本發(fā)明涉及貼劑的包裝體和貼劑的包裝方法，具體來(lái)說(shuō)，涉及當(dāng)在包裝體內(nèi)包裝特別是含有局部麻醉藥利多卡因的貼劑或含有抗癡呆藥卡巴拉汀的貼劑時(shí)，通過(guò)在包裝材料中設(shè)置環(huán)狀聚烯烴(以下也稱(chēng)為coc)膜層，可抑制前述貼劑隨時(shí)間藥物含量降低的貼劑的包裝體和貼劑的包裝體的制造方法。
背景技術(shù)：
為了抑制貼劑中所含有的藥物的分解等從而長(zhǎng)期穩(wěn)定地保存貼劑，報(bào)道了一些包裝材料。
例如，專(zhuān)利文獻(xiàn)1中，報(bào)道了充分減少水分對(duì)貼劑中的藥物的影響可長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定保存貼劑的同時(shí)，以提供經(jīng)濟(jì)性和可加工性優(yōu)異的貼劑用包裝袋為目的，將吸濕材料層、透水性材料層、屏蔽材料層進(jìn)行層壓的貼劑用包裝袋。
專(zhuān)利文獻(xiàn)2中，報(bào)道了貼劑的包裝結(jié)構(gòu)，其特征在于，將在支撐體的單面上設(shè)置有粘合劑層的貼劑整體密封包裝形成的包裝結(jié)構(gòu)，其中，所述粘合劑層以相溶狀態(tài)含有作為熔點(diǎn)為25℃以下的有機(jī)液體成分的脂肪酸酯和/或甘油酯40～70重量％，包裝材料為層壓體，其內(nèi)表面為由溶解度參數(shù)9以上的塑料材料乙烯/乙烯醇共聚物膜或丙烯腈/丙烯酸甲酯共聚物膜形成。
專(zhuān)利文獻(xiàn)3中，報(bào)道了一種層壓包裝袋，其特征在于，在收納通過(guò)皮膚滲透藥物成分的經(jīng)皮吸收劑的層壓包裝袋中，熱合熔接層的至少1層含有乙烯-乙烯醇共聚物(evoh)層，同時(shí)具有由聚乙烯制成的拉鏈狀(チャック狀)開(kāi)封口。
另一方面，已有各種報(bào)道涉及含有局部麻醉藥例如利多卡因的貼劑的穩(wěn)定性，涉及藥膏的配方。
例如，專(zhuān)利文獻(xiàn)4中，報(bào)道了含水類(lèi)貼劑中，考慮利多卡因的穩(wěn)定性，調(diào)整ph5～9是優(yōu)選的。
專(zhuān)利文獻(xiàn)5中，報(bào)道了為提高經(jīng)皮吸收制劑的保存穩(wěn)定性，可配合抗氧化劑(bht)的例子。
專(zhuān)利文獻(xiàn)6中，報(bào)道了丙烯酸類(lèi)壓敏粘合劑聚合性高、凝集力和粘接性充分，同時(shí)，可穩(wěn)定地保持大量的局部麻醉藥。
專(zhuān)利文獻(xiàn)7中，報(bào)道了通過(guò)配合乙酸乙烯酯樹(shù)脂，可形成穩(wěn)定的基質(zhì)層。
此外，卡巴拉汀為乙酰膽堿酯酶抑制劑的一種，作為阿爾茨海默型癡呆癥治療藥物(抗癡呆藥)使用，近年來(lái)有經(jīng)皮給藥，即，使用貼劑的報(bào)道。
已知卡巴拉汀比較容易受到氧化的影響，存在分解產(chǎn)物經(jīng)時(shí)增加的風(fēng)險(xiǎn)。因此，報(bào)道了含有卡巴拉汀的貼劑中配合抗氧化劑的方法(專(zhuān)利文獻(xiàn)8、專(zhuān)利文獻(xiàn)9等)。專(zhuān)利文獻(xiàn)5中，報(bào)道了含卡巴拉汀的存儲(chǔ)層與有機(jī)硅粘合劑貼合的制劑，但有機(jī)硅粘合劑由于粘合劑自身成本高，此外，剝離襯里也需要實(shí)施特殊的加工，因此存在成本增高的問(wèn)題。
此外，雖然專(zhuān)利文獻(xiàn)8、專(zhuān)利文獻(xiàn)9等中報(bào)道的貼劑中使用含有羧基的丙烯酸類(lèi)粘合劑，但該使用沒(méi)有帶來(lái)減少卡巴拉汀氧化的影響；報(bào)道了作為丙烯酸類(lèi)粘合劑，通過(guò)使用不含有羧基或羥基的粘合劑，可獲得卡巴拉汀的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性優(yōu)異的貼劑(專(zhuān)利文獻(xiàn)10)。
進(jìn)一步地，報(bào)道了從提高卡巴拉汀的皮膚滲透性或降低粘合劑層的皮膚刺激性的觀點(diǎn)出發(fā)，使用具有羥基的丙烯酸-橡膠混合粘合劑的貼劑(專(zhuān)利文獻(xiàn)11)以及制造步驟中以減少由活性物質(zhì)(藥物)揮發(fā)所帶來(lái)的損失為目的，使含有羥基等的丙烯酸類(lèi)粘合劑層中含有檸檬酸等不揮發(fā)物質(zhì)的貼劑(專(zhuān)利文獻(xiàn)12)。但是，上述文獻(xiàn)中，對(duì)于卡巴拉汀的穩(wěn)定性均沒(méi)有討論。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專(zhuān)利文獻(xiàn)
專(zhuān)利文獻(xiàn)1：特開(kāi)2001-9985號(hào)公報(bào)
專(zhuān)利文獻(xiàn)2：特許3575616號(hào)公報(bào)
專(zhuān)利文獻(xiàn)3：特開(kāi)2010-280403號(hào)公報(bào)
專(zhuān)利文獻(xiàn)4：特許3115625號(hào)公報(bào)
專(zhuān)利文獻(xiàn)5：國(guó)際公開(kāi)第2011/027786號(hào)小冊(cè)子
專(zhuān)利文獻(xiàn)6：特開(kāi)平6-145051號(hào)公報(bào)
專(zhuān)利文獻(xiàn)7：特開(kāi)2004-292379號(hào)公報(bào)
專(zhuān)利文獻(xiàn)8：特表2002-500178號(hào)公報(bào)
專(zhuān)利文獻(xiàn)9：特表2009-517468號(hào)公報(bào)
專(zhuān)利文獻(xiàn)10：國(guó)際公開(kāi)第2011/076621號(hào)小冊(cè)子
專(zhuān)利文獻(xiàn)11：美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第2011/0066120號(hào)說(shuō)明書(shū)
專(zhuān)利文獻(xiàn)12：歐州專(zhuān)利第2172194號(hào)說(shuō)明書(shū)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題
如上所述，對(duì)于消除因水分或氧的影響等引起的經(jīng)時(shí)不穩(wěn)定性、可長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定保存貼劑的技術(shù)進(jìn)行了多種研究。
但是，對(duì)于消除局部麻醉藥、特別是利多卡因的經(jīng)時(shí)不穩(wěn)定性的觀點(diǎn)，并未進(jìn)行充分的研究。
此外，含有卡巴拉汀的貼劑中，從消除因卡巴拉汀的氧化造成的經(jīng)時(shí)不穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，雖然報(bào)道了配合抗氧化劑或使用不具有羧基和羥基的粘合劑，但對(duì)于收納含有卡巴拉汀的貼劑的包裝容器本身并未進(jìn)行充分的研究。
解決技術(shù)問(wèn)題的手段
本發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q上述課題進(jìn)行了深入研究，為了消除因氧化、揮發(fā)、吸附使穩(wěn)定性容易受到影響的藥物、特別是含有局部麻醉藥利多卡因或抗癡呆藥卡巴拉汀的貼劑的經(jīng)時(shí)不穩(wěn)定性，研究了收納上述貼劑的包裝材料的構(gòu)成。其結(jié)果，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，在收納含有上述因氧化、揮發(fā)、吸附使穩(wěn)定性容易受到影響的藥物(利多卡因或卡巴拉汀)的貼劑的包裝袋中，通過(guò)使用含有環(huán)狀聚烯烴膜的至少3層以上的層壓體，可解決上述課題，從而完成了本發(fā)明。
作為實(shí)施方式，本發(fā)明提供以下貼劑產(chǎn)品。
(1)一種貼劑產(chǎn)品，其中，前述貼劑產(chǎn)品為具備包裝袋和該包裝袋內(nèi)部收納的含有藥物的貼劑的貼劑產(chǎn)品，
前述包裝袋由含有環(huán)狀聚烯烴膜的至少3層以上的層壓體形成，
該層壓體由作為包裝袋的最內(nèi)層的可熱封的環(huán)狀聚烯烴膜、作為該環(huán)狀聚烯烴膜外側(cè)的層的氧阻隔層以及作為該氧阻隔層外側(cè)的層的外層分別配置的層壓結(jié)構(gòu)構(gòu)成。
特別是本發(fā)明提供以下的貼劑產(chǎn)品。
(2)根據(jù)(1)中所記載的貼劑產(chǎn)品，其中，
前述貼劑具有支撐體、在該支撐體的至少一面上設(shè)置的含有藥物的含藥層以及在該含藥層上設(shè)置的粘合劑層；或者
前述貼劑具有支撐體、在該支撐體的至少一面上設(shè)置的粘合劑層以及在該粘合劑層上設(shè)置的含有藥物的含藥層；或者
前述貼劑具有支撐體以及在該支撐體的至少一面上設(shè)置的含藥粘合劑層。
(3)根據(jù)(2)中所記載的貼劑產(chǎn)品，其中，前述支撐體是從無(wú)紡布、機(jī)織布和針織布組成的組中選出的布類(lèi)。
