的硅酮橡膠表面和涂有聚合物的硅酮橡膠表面上的細菌污損,對在洗滌之后留在表面上的存活金黃色葡萄球菌和大腸桿菌細胞進行計數(圖4)。原始表面、硫醇官能化的表面、以及涂有陽離子聚合物的表面具有更高量的金黃色葡萄球菌和大腸桿菌細胞。對未經涂覆的硅酮pdms表面以及涂有硫醇、2.4k-mc、2.4k-m、10k-mc和10k-m的表面進行活和死的(a)金黃色葡萄球菌和(b)大腸桿菌細胞染色。在孵育1天、7天以及14天之后,將表面在共聚焦激光掃描顯微術下成像。根據如由活細菌/死細菌生存力染色所示的死細胞的存在(圖4),硫醇官能團殺滅了表面上的細菌,而活細胞還通過錨定到下面的死細胞上來附著到表面。陽離子聚合物1.4k-mc和10k-mc的涂層不能防止細菌污損。相比之下,1.4k-m和10k-m抑制細菌污損,其中10k-m在14天內對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌這兩者更有效。例如,與原始表面相比,20k-m涂層使得活金黃色葡萄球菌污損有大于4log10的減少并且使得大腸桿菌有約3log10的減少(圖4)。進行分別測量金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生存力的互補xtt(和細胞滴度藍色測定,并且結果與圖4和圖15有良好的相關性,其中僅涂有peg組分的表面記錄了最強的防污活性。
防止和去除生物膜是非常困難的。在孵育7天和14天之后,原始表面和硫醇官能化的表面產生生物膜,這是通過sem(圖17)和活表面菌落(圖4)分析來確定的。此外,在與金黃色葡萄球菌細菌一起孵育7天之后,涂有2.4k-mc和10k-mc的表面開始污損,其中前者表面污損最廣泛。在孵育14天之后,在涂有2.4k-mc的表面上觀測到金黃色葡萄球菌生物膜。與金黃色葡萄球菌相比,大腸桿菌更早開始污損并且在孵育14天之后在涂有2.4k-mc和10k-mc的表面上都看到生物膜。對于沒有陽離子聚碳酸酯的涂有2.4k-m的表面,分別在孵育7天和14天之后觀測到顯著的金黃色葡萄球菌和大腸桿菌污損。然而,10k-m涂層在14天內有效地防止金黃色葡萄球菌和大腸桿菌生物膜形成。這些結果進一步表明,10k-m涂層有效地防止了革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌這兩者的污損,從而抑制生物膜形成。
實施例14:蛋白質吸附、血小板黏附以及溶血
2.4k-v和2.4k-s
檢查未經涂覆的表面和經涂覆的表面的蛋白質吸附、血小板黏附以及溶血來研究血液相容性。蛋白質存在于血液中并且蛋白質的吸附可能掩蓋聚合物涂層的防污功能。使用fitc標記的bsa作為模型蛋白。在37℃將bsa-fitc溶液與經涂覆的pdms橡膠表面和未經涂覆的原始pdms橡膠表面一起孵育一天。從表面的熒光顯微鏡圖像,原始表面顯示出最大程度的蛋白質吸附。在涂有聚合物2.4k-s的表面上蛋白質吸附大幅減少,如通過熒光光譜研究所示(圖9),這可能歸因于聚合物的結構。
peg嵌段定位于共價拴系的三嵌段共聚物2.4k-s內最高的位置處(圖1),從而防止蛋白質污損到表面上。同時,涂有2.4k-v共聚物的表面表現出較高量的細菌和蛋白質污損,這最有可能是因為由于peg嵌段定位于拴系的三嵌段聚合物周邊處而使得peg對表面的覆蓋不足。陽離子嵌段與peg嵌段之間分子大小的巨大差異也可能遮擋涂有2.4k-v聚合物的表面上較小的peg嵌段,從而與涂有2.4k-s聚合物的表面上的peg嵌段相比,將防污peg組分擠壓到更接近pdms表面。
血小板黏附可能引起血栓形成。通過sem分析來檢查原始表面和涂有共聚物的表面上的血小板黏附。在整個原始表面上看到血小板污損。此外,涂有2.4k-v的表面顯示吸引許多血小板。然而,在涂有聚合物2.4k-s的表面上觀測到非常少的血小板,這意味著2.4k-s涂層成功地防止血小板污損。使用大鼠紅細胞來評價未經過處理的表面和涂有聚合物的表面的溶血活性。所有表面(經涂覆或未經涂覆的)在與紅細胞一起孵育之后均幾乎沒有表現出溶血或表現出最少的溶血(圖10),這對于用作抗細菌和防污涂層,特別是用于靜脈內導管是理想的。
2.4k-m、2.4k-mc、10k-m、以及10k-mc
存在于血液中的蛋白質以及后續(xù)這些血液蛋白的吸附可能用作用于黏附周圍細菌的潛在錨定層,從而掩蓋聚合物涂層的防污/抗微生物功能。因此,使用fitc標記的bsa作為標準蛋白來研究涂有聚合物的硅酮橡膠表面上的蛋白質吸附。在37℃將bsa-fitc溶液與經過處理的pdms橡膠表面和原始pdms橡膠表面一起孵育一天。結果,原始表面顯示出最大的蛋白質吸附,這是通過熒光顯微術和光譜法這兩者來分析的。在所有其它經涂覆的表面上蛋白質吸附均大幅減少。
血小板黏附也可能經由凝血來損害聚合物涂層的抗細菌和防污功能。根據fe-sem分析明顯的是,原始表面有顯著的血小板污損。具有最佳組成的10k-m涂層幾乎沒有顯示出血小板的存在,這表明聚合物涂層可以降低血栓形成的發(fā)生。此外,所有表面(經涂覆或未經涂覆的)在用來自大鼠的紅細胞處理后均幾乎沒有溶血或有最少的溶血(圖18)。
工業(yè)適用性
總之,防污peg、抗細菌陽離子聚碳酸酯以及馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯(用于錨定到硅酮橡膠表面上)的三嵌段共聚物可以經由無金屬有機催化開環(huán)聚合成功地合成而具有不同的分子結構,但是每一個嵌段的分子長度類似以用于表面涂覆。所述聚合物可以經由邁克爾加成反應來接枝到硫醇官能化的pdms硅酮橡膠表面上。涂有2.4k-s的表面在一周內對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌污損最有效,從而防止生物膜形成。這種聚合物涂層還能夠抵抗蛋白質結垢和血小板黏附,并且不引起顯著的溶血。這種聚合物涂層具有防止細菌污損和導管相關的血流感染的巨大潛能。
此外,成功合成了具有不同鏈長度的peg和馬來酰亞胺官能化的聚碳酸酯的二嵌段共聚物、以及具有不同鏈長度的peg和具有無規(guī)分布的馬來酰亞胺基團的陽離子聚碳酸酯的二嵌段共聚物。具有mn10kda的peg而沒有陽離子聚碳酸酯的聚合物有效地抑制革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌這兩者的污損,從而防止生物膜形成且不誘導蛋白質吸附、血小板黏附或溶血。所述聚合物涂層進一步具有用作導管涂層以防止各種感染的巨大潛能。
將顯而易見的是,本發(fā)明的各種其他改動方案和改進方案對于本領域技術人員在閱讀了上述公開內容之后將是顯而易見的,且不脫離本發(fā)明的精神和范圍,并且所有這些改動方案和改進方案意圖落入所附權利要求書的范圍內。