(4)根據(jù)(2)或(3)中所記載的貼劑產(chǎn)品，其中，前述支撐體是從聚酯和聚烯烴組成的組中選出的至少一種材料制成。
(5)根據(jù)(2)至(4)中任意一項(xiàng)所記載的貼劑產(chǎn)品，其中，前述藥物為利多卡因。
(6)根據(jù)(2)至(4)中任意一項(xiàng)所記載的貼劑產(chǎn)品，其中，前述藥物為室溫下?lián)]發(fā)的藥物。
(7)根據(jù)(6)中所記載的貼劑產(chǎn)品，其中，前述藥物為卡巴拉汀。
(8)根據(jù)(5)中所記載的貼劑產(chǎn)品，其特征在于，前述貼劑中，
以前述含藥層和粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含藥層中含有的藥物含量為0.1～50質(zhì)量％；或者
以該含藥粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含藥粘合劑層中含有的藥物含量為0.1～50質(zhì)量％。
(9)根據(jù)(7)中所記載的貼劑產(chǎn)品，其特征在于，前述貼劑中，
以前述含藥層和粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含藥層中含有的藥物含量為10～40質(zhì)量％；或者
以該含藥粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含藥粘合劑層中含有的藥物含量為10～40質(zhì)量％。
(10)根據(jù)(9)中所記載的貼劑產(chǎn)品，其中，前述粘合劑層或含藥粘合劑層含有丙烯酸類(lèi)粘合劑。
(11)根據(jù)(1)至(10)中任意一項(xiàng)所記載的貼劑產(chǎn)品，其中，前述包裝袋的內(nèi)部具有10體積％以下的殘余氧濃度。
此外，作為另一實(shí)施方式，本發(fā)明提供以下包裝體。
(12)一種包裝體，其中，前述包裝體為用于含有利多卡因的貼劑的包裝體，
前述包裝體由含有環(huán)狀聚烯烴膜的至少3層以上的層壓體形成，
該層壓體由作為包裝體的最內(nèi)層的可熱封的環(huán)狀聚烯烴膜、作為該環(huán)狀聚烯烴膜外側(cè)的層的氧阻隔層以及作為該氧阻隔層外側(cè)的層的外層分別配置的層壓結(jié)構(gòu)構(gòu)成。
(13)一種包裝體，其中，前述包裝體為用于含有卡巴拉汀的貼劑的包裝體，
前述包裝體由含有環(huán)狀聚烯烴膜的至少3層以上的層壓體形成，
該層壓體由作為包裝體最內(nèi)層的可熱封的環(huán)狀聚烯烴膜、作為該環(huán)狀聚烯烴膜外側(cè)的層的氧阻隔層以及作為該氧阻隔層外側(cè)的層的外層分別配置的層壓結(jié)構(gòu)構(gòu)成。
(14)根據(jù)(12)或(13)中所記載的包裝體，其中，前述包裝體的內(nèi)部具有10體積％以下的殘余氧濃度。
進(jìn)一步地，作為實(shí)施方式，本發(fā)明提供上述貼劑產(chǎn)品的制造方法。
(15)一種根據(jù)(1)至(11)中任意一項(xiàng)所記載的貼劑產(chǎn)品的制造方法，其中，前述制造方法含有：
準(zhǔn)備含有環(huán)狀烯烴的膜并在表面層具有可熱封的層的層壓體的步驟；
將兩個(gè)該層壓體重疊使得可熱封的層彼此相對(duì)，將前述重疊的層壓體進(jìn)行熱封，制造設(shè)置有開(kāi)口部的袋狀物的步驟；
由前述開(kāi)口部向袋狀物內(nèi)裝入貼劑的步驟；
通過(guò)熱封對(duì)該袋狀物的前述開(kāi)口部進(jìn)行密封，制造裝有貼劑的包裝袋的步驟。
(16)根據(jù)(15)中所記載的制造方法，其中，在通過(guò)熱封對(duì)前述袋狀物的前述開(kāi)口部進(jìn)行密封，制造裝有貼劑的包裝袋的步驟之前，可進(jìn)一步含有：
由前述開(kāi)口部將袋狀物內(nèi)進(jìn)行氮?dú)庵脫Q和/或在袋狀物內(nèi)裝入氧吸收劑的步驟；以及
通過(guò)輥之間擠壓或通過(guò)抽吸排氣，使前述兩個(gè)層壓體以將前述貼劑緊密夾住的程度將該袋狀物內(nèi)部的氣體向外排出的步驟。
(17)一種根據(jù)(1)至(11)中任意一項(xiàng)所記載的貼劑產(chǎn)品的制造方法，其中，前述制造方法含有：
準(zhǔn)備含有環(huán)狀烯烴的膜并在表面層具有可熱封的層的層壓體的步驟；
在一個(gè)該層壓體的該可熱封的層上設(shè)置貼劑的步驟；
設(shè)置另一前述層壓體，使得在前述的一個(gè)該層壓體上它們的可熱封的層夾著前述貼劑彼此相對(duì)的步驟；
在將彼此相對(duì)的兩個(gè)前述可熱封的層的大部分進(jìn)行熱封的同時(shí)，將其中一部分不進(jìn)行熱封而形成開(kāi)口部的步驟；以及
熱封前述開(kāi)口部，制造裝有貼劑的包裝袋的步驟。
(18)根據(jù)(17)中所記載的制造方法，其中，在熱封前述開(kāi)口部，制造裝有貼劑的包裝袋的步驟之前，可進(jìn)一步含有：
將由兩個(gè)前述層壓體所形成的前述貼劑周邊的氣氛進(jìn)行氮?dú)庵脫Q和/或在該貼劑的周邊插入氧吸收劑的步驟；以及
通過(guò)輥之間擠壓或通過(guò)抽吸排氣，使前述兩個(gè)層壓體以將前述貼劑緊密夾住的程度將前述貼劑周邊的氣體從該開(kāi)口部向外排出的步驟。
發(fā)明效果
本發(fā)明收納含有作為藥物的利多卡因的貼劑(以下稱(chēng)為含有利多卡因的貼劑)或含有作為藥物的卡巴拉汀的貼劑(以下稱(chēng)為含有卡巴拉汀的貼劑)的包裝袋，由含有環(huán)狀聚烯烴膜的至少3層以上的層壓體形成，可發(fā)揮抑制利多卡因或卡巴拉汀向包裝袋的吸附，抑制隨時(shí)間貼劑膏體中的藥物含量降低的效果。
具體實(shí)施方式
貼劑產(chǎn)品
本發(fā)明涉及具備包裝袋和該包裝袋內(nèi)部收納的含有藥物的貼劑的貼劑產(chǎn)品，所述貼劑特別是含有因氧化、揮發(fā)、吸附穩(wěn)定性容易受到影響的藥物(利多卡因或卡巴拉汀)的貼劑。
由于作為本發(fā)明貼劑產(chǎn)品的對(duì)象的貼劑中含有的藥物例如利多卡因容易吸附，此外，卡巴拉汀比較容易受到氧化或揮發(fā)的影響，因此，含有上述藥物的貼劑優(yōu)選收納于非吸附性、密封性或避光性高的包裝材料所制造的包裝袋內(nèi)，保存至使用前。
本發(fā)明中，使用可抑制利多卡因或卡巴拉汀吸附的環(huán)狀聚烯烴(以下也稱(chēng)為coc)膜，作為構(gòu)成包裝材料的層壓體中必須的構(gòu)成成分，將前述貼劑封入。
包裝袋
本發(fā)明中所使用的包裝袋由含有環(huán)狀聚烯烴膜(以下也稱(chēng)為coc膜)的至少3層以上的層壓體形成。
上述層壓體由作為包裝袋的最內(nèi)層的可熱封的環(huán)狀聚烯烴膜、作為該環(huán)狀聚烯烴膜外側(cè)的層的氧阻隔層以及作為該氧阻隔層外側(cè)的層的外層分別配置的層壓結(jié)構(gòu)構(gòu)成。
環(huán)狀聚烯烴(coc)膜
包裝袋的最內(nèi)層為可熱封的層，即，為可熱封的環(huán)狀聚烯烴(coc)膜。環(huán)狀聚烯烴為具有環(huán)狀烯烴結(jié)構(gòu)的聚合物，也稱(chēng)為環(huán)烯烴聚合物等。
環(huán)狀聚烯烴膜因阻隔性高且具有優(yōu)異的非吸附性，優(yōu)選作為封入含有卡巴拉汀的貼劑的包裝容器的材料。
環(huán)狀聚烯烴膜為僅由以下詳細(xì)描述的環(huán)狀烯烴成分制成的環(huán)狀烯烴聚合物(也稱(chēng)為cop)、環(huán)狀烯烴成分與乙烯等烯烴成分共聚的環(huán)狀烯烴共聚物、或者環(huán)狀烯烴聚合物或環(huán)狀烯烴共聚物與其他聚烯烴樹(shù)脂混合的共混聚合物形成。
作為coc膜的環(huán)狀烯烴成分，可列舉例如環(huán)己烷或其衍生物、環(huán)庚烯或其衍生物、環(huán)辛烯或其衍生物、環(huán)壬烯或其衍生物、環(huán)癸烯或其衍生物、二環(huán)[2.2.1]庚-2-烯或其衍生物、四環(huán)[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯或其衍生物、六環(huán)[6.6.1.13,6.110,13.02,7.09,14]-4-十七碳烯或其衍生物、八環(huán)[8.8.0.12,9.14,7.111,10.113,16.03,8.012,17]-5-二十二碳烯或其衍生物、五環(huán)[6.6.1.13,6.02,7.09,14]-4-十六碳烯或其衍生物、五環(huán)[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4-十五碳烯或其衍生物、七環(huán)[8.7.0.12,9.14,7.111,17.03,8.012,16]-5-二十碳烯或其衍生物、七環(huán)[8.8.0.12,9.14,7.111,16.03,8.012,17]-5-二十一碳烯或其衍生物、三環(huán)[4.4.0.12,5]-3-十一碳烯或其衍生物、三環(huán)[4.3.0.12,5]-3-癸烯或其衍生物、三環(huán)[4.3.0.12,5]-3,7-癸二烯或其衍生物、五環(huán)[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4,10-十五碳二烯或其衍生物、五環(huán)[4.7.0.12,5.08,13.19,12]-3-十五碳烯或其衍生物、七環(huán)[7.8.0.13,6.02,7.110,17.011,16.112,15]-4-二十碳烯或其衍生物、九環(huán)[9.10.1.14,7.03,8.02,10.012,21.113,20.014,19.115,19]-5-二十五碳烯或其衍生物等，上述物質(zhì)可單獨(dú)使用1種成分，或者也可以兩種成分以上混合使用。
進(jìn)一步作為環(huán)狀烯烴成分，可列舉二環(huán)[2.2.1]庚-2-烯或其衍生物、四環(huán)[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯或其衍生物、六環(huán)[6.6.1.13,6.110,13.02,7.09,14]-4-十七碳烯或其衍生物、八環(huán)[8.8.0.12,9.14,7.111,10.113,16.03,8.012,17]-5-二十二碳烯或其衍生物、五環(huán)[6.6.1.13,6.02,7.09,14]-4-十六碳烯或其衍生物、五環(huán)[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4-十五碳烯或其衍生物、七環(huán)[8.7.0.12,9.14,7.111,17.03,8.012,16]-5-二十碳烯或其衍生物、七環(huán)[8.8.0.12,9.14,7.111,16.03,8.012,17]-5-二十一碳烯或其衍生物、三環(huán)[4.4.0.12,5]-3-十一碳烯或其衍生物、三環(huán)[4.3.0.12,5]-3-癸烯或其衍生物、三環(huán)[4.3.0.12,5]-3,7-癸二烯或其衍生物、五環(huán)[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4,10-十五碳二烯或其衍生物、五環(huán)[4.7.0.12,5.08,13.19,12]-3-十五碳烯或其衍生物、七環(huán)[7.8.0.13,6.02,7.110,17.011,16.112,15]-4-二十碳烯或其衍生物、九環(huán)[9.10.1.14,7.03,8.02,10.012,21.113,20.014,19.115,19]-5-二十五碳烯或其衍生物等的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物及其氫化產(chǎn)物，上述物質(zhì)可單獨(dú)使用1種成分，或者也可以兩種成分以上混合使用。
此外，作為上述烯烴成分，可列舉例如乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、4-甲基-戊烯、3-甲基-戊烯、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯等，上述物質(zhì)可單獨(dú)使用1種成分，或者也可以兩種成分以上混合使用。
此外，環(huán)狀烯烴共聚物中，來(lái)自于乙烯等烯烴成分的結(jié)構(gòu)單元為40～95摩爾％的范圍，來(lái)自于環(huán)狀烯烴成分的結(jié)構(gòu)單元通常為5～60摩爾％的范圍。
進(jìn)一步地，作為coc聚合物，可使用coc開(kāi)環(huán)(共)聚合的開(kāi)環(huán)(共)聚合物及其氫化產(chǎn)物?？闪信e例如二環(huán)[2.2.1]庚-2-烯或其衍生物、四環(huán)[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯或其衍生物、六環(huán)[6.6.1.13,6.110,13.02,7.09,14]-4-十七碳烯或其衍生物、八環(huán)[8.8.0.12,9.14,7.111,10.113,16.03,8.012,17]-5-二十二碳烯或其衍生物、五環(huán)[6.6.1.13,6.02,7.09,14]-4-十六碳烯或其衍生物、五環(huán)[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4-十五碳烯或其衍生物、七環(huán)[8.7.0.12,9.14,7.111,17.03,8.012,16]-5-二十碳烯或其衍生物、七環(huán)[8.8.0.12,9.14,7.111,16.03,8.012,17]-5-二十一碳烯或其衍生物、三環(huán)[4.4.0.12,5]-3-十一碳烯或其衍生物、三環(huán)[4.3.0.12,5]-3-癸烯或其衍生物、三環(huán)[4.3.0.12,5]-3,7-癸二烯或其衍生物、五環(huán)[6.5.1.13,6.02,7.09,13]-4,10-十五碳二烯或其衍生物、五環(huán)[4.7.0.12,5.08,13.19,12]-3-十五碳烯或其衍生物、七環(huán)[7.8.0.13,6.02,7.110,17.011,16.112,15]-4-二十碳烯或其衍生物、九環(huán)[9.10.1.14,7.03,8.02,10.012,21.113,20.014,19.115,19]-5-二十五碳烯或其衍生物等的單獨(dú)開(kāi)環(huán)聚合物或兩種成分以上的開(kāi)環(huán)共聚物以及上述物質(zhì)的氫化產(chǎn)物。
作為上述coc聚合物，作為市售品，可使用例如topas(注冊(cè)商標(biāo)，ポリプラスチックス株式會(huì)社制)、apel(注冊(cè)商標(biāo)，三井化學(xué)株式會(huì)社制)、arton(注冊(cè)商標(biāo)，jsr株式會(huì)社制)等。
此外，考慮粘接性(熱封性)、低分子量的溶出量等，上述coc膜為可與直鏈狀低密度聚乙烯樹(shù)脂(lldpe)或高密度聚乙烯樹(shù)脂(hdpe)或聚丙烯樹(shù)脂(pp)等烯烴樹(shù)脂混合的膜。構(gòu)成coc膜的coc以外的樹(shù)脂的混合率(質(zhì)量比)優(yōu)選為3～50質(zhì)量％，特別優(yōu)選為5～10質(zhì)量％。此外，前述直鏈狀低密度聚乙烯密度為0.935～0.950；高密度聚乙烯密度為0.940～0.975；聚丙烯可為均聚型或嵌段型的任意一種，優(yōu)選為均聚型的形式。
此外，如有進(jìn)一步的需要，可含有如下添加劑的1種至2種以上：防氧化劑、紫外線吸收劑、光穩(wěn)定劑、抗靜電劑、防粘連劑、潤(rùn)滑劑(脂肪酸酰胺等)、阻燃劑、無(wú)機(jī)或有機(jī)填充劑、交聯(lián)劑、染料或顏料等著色劑以及進(jìn)一步的改性用樹(shù)脂等。
相對(duì)于混合物總體而言，若烯烴類(lèi)樹(shù)脂的配合比例不足3質(zhì)量％，不能賦予環(huán)狀聚烯烴類(lèi)樹(shù)脂適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，會(huì)成為產(chǎn)生凝膠塊的原因。
另一方面，若烯烴類(lèi)樹(shù)脂的配合比例超過(guò)50質(zhì)量％，存在損害環(huán)狀聚烯烴所具有的非吸附性的風(fēng)險(xiǎn)，此外，雖然不直接作用于本發(fā)明的效果，但會(huì)使透明性降低。
coc膜具有可進(jìn)行熱封制造密封包裝袋的最低限度的厚度，所述厚度為10μm～50μm，優(yōu)選例如30μm。
作為上述coc膜，作為市售品，可使用例如zeonorfilm(注冊(cè)商標(biāo)，日本ゼオン株式會(huì)社制)。
氧阻隔層
就coc膜的外側(cè)具備的氧阻隔層而言，只要是可阻斷從包裝袋的外部的氧混入的材料，可采用例如鋁箔等軟質(zhì)金屬箔之外，還可采用鋁蒸鍍、二氧化硅蒸鍍、氧化鋁蒸鍍、二氧化硅-氧化鋁二元蒸鍍等蒸鍍層等。外層
上述氧阻隔層的外側(cè)配置的外層中，優(yōu)選使用具有機(jī)械強(qiáng)度或尺寸穩(wěn)定性的物質(zhì)?？闪信e例如下述樹(shù)脂膜：聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚萘二酸乙二醇酯(pen)、聚乳酸(pla)等聚酯類(lèi)樹(shù)脂膜；聚丙烯等聚烯烴系樹(shù)脂膜；聚苯乙烯類(lèi)樹(shù)脂膜；尼龍-6、聚己二酰對(duì)苯二甲胺(尼龍mxd6)等聚酰胺類(lèi)樹(shù)脂膜；聚碳酸酯類(lèi)樹(shù)脂膜；聚丙烯腈類(lèi)樹(shù)脂膜；聚酰亞胺類(lèi)樹(shù)脂膜等，進(jìn)一步地，作為外層，也可使用紙或合成紙等紙層。
此外，在外層中，也可使用上述樹(shù)脂膜的復(fù)層體(例如，尼龍6/mxd/尼龍6、尼龍6/環(huán)狀聚烯烴/尼龍6)或混合體等。
外層可具有保持層壓體自身強(qiáng)度的功能或作為支撐氧阻隔層等的基底材料的功能，作為包裝袋時(shí)，對(duì)抗從外部的物理刺激或化學(xué)刺激(壓力、摩擦等)的功能等，外層可為同時(shí)具有上述功能的一個(gè)外層的形式，此外，也可為存在多個(gè)外層分別具有上述功能的形式。
此外，本發(fā)明中所謂“外層”，表示位于氧阻隔層外側(cè)的一層，只要是符合其位置關(guān)系的層即可，在多個(gè)外層存在的情況下，可在最外側(cè)的外層(即最外層)以及最外側(cè)的外層與氧阻隔層之間存在外層。
層壓體
本發(fā)明中所使用的包裝袋由含有環(huán)狀聚烯烴(coc)膜的至少3層以上的層壓體構(gòu)成，只要是具備作為包裝袋最內(nèi)層的可熱封的coc膜、作為該coc膜的外層的氧阻隔層以及該氧阻隔層外側(cè)的層的外層即可，也可具備為上述coc膜、氧阻隔層、多個(gè)外層的形式。作為層壓體的層壓結(jié)構(gòu)，可以是例如coc膜/氧阻隔層/外層、coc膜/氧阻隔層/氧阻隔層/外層、coc膜/氧阻隔層/外層/氧阻隔層/外層、coc膜/coc膜/氧阻隔層/外層、coc膜/氧阻隔層/coc膜/氧阻隔層/外層等的多種形式。
此外，上述層壓體也可為除了coc膜、氧阻隔層、外層之外，根據(jù)需要可含有另外的層的層壓結(jié)構(gòu)。
作為上述另外的層，例如作為包裝袋的層結(jié)構(gòu)可使用的密封性或避光性高的包裝材料，可列舉聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚甲基戊烯膜等聚烯烴類(lèi)樹(shù)脂膜；聚氯乙烯膜、聚偏二氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯腈膜、離聚物膜等乙烯類(lèi)樹(shù)脂膜；聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜等聚酯類(lèi)樹(shù)脂膜；尼龍膜等聚酰胺類(lèi)樹(shù)脂膜；玻璃紙等纖維素類(lèi)樹(shù)脂膜；聚碳酸酯樹(shù)脂膜；及它們的層壓膜等；除了密封性，作為避光性高的包裝材料，可列舉上述樹(shù)脂膜及其層壓膜等與軟質(zhì)鋁箔(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為al)的層壓膜，或上述樹(shù)脂膜中添加黑色顏料等的添加顏料的樹(shù)脂膜等。上述另外的層中，上述樹(shù)脂膜、層壓膜等可以多種組合作為層壓體使用。
此外，作為上述另外的層，可配置含有含氧吸收劑的層的膜或片材。作為氧吸收劑，沒(méi)有特別限制，除無(wú)機(jī)氧化物之外，可列舉含有由電解質(zhì)制成的混合物、還原性無(wú)機(jī)鹽、多酚類(lèi)、還原性糖類(lèi)、還原劑、不飽和脂肪酸化合物、不飽和有機(jī)化合物、熱塑性聚合物、氧吸收促進(jìn)物質(zhì)的組合物或其混合類(lèi)。作為含有氧吸收劑的包裝材料，可列舉例如オキシガード(注冊(cè)商標(biāo))(東洋製罐(株)制)、オキシキャッチ(注冊(cè)商標(biāo))(共同印刷(株)制)。
作為本發(fā)明的包裝袋中優(yōu)選使用的層壓體的具體的層壓結(jié)構(gòu)的一個(gè)例子，可列舉從包裝袋最內(nèi)層起為coc/al/聚酯的結(jié)構(gòu)。
上述層壓體可通過(guò)干式層壓、擠出層壓或共擠層壓制造，層壓體的厚度可為10μm～100μm左右。各層可直接層壓，也可通過(guò)粘接劑等層壓。層間通過(guò)粘接劑粘合的情況下，希望使用藥物吸附少的粘接劑。例如，可使用tdi或mdi等異氰酸酯作為粘接劑，或使用配合多元醇等的聚氨酯粘接劑。包裝體較含有利多卡因的貼劑或含有卡巴拉汀的貼劑稍大而形成。優(yōu)選為貼劑的1.5～10倍大，例如，如果貼劑是縱10cm×橫14cm的貼劑，包裝體可為縱13.5cm×橫17.5cm，此外，例如，如果貼劑是縱3cm×橫3cm的貼劑，包裝體可為縱6cm×橫6cm。此外，與貼劑同樣，包裝體可采用將角切圓的圓角r。
本發(fā)明的貼劑產(chǎn)品中，由上述層壓體形成的包裝袋的內(nèi)部，例如，殘余氧濃度可為10體積％以下。特別是由于卡巴拉汀容易受氧化的影響，通過(guò)調(diào)整殘余氧濃度可抑制分解物的產(chǎn)生。
作為使包裝袋內(nèi)部的殘余氧濃度為10體積％以下的具體方法，可采用：(i)包裝袋內(nèi)的氣氛用真空氣體包裝機(jī)等進(jìn)行氮?dú)庵脫Q和充填的方法；(ii)前述含有含氧吸收劑層的膜或片材作為構(gòu)成包裝袋的層壓體的層使用的方法，(iii)在包裝袋內(nèi)部將氧吸收劑以單獨(dú)包裝的形式存在的方法。
其中，從藥物(例如卡巴拉汀)的穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選通過(guò)(i)包裝袋內(nèi)的氣氛用真空氣體包裝機(jī)等進(jìn)行氮?dú)庵脫Q和充填，使包裝袋內(nèi)部的殘余氧濃度為10體積％以下。
具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的貼劑產(chǎn)品是將貼劑收納在由前述層壓體制造的包裝袋中，優(yōu)選使包裝袋內(nèi)的殘余氧濃度為10體積％以下，之后，通過(guò)熱封等公知的方法密封包裝袋，進(jìn)行保存。這時(shí)，可適當(dāng)決定熱封寬度，優(yōu)選為2～20mm左右。
此外，構(gòu)成本發(fā)明的包裝袋的層壓體中，使用含鋁的塑料層壓膜材料的情況下，由于塑料層壓膜所具有的撕裂強(qiáng)度較高，難以用手啟封，因此，優(yōu)選在包裝袋的邊緣設(shè)置v形切口或i形切口。
包裝體
本發(fā)明以用于含有藥物的貼劑、特別是含有利多卡因的貼劑的包裝體以及用于含有卡巴拉汀的貼劑的包裝體為對(duì)象，即，由含有環(huán)狀聚烯烴膜的至少3層以上的層壓體形成的包裝袋，該層壓體是由作為包裝袋最內(nèi)層的可熱封的環(huán)狀聚烯烴膜、作為該環(huán)狀聚烯烴膜外側(cè)的層的氧阻隔層以及作為該氧阻隔層外側(cè)的層的外層分別配置的層壓結(jié)構(gòu)構(gòu)成。此外，希望其內(nèi)部的殘余氧濃度為10體積％以下。
這里構(gòu)成該包裝袋的層壓體可使用與上述的貼劑產(chǎn)品的包裝袋中所使用的層壓體具有相同層壓結(jié)構(gòu)的層壓體。此外，作為優(yōu)選的形式，對(duì)于使殘余氧濃度為10體積％以下的方法，可使用前述的(i)～(iii)中所列舉的方法。
貼劑產(chǎn)品的制造方法
本發(fā)明的貼劑產(chǎn)品的制造方法沒(méi)有特別限制，大致可列舉如下的兩個(gè)步驟作為例子。此外，(1)和(2)中所使用的層壓體為與上述的貼劑產(chǎn)品的包裝袋中所使用的層壓體具有相同層壓結(jié)構(gòu)的層壓體。
(1)準(zhǔn)備含有環(huán)狀烯烴的膜并在表面層具有可熱封的層的層壓體的步驟；
將兩個(gè)該層壓體重疊使得可熱封的層彼此相對(duì)，將前述重疊的層壓體進(jìn)行熱封，制造設(shè)置有開(kāi)口部的袋狀物的步驟；
由前述開(kāi)口部向袋狀物內(nèi)裝入含有利多卡因的貼劑或含有卡巴拉汀的貼劑的步驟；
由前述開(kāi)口部將袋狀物內(nèi)進(jìn)行氮?dú)庵脫Q和/或在袋狀物內(nèi)裝入氧吸收劑的步驟(任選步驟)；
通過(guò)輥之間擠壓或通過(guò)抽吸排氣，使前述兩個(gè)層壓體以將前述貼劑緊密夾住的程度將該袋狀物內(nèi)部的氣體(氧、氮等)向外排出的步驟(任選步驟)；以及
通過(guò)熱封對(duì)該袋狀物的前述開(kāi)口部進(jìn)行密封，制造裝有貼劑的包裝袋的步驟。
(2)準(zhǔn)備含有環(huán)狀烯烴的膜并在表面層具有可熱封的層的層壓體的步驟；
在一個(gè)該層壓體的該可熱封的層上設(shè)置含有利多卡因的貼劑或含有卡巴拉汀的貼劑的步驟；
設(shè)置另一前述層壓體，使得在前述的一個(gè)該層壓體上它們的可熱封的層夾著前述貼劑彼此相對(duì)的步驟；
在將彼此相對(duì)的兩個(gè)前述可熱封的層的大部分進(jìn)行熱封的同時(shí)，將其中一部分不進(jìn)行熱封而形成開(kāi)口部的步驟；
將由兩個(gè)前述層壓體所形成的前述貼劑周邊的氣氛進(jìn)行氮?dú)庵脫Q和/或在該貼劑的周邊插入氧吸收劑的步驟(任選步驟)；
通過(guò)輥之間擠壓或通過(guò)抽吸排氣，使前述兩個(gè)層壓體以將前述貼劑緊密夾住的程度將前述貼劑周邊的氣體(氧、氮等)從該開(kāi)口部向外排出的步驟(任選步驟)；以及
熱封前述開(kāi)口部，制造裝有貼劑的包裝袋的步驟。
上述(2)的制造方法中，將貼劑周邊的氣氛進(jìn)行氮?dú)庵脫Q中，可在一系列的制造步驟中，例如進(jìn)行熱封操作時(shí)，通過(guò)使用以箱子等蓋住該操作實(shí)施的步驟自身且該箱子內(nèi)充滿氮?dú)獾姆椒ǎ瑢b袋內(nèi)的氣氛進(jìn)行氮?dú)庵脫Q。
此外，如果有需要，也可與前述貼劑同時(shí)或前后裝入氧吸收劑，進(jìn)一步進(jìn)行氮?dú)庵脫Q的情況下，也可在氮?dú)庵脫Q后的階段裝入氧吸收劑。
此外，上述(1)或(2)的制造方法中，熱封開(kāi)口部之前，可以通過(guò)輥之間(在兩根輥之間通過(guò)對(duì)袋狀物((1))或夾著貼劑的二個(gè)層壓體((2))操作)擠壓或通過(guò)抽吸排氣，使前述兩個(gè)層壓體以將前述貼劑緊密夾住的程度將袋狀物內(nèi)((1))或貼劑周邊((2))的氣體(氧、氮等)向外排出的步驟作為任選步驟實(shí)施。此外，在袋狀物內(nèi)存在揮發(fā)物質(zhì)的情況下，以袋狀物內(nèi)盡量不存在氣體為好，因此，在該情況下，優(yōu)選實(shí)施本步驟。
貼劑
作為本發(fā)明對(duì)象的前述貼劑的結(jié)構(gòu)，可列舉至少具備支撐體、含藥(卡巴拉汀、利多卡因)層以及粘合劑層的貼劑或者至少具備支撐體、含藥(卡巴拉汀、利多卡因)的粘合劑層(含藥粘合劑層)的貼劑。
如上所述，本發(fā)明以貼劑為對(duì)象，含藥層與粘合劑層可分別制造或者也可作為含藥粘合劑層將上述層制成一層。
前述貼劑優(yōu)選具有下述(i)～(iii)的結(jié)構(gòu)。
(i)具有支撐體、在該支撐體的至少一面上設(shè)置的含有藥物的含藥層以及在該含藥層上設(shè)置的粘合劑層的貼劑。
(ii)具有支撐體、在該支撐體的至少一面上設(shè)置的粘合劑層以及在該粘合劑層上設(shè)置的含有藥物的含藥層的貼劑。
(iii)具有支撐體、在該支撐體的至少一面上設(shè)置的含藥粘合劑層的貼劑。
支撐體
作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑中所使用的支撐體，可列舉例如：浸漬紙、銅版紙、高品質(zhì)紙、牛皮紙、日本紙、玻璃紙等紙類(lèi)；聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯或聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯等聚酯膜、聚乙烯或聚丙烯等聚烯烴膜、聚氯乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚氨酯膜、玻璃紙膜等塑料膜；發(fā)泡體；無(wú)紡布、機(jī)織布、針織布等布類(lèi)；上述2種以上的層壓體等。作為無(wú)紡布、機(jī)織布、針織布等布類(lèi)的材質(zhì)，可列舉聚酯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯等。
作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑，例如可優(yōu)選使用從由無(wú)紡布、機(jī)織布和針織布所組成的組中選出的布類(lèi)。此外，可優(yōu)選使用由從聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯或聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯等聚酯以及聚乙烯或聚丙烯等聚烯烴組成的組中選出的至少一種材料制成的支撐體。
其中，優(yōu)選可緊貼皮膚并可追隨皮膚運(yùn)動(dòng)這樣程度的柔軟材質(zhì)、且可抑制在長(zhǎng)時(shí)間貼附后皮膚的皮疹等產(chǎn)生的材質(zhì)。從對(duì)于貼附下的皮膚表面的運(yùn)動(dòng)的追隨性優(yōu)異的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選針織布等，特別是優(yōu)選聚酯制成的針織布。此外，上述聚烯烴膜或聚酯膜也適用。
此外，就支撐體而言，希望不吸附含藥層或含藥粘合劑層中所含的藥物(利多卡因、卡巴拉汀)，同時(shí)，不從支撐體側(cè)釋放藥物(利多卡因、卡巴拉汀)。如上所述，為了抑制藥物的吸附、釋放，提高藥物的經(jīng)皮吸收性同時(shí)抑制皮膚皮疹等的產(chǎn)生，可使用支撐體上含有上述材料的層為1層以上，此外，使用具有特定數(shù)值范圍的透濕度的物質(zhì)。具體來(lái)說(shuō)，支撐層的透濕度(根據(jù)jisz0208，40℃，90％rh下測(cè)定)為300g/m2·24hr以下、特別優(yōu)選50g/m2·24hr以下的物質(zhì)。通過(guò)支撐體的透濕度在上述范圍內(nèi)，可增大藥物(利多卡因、卡巴拉汀)的皮膚滲透性。
此外，貼附時(shí)，為使貼劑不顯眼，即，從所謂容易透出貼附下的皮膚顏色的觀點(diǎn)出發(fā)，多優(yōu)選采用透明性優(yōu)異的塑料膜的形式。布類(lèi)等支撐體可通過(guò)著色劑著色為膚色等色調(diào)，減少貼附時(shí)與皮膚顏色的差異。例如作為著色劑，可列舉顏料、有機(jī)顏料、天然色素等。
考慮到伸長(zhǎng)率、拉伸強(qiáng)度、加工性等物理性質(zhì)或貼附時(shí)的觸感或患處的密封性、藥物向支撐體的轉(zhuǎn)移等，支撐體的厚度可適當(dāng)進(jìn)行選擇，通常為5μm至1mm左右。
支撐體為布類(lèi)的情況下，其厚度優(yōu)選為50μm～1mm，進(jìn)一步優(yōu)選為100～800μm，更優(yōu)選為200～700μm，從對(duì)皮膚的追隨性的觀點(diǎn)出發(fā)，單位面積重量?jī)?yōu)選為300g/m2以下，進(jìn)一步優(yōu)選為200g/m2以下，更優(yōu)選為150g/m2以下。
此外，支撐體為塑料膜的情況下，其厚度優(yōu)選為10～300μm，進(jìn)一步優(yōu)選為12～200μm，更優(yōu)選為15～150μm。但是，當(dāng)支撐體厚度小于5μm時(shí)，會(huì)降低貼劑的強(qiáng)度或操作性，變得難以貼附于皮膚，可能存在由于與其他材料等接觸造成破損、因沐浴等與水接觸在短時(shí)間內(nèi)從皮膚剝離的情況。此外，若支撐體的厚度過(guò)大(超過(guò)1mm)，貼劑變得難以追隨皮膚的運(yùn)動(dòng)，在貼劑的邊緣部容易產(chǎn)生剝離的可能性，因此，有在短時(shí)間內(nèi)從皮膚剝離、增加貼附中的不協(xié)調(diào)感的風(fēng)險(xiǎn)。在支撐體為膜的情況下，以提高粘合劑與支撐體的錨固性為目的，也可在支撐體的單面或兩面進(jìn)行噴砂處理、電暈處理等處理。此外，為了容易從包裝材料(包裝袋、包裝體)中取出，也可在支撐層的單面或兩面通過(guò)噴砂之外的方法設(shè)置凹凸。作為滿足上述藥物吸附性、透濕性、透明性或厚度等條件的支撐體，優(yōu)選為聚酯膜，特別優(yōu)選為聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜。
此外，支撐體也可含有不妨礙本發(fā)明效果的抗靜電劑、抗紫外線劑等添加劑。作為抗靜電劑，可列舉表面活性劑(陰離子型表面活性劑、陽(yáng)離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑、兩性表面活性劑)等。通過(guò)抗靜電劑，可消除支撐體的錨固性或工藝中的問(wèn)題。
藥物
作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑中所適用的藥物，沒(méi)有特別限制，例如，作為全身性藥物，可列舉皮質(zhì)類(lèi)固醇激素類(lèi)、鎮(zhèn)痛消炎藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)靜劑、抗高血壓藥、降壓利尿藥、抗生素、全身麻醉劑、抗菌劑、抗真菌劑、維生素、冠狀血管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、性激素、抗抑郁藥、腦循環(huán)改善藥、止吐藥、抗腫瘤藥、酶制劑、生物醫(yī)藥等。此外，作為局部藥物，可列舉例如鹽酸四環(huán)素等牙科用抗生素、西吡氯銨等殺菌消毒劑、鹽酸氯己定等感染防治劑、二甲異丙薁等消炎藥、醋酸氫化可的松等腎上腺皮質(zhì)激素等。
其中，作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑中，特別是以容易受到氧化、揮發(fā)、吸附的影響的藥物為對(duì)象。此外，本發(fā)明中，所謂“室溫下?lián)]發(fā)的藥物”，為1℃至30℃下?lián)]發(fā)的藥物。作為上述容易受到氧化、揮發(fā)、吸附的影響的藥物，例如以局部麻醉藥利多卡因、作為阿爾茨海默型癡呆癥的治療藥(抗癡呆藥)所使用的卡巴拉汀為對(duì)象藥物。
本發(fā)明中所使用的利多卡因可使用利多卡因或其藥學(xué)上所允許的鹽(利多卡因鹽酸鹽等)，雖然上述藥物可單獨(dú)含有或者也可作為混合物含有，但由于在后述含藥層或含藥粘合劑層中以溶解狀態(tài)含有，因此，優(yōu)選單獨(dú)含有利多卡因。
此外，本發(fā)明中所使用的卡巴拉汀(n-乙基-n-甲基-氨基甲酸-3-[(s)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯)為游離堿型。由于游離堿較酸加成鹽更易揮發(fā)且不穩(wěn)定，因此，游離堿是本發(fā)明的對(duì)象藥物?？ò屠≈?，存在游離堿型和酸加成鹽型。對(duì)于酸加成鹽型的卡巴拉汀，在粘合劑或儲(chǔ)藥層中，配合將酸加成鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿的酸性化合物，其一部分或全部成為游離堿的情況下，也是本發(fā)明的對(duì)象藥物。
含有藥物的含藥層
就含有藥物的含藥層而言，藥物為必須構(gòu)成成分，具有在聚合物等的基質(zhì)中含有藥物的結(jié)構(gòu)。前述聚合物沒(méi)有特別限制，但必須要注意，就橡膠類(lèi)或有機(jī)硅類(lèi)聚合物而言，根據(jù)藥物種類(lèi)不同，存在藥物保存能力低、進(jìn)而藥物容易揮發(fā)不能保持穩(wěn)定性的情況。例如，作為含藥層中使用的聚合物，優(yōu)選含有(甲基)丙烯酸烷基酯樹(shù)脂。
此外，作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑中，就后述含有藥物的粘合劑層存在的情況而言，含藥層為任意的層。
含藥層中的藥物含量沒(méi)有特別限制，以含藥層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，藥物含量可為例如20～95質(zhì)量％，優(yōu)選為30～90質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為35～90質(zhì)量％。
此外，含藥層與后述粘合劑層的總質(zhì)量作為基準(zhǔn)的藥物配合量為：例如，在藥物為卡巴拉汀的情況下，藥物配合量為10～40質(zhì)量％，優(yōu)選為10～35質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為10～25質(zhì)量％。此外，在藥物為利多卡因的情況下，藥物配合量為0.1～50質(zhì)量％，例如為1.0～10質(zhì)量％，進(jìn)一步特別優(yōu)選為2.0～8.0質(zhì)量％。
上述含藥層中含有的(甲基)丙烯酸烷基酯樹(shù)脂承擔(dān)作為增粘劑的作用，含有含(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物或(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸類(lèi)粘合劑。
(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的結(jié)構(gòu)沒(méi)有特別限制，此外，作為其重均分子量，沒(méi)有特別限制，可使用例如10,000～300,000，優(yōu)選為100,000～200,000的共聚物。上述可適當(dāng)使用市售品，可適當(dāng)使用例如eudragit(注冊(cè)商標(biāo)，エボニックロームgmbh社制)產(chǎn)品，具體來(lái)說(shuō)，可列舉eudragite100、eudragitepo、eudragitl100、eudragitl100-55、eudragits100、eudragitrl100、eudragitrlpo、eudragitrs100、eudragitrspo、plastoidb。
上述eudragit產(chǎn)品中，從與藥物的混合性以及對(duì)支撐體的粘接性的觀點(diǎn)出發(fā)，特別優(yōu)選eudragitepo。
作為含(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸類(lèi)粘合劑，具體來(lái)說(shuō)，優(yōu)選一種或兩種以上的(甲基)丙烯酸的烷基酯作為單體的主要成分，與任意一種或兩種以上的可共聚的單體(例如，丙烯酸2-乙基己酯、乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸等)共聚得到的聚合物。(甲基)丙烯酸烷基酯為可分別單獨(dú)使用或兩種以上組合使用，例如，丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸甲酯等可組合使用。作為含(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸類(lèi)粘合劑中使用的(甲基)丙烯酸酯的重均分子量，沒(méi)有特別限制，為100,000～1,000,000。
此外，上述含(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸類(lèi)粘合劑中，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上不含有含羥基且含羧基的成分，如果即使存在含有含羥基且含羧基的成分的情況，在后述的“包裝袋吸附的藥物含量”的試驗(yàn)項(xiàng)目中，只要是藥物的包裝袋的吸附量不到1％，也可含有上述成分。就含有含羥基且含羧基的成分的情況而言，其含有形式可為與含有羥基的丙烯酸類(lèi)粘合劑共聚的狀態(tài)，也可為與含有羥基的丙烯酸類(lèi)粘合劑混合的狀態(tài)。此外，羥基不包括羧基，即，在羥基結(jié)合的碳原子上未連接羰基。
含藥層中(甲基)丙烯酸烷基酯樹(shù)脂的含量沒(méi)有特別限制，在(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的情況下，以含藥層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，例如(甲基)丙烯酸烷基酯樹(shù)脂的含量為5～25質(zhì)量％，優(yōu)選為5～20質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為5～15質(zhì)量％。在含有(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸類(lèi)粘合劑的情況下，以含藥層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，例如(甲基)丙烯酸烷基酯樹(shù)脂的含量為20～90質(zhì)量％，優(yōu)選為30～85質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為40～80質(zhì)量％。
此外，以含藥層與后述的粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)的(甲基)丙烯酸烷基酯樹(shù)脂的配合量為：在(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的情況下，例如為0.5～5.0質(zhì)量％，優(yōu)選為1.0～4.0質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為1.0～3.0質(zhì)量％。在含有(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸類(lèi)粘合劑的情況下，(甲基)丙烯酸烷基酯樹(shù)脂的配合量為：例如40～90質(zhì)量％，優(yōu)選為50～90質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為60～90質(zhì)量％。
本發(fā)明中，如果需要，上述含藥層也可進(jìn)一步含有軟化劑(增塑劑)、無(wú)機(jī)填充劑等其他添加劑。
在含有其他添加劑的情況下，以含藥層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，其他添加劑的配合量例如為0～40質(zhì)量％，或?yàn)?～30質(zhì)量％，優(yōu)選為0～20質(zhì)量％。此外，以含藥層與后述的粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)的其他添加劑的配合量例如為0～30質(zhì)量％，或?yàn)?～20質(zhì)量％，優(yōu)選為0～10質(zhì)量％。
粘合劑層
作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑中，構(gòu)成粘合劑層的粘合劑沒(méi)有特別限制，但就橡膠類(lèi)或有機(jī)硅類(lèi)的粘合劑而言，根據(jù)藥物種類(lèi)不同，存在藥物保存能力低、進(jìn)而藥物容易揮發(fā)不能保持穩(wěn)定性的情況。因此，根據(jù)藥物的種類(lèi)，在粘合劑層中，特別優(yōu)選含(甲基)丙烯酸烷基酯類(lèi)的粘合劑。特別是考慮藥物的穩(wěn)定性，粘合劑層優(yōu)選由含有具有羥基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸類(lèi)粘合劑制成。
作為上述丙烯酸類(lèi)粘合劑，具體來(lái)說(shuō)，優(yōu)選含有一種或兩種以上的(甲基)丙烯酸的羥烷基酯與任意一種或兩種以上的可共聚的單體(例如丙烯酸2-乙基己酯、乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸等)共聚得到的聚合物。
作為上述含有具有羥基的丙烯酸酯的丙烯酸類(lèi)粘合劑，作為市售品，可適當(dāng)使用duro-tak(注冊(cè)商標(biāo))87-202a、duro-tak87-208a、duro-tak87-2510、duro-tak87-208a、duro-tak87-2287、duro-tak87-4287、duro-tak87-2516、duro-tak87-2525(ヘンケル社)等。
此外，作為丙烯酸類(lèi)粘合劑，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上不含有含羧基的丙烯酸類(lèi)粘合劑，假如即使在含有的情況下，希望相對(duì)于粘合劑層的總質(zhì)量，含羧基的丙烯酸類(lèi)粘合劑為5質(zhì)量％以下。
本發(fā)明中，前述含藥層與上述粘合劑層的總質(zhì)量中，粘合劑層所占的質(zhì)量比例例如為40～95質(zhì)量％，優(yōu)選為50～90質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為60～90質(zhì)量％。
本發(fā)明中，根據(jù)需要，上述粘合劑層可進(jìn)一步含有其他藥物、增粘劑、交聯(lián)劑、軟化劑(增塑劑)、吸收促進(jìn)劑、多元醇類(lèi)、有機(jī)硅油類(lèi)、無(wú)機(jī)填充劑、紫外線吸收劑等其他添加劑。
作為增粘劑，可列舉例如萜烯類(lèi)、萜烯酚類(lèi)、香豆酮-茚類(lèi)、苯乙烯類(lèi)、松香類(lèi)、二甲苯類(lèi)、苯酚類(lèi)、石油類(lèi)等增粘劑。
以增大丙烯酸類(lèi)粘合劑的凝集力為目的，可進(jìn)一步向粘合劑層中添加各種交聯(lián)劑。作為交聯(lián)劑，可列舉多官能異氰酸酯化合物、多官能環(huán)氧化合物和多價(jià)金屬鹽等。具體來(lái)說(shuō)，優(yōu)選聚異氰酸酯(例如、コロネート(注冊(cè)商標(biāo))hl(六亞甲基二異氰酸酯hdi-tmp加成物、日本ポリウレタン工業(yè)(株)制))。此外，作為填充劑，可配合使用碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽、氧化鋅、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鈣等。
作為吸收促進(jìn)劑，可列舉d-檸檬烯等松節(jié)油；甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、癸二酸二乙酯等脂肪酸酯；氮酮、吡咯基硫代癸烷、油酸、月桂酸、肉豆蔻酸等脂肪酸或其衍生物。
上述添加劑可任意配合，以粘合劑層與前述含藥層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，其他添加劑的配合量例如為0～40質(zhì)量％，優(yōu)選為0～30質(zhì)量％。
在作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑中不是必須含有抗氧化劑。根據(jù)供應(yīng)商，存在市售的粘合劑中預(yù)先添加抗氧化劑的情況，但是，通常由于非常微量，定義為未添加抗氧化劑。作為抗氧化劑，可列舉二丁基羥基甲苯、醋酸生育酚、抗壞血酸、苯甲酸類(lèi)、對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)、苯扎氯銨和芐索氯銨等。
含藥粘合劑層
本發(fā)明中，粘合劑層中可含有藥物，即可為含藥粘合劑層。該情況下，前述含藥層為任意層。
即使在含藥粘合劑層的情況下，也可適當(dāng)使用上述“粘合劑層”中所述的粘合劑，根據(jù)藥物的種類(lèi)，在粘合劑涂布時(shí)，為了使藥物不揮發(fā)，必須考慮可采用在低溫下可進(jìn)行涂布的粘合劑或選擇可進(jìn)行無(wú)溶劑條件下進(jìn)行涂布的粘合劑。
以含藥粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)的藥物的配合量，例如在卡巴拉汀的情況下，為10～40質(zhì)量％，優(yōu)選為10～35質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為10～25質(zhì)量％；此外，在利多卡因的情況下，為0.1～50質(zhì)量％，例如為1.5～4.5質(zhì)量％，特別進(jìn)一步優(yōu)選為2.0～3.5質(zhì)量％。
此外，在除了含藥粘合劑層之外還存在含藥層的情況下，在含藥粘合劑層與含藥層的總質(zhì)量中，含藥粘合劑層所占的質(zhì)量比例例如為40～95質(zhì)量％，優(yōu)選為50～90質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為60～90質(zhì)量％。
此外，在含藥粘合劑層中，也可進(jìn)一步含有上述的“粘合劑層”中所述的其他添加劑。含藥粘合劑層中的其他添加劑的配合量可為任意的量，以含藥粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，例如為0～40質(zhì)量％，優(yōu)選為0～30質(zhì)量％。
橡膠類(lèi)粘合劑層
如前所述，作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑中，作為構(gòu)成粘合劑層的粘合劑，根據(jù)藥物的種類(lèi)(例如卡巴拉汀)，優(yōu)選為丙烯酸類(lèi)粘合劑，但也可使用橡膠類(lèi)粘合劑。例如在藥物為利多卡因的情況下，可使用橡膠類(lèi)粘合劑。橡膠類(lèi)彈性體
作為橡膠類(lèi)粘合劑中含有的橡膠類(lèi)彈性體，可適用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物(以下也稱(chēng)為“sis”)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(以下也稱(chēng)為“sbs”)，此外，上述物質(zhì)的氫化產(chǎn)物、苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物(以下也稱(chēng)為“seps”)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物(以下也稱(chēng)為“sebs”)等熱塑性嵌段共聚物；乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；乙烯-α-烯烴共聚物等各種的熱塑性彈性體。上述物質(zhì)中，sis、sbs、seps、sebs等熱塑性嵌段共聚物苯乙烯類(lèi)熱塑性彈性體因粘合性或凝集性優(yōu)異，因此適于使用。
特別是，sis在賦予粘合劑層(膏體層)彈性的同時(shí)，可承擔(dān)使各成分保持在粘合劑層中、使其他成分溶解或分散的作用，特別適用于作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑的粘合劑層。作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑中，sis的含量沒(méi)有特別限制，以粘合劑層的總質(zhì)量作為100質(zhì)量％，sis的含量?jī)?yōu)選為15～50質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為20～40質(zhì)量％。
此外，本發(fā)明所使用的sis沒(méi)有特別限制，通常，以苯乙烯與異戊二烯的總質(zhì)量作為100質(zhì)量份時(shí)，苯乙烯與異戊二烯的質(zhì)量比(苯乙烯/異戊二烯)可為10/90～30/70，優(yōu)選為20/80～25/75。如上所述，通過(guò)使用異戊二烯質(zhì)量比大的sis嵌段共聚物，可容易制造橡膠類(lèi)粘合劑。sis可使用市售的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，可列舉例如jsrsis5002(jsr(株))。
高極性樹(shù)脂和低極性樹(shù)脂
橡膠類(lèi)粘合劑層中，為了控制藥物的皮膚滲透性，優(yōu)選配合高極性樹(shù)脂，為了進(jìn)一步調(diào)整皮膚滲透性，也可配合低極性樹(shù)脂。此外，就這些高極性樹(shù)脂與低極性樹(shù)脂而言，為了使粘合劑層的粘性增大，希望從所使用的目前已知的增粘樹(shù)脂中選擇。
所謂上述高極性樹(shù)脂，是指具有羧基、氨基、酯基和酰胺基等具有極性基團(tuán)的樹(shù)脂，作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑中，考慮到低刺激性，優(yōu)選使用含有酯基的增粘樹(shù)脂。作為如上所述的高極性樹(shù)脂，可列舉在松香樹(shù)脂松香酯樹(shù)脂和其他松香衍生物的樹(shù)脂、萜烯酚醛樹(shù)脂中具有極性基團(tuán)的物質(zhì)。其中，優(yōu)選使用氫化松香甘油酯，作為市售品，可列舉パインクリスタルke-311(荒川化學(xué)社制)等。
所謂上述低極性樹(shù)脂，是指不具有上述極性基團(tuán)的樹(shù)脂，作為如上所述的低極性樹(shù)脂，可列舉在萜烯樹(shù)脂、香豆酮-茚類(lèi)樹(shù)脂、石油樹(shù)脂雙環(huán)戊二烯樹(shù)脂等中不具有極性基團(tuán)的增粘樹(shù)脂。其中，優(yōu)選使用萜烯樹(shù)脂，作為市售品，可列舉ysレジン(ヤスハラケミカル株式會(huì)社制)等。
橡膠類(lèi)粘合劑層中，通過(guò)至少配合高極性樹(shù)脂，可提高配合的藥物的皮膚滲透性。進(jìn)一步地，通過(guò)配合低極性樹(shù)脂，可控制上述藥物的皮膚滲透性，可維持藥效成分。即，通過(guò)在粘合劑層中適量配合高極性樹(shù)脂和低極性樹(shù)脂，可使藥效成分在希望的時(shí)間內(nèi)持續(xù)給藥，同時(shí)可減少適用后粘合劑層中的藥效成分的殘余量，實(shí)現(xiàn)高效給藥。這里，高極性樹(shù)脂與低極性樹(shù)脂的總質(zhì)量為100質(zhì)量份時(shí)，高極性樹(shù)脂/低極性樹(shù)脂的配合比例(質(zhì)量比)為30.0/70.0～100.0/0(質(zhì)量比)的范圍。在低極性樹(shù)脂多、高極性樹(shù)脂少的情況下，皮膚滲透性有不穩(wěn)定持續(xù)的傾向。優(yōu)選的配合比(質(zhì)量比)為40.0/60.0～100.0/0，進(jìn)一步優(yōu)選的配合比(質(zhì)量比)為51.0/49.0～100.0/0。此外，在粘合劑層的總質(zhì)量為100質(zhì)量％時(shí)，兩者的總含有質(zhì)量為10～50質(zhì)量％，優(yōu)選為15～40質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為20～35質(zhì)量％的范圍。
軟化劑
橡膠類(lèi)粘合劑層中，為了使粘合劑的加工性良好，可使用軟化劑。作為軟化劑(增塑劑)，可列舉液體石蠟等石油類(lèi)軟化劑；液體聚異戊二烯、聚丁烯、聚異丁烯等液狀橡膠類(lèi)軟化劑；鄰苯二甲酸酯、己二酸酯等二元酸酯類(lèi)增塑剤；聚乙二醇、檸檬酸酯等其他增塑剤等。其中，液體石蠟與橡膠類(lèi)彈性體的相溶性優(yōu)異，且沒(méi)有降低其凝聚力的風(fēng)險(xiǎn)，因此，可優(yōu)選使用例如作為市售品，可列舉ハイコール(注冊(cè)商標(biāo)，カネダ株式會(huì)社制的液體石蠟)mシリーズ等。從粘合性的觀點(diǎn)出發(fā)，以粘合劑層的總質(zhì)量為100質(zhì)量％時(shí)，上述的軟化劑的含量?jī)?yōu)選為25～47質(zhì)量％的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選為30～42質(zhì)量％。
其他添加劑
橡膠類(lèi)粘合劑層中，根據(jù)需要，也可進(jìn)一步含有防氧化劑(抗氧化劑)、填充劑、顏料、藥物穩(wěn)定劑、藥物溶解性增強(qiáng)劑、藥物溶解性抑制劑等通常在經(jīng)皮吸收制劑的粘合劑層中配合的除了經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑之外的添加劑。上述添加劑可分別單獨(dú)使用或兩種以上組合使用，除皮膚滲透性之外，必須要考慮使殘留率不變高。例如，從皮膚刺激或殘留率的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選不添加表面活性劑。
通常使用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑中，例如可具有脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、乙醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯(即，甘油的脂肪酸酯)、多元醇中鏈脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、?；被?、吡咯烷酮類(lèi)等。通常，上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑可分別單獨(dú)使用或兩種以上組合使用。
作為橡膠類(lèi)粘合劑層組合物構(gòu)成的一個(gè)例子，以粘合劑層的總質(zhì)量作為100質(zhì)量％時(shí)，橡膠類(lèi)彈性體為15～50質(zhì)量％，高極性樹(shù)脂和低極性樹(shù)脂的總計(jì)質(zhì)量為10～50質(zhì)量％，軟化劑為25～47質(zhì)量％，藥物(特別是利多卡因的情況)為1.5～4.5質(zhì)量％。優(yōu)選為，以粘合劑層的總質(zhì)量作為100質(zhì)量％時(shí)，橡膠類(lèi)彈性體為20～40質(zhì)量％，高極性樹(shù)脂和低極性樹(shù)脂的總計(jì)質(zhì)量為15～40質(zhì)量％，軟化劑為30～42質(zhì)量％，藥物(特別是利多卡因的情況)為2.0～3.5質(zhì)量％。
各層的厚度
前述貼劑中，在作為含藥層與粘合劑層分別構(gòu)成的形式的情況下，含藥層的厚度通?？蔀?0至80μm，此外，粘合劑層的厚度通?？蔀?0至100μm。
此外，含藥層與粘合劑層作為含藥粘合劑層一層構(gòu)成的形式的情況下，該粘合劑層的厚度通?？蔀?0～500μm，優(yōu)選為30～400μm，進(jìn)一步優(yōu)選為35～300μm，更優(yōu)選為40～200μm的范圍。
若粘合劑層、含藥粘合劑層的厚度過(guò)小，會(huì)造成皮膚粘合性不足，藥物含量(絕對(duì)量)減少，其皮膚吸收的持續(xù)性不充分。相反，若粘合劑層、含藥粘合劑層的厚度過(guò)大，會(huì)有剝離時(shí)粘合劑在皮膚上大量殘留或者操作性降低的情況，此外，如后所述的貼劑的制造中，通過(guò)溶解展開(kāi)涂布法涂布粘合劑層的情況下，存在溶劑殘留、皮膚刺激性增高等風(fēng)險(xiǎn)。
此外，若含藥層的厚度過(guò)小時(shí)，含藥量(絕對(duì)量)減少，其皮膚吸收的持續(xù)性變得不充分。
隔離層
作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑，至少具有如上所述的支撐體和含藥粘合劑層，或者支撐體、含藥層和粘合劑層。根據(jù)需要，還可設(shè)置隔離層。通常，貼劑多為支撐體/粘合劑層(含藥粘合劑層、粘合劑層等)/隔離層的層結(jié)構(gòu)。
所謂隔離層，表示直至貼劑貼附于皮膚時(shí)，保護(hù)與皮膚接觸的層(粘合劑層、含藥層或含藥粘合劑層)，防止變質(zhì)，將貼劑貼附于皮膚上時(shí)剝離的層(也稱(chēng)為剝離層、剝離襯里等)，常用于貼劑中。隔離層優(yōu)選為難以對(duì)含藥層或含藥粘合劑層中的藥物等吸收、吸附的材料，進(jìn)一步地，考慮從上述粘合劑層等的剝離性或柔軟性等，可適當(dāng)選擇?？墒褂脽o(wú)色或著色的片材作為隔離層，例如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二酸乙二醇酯、未拉伸聚丙烯、拉伸聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯等塑料膜；合成樹(shù)脂、合成紙、合成纖維等進(jìn)行有機(jī)硅加工的有機(jī)硅加工紙，鋁箔，在牛皮紙上層壓聚乙烯等的層壓加工紙等。特別是優(yōu)選使用有機(jī)硅處理的pet膜、有機(jī)硅處理的聚丙烯膜、有機(jī)硅處理的聚乙烯膜、氟樹(shù)脂涂覆的pet膜、氟樹(shù)脂涂覆的聚丙烯膜、氟樹(shù)脂涂覆的聚乙烯膜等脫模處理的樹(shù)脂膜作為隔離層，也可使用上述脫模處理的樹(shù)脂膜與紙層壓、鋁蒸鍍的樹(shù)脂膜、涂布有機(jī)硅油等的紙等。此外，就隔離層的脫模處理而言，不僅施加于貼劑中與皮膚接觸的層(粘合劑層、含藥層或含藥粘合劑層)接觸的表面，也可施加于上述層的相對(duì)一側(cè)的表面。此外，為了使貼劑從包裝材料(包裝袋、包裝體)中容易取出，也可在隔離層的單面或雙面上設(shè)置凹凸形狀。此外，隔離層的形狀可為方形、矩形、圓形等，根據(jù)需要，可為圓角的形狀。隔離層的大小較前述貼劑(含有利多卡因的貼劑、含有卡巴拉汀的貼劑)中支撐體的大小和形狀稍大。隔離層可由一張構(gòu)成或者分割成多張構(gòu)成，其切割線可為由直線、波浪線、縫紉線跡狀(ミシン線狀)構(gòu)成，隔離層之間也可為有一部分重疊的狀態(tài)。隔離層的厚度沒(méi)有特別限制，通常為10μm～1mm，優(yōu)選為20～500μm，進(jìn)一步優(yōu)選為40～200μm的范圍。
貼劑的制造方法
作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑，其制造方法沒(méi)有特別限制，可使用例如作為一般貼劑制造方法的熱熔法、壓延法或溶解展開(kāi)法等。此外，特別是含有利多卡因的貼劑的情況下，制造步驟上，優(yōu)選不能故意向粘合劑層(膏體)中添加水分。
其中，在作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑分別構(gòu)成含藥層和粘合劑層的形式的情況下，可適當(dāng)通過(guò)以下的i)或ii)中列舉的步驟進(jìn)行制造。
i)在支撐體上，涂布含有藥物的溶液，形成含有藥物的層的含藥層形成步驟；在隔離層上，涂布含有粘合劑(例如丙烯酸類(lèi)粘合劑)的溶液，形成粘合劑層的粘合劑層形成步驟；以及，使在該支撐體上形成的含藥層與該隔離層上形成的粘合劑層貼合的貼劑形成步驟。
ii)在支撐體上，涂布含有粘合劑(例如丙烯酸類(lèi)粘合劑)的溶液，形成粘合劑層的粘合劑層形成步驟；在隔離層上，涂布含有藥物的溶液，形成含有藥物的層的含藥層形成步驟；以及，使在該支撐體上形成的粘合劑層與該隔離層上形成的含藥層貼合的貼劑形成步驟。
或者，作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑為含藥層與粘合劑層作為含藥粘合劑層一層構(gòu)成的形式的情況下，可通過(guò)例如以下的iii)中列舉的步驟進(jìn)行制造。
iii)在隔離層上，涂布含有粘合劑和藥物的溶液，形成含藥粘合劑層的粘合劑層形成步驟，使該粘合劑層與支撐體貼合的貼劑形成步驟。
此外，選擇卡巴拉汀作為貼劑藥物的情況下，從其穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選通常的貼劑中所采用的含有加熱混合(攪拌)步驟的壓延法或熱熔法，或者，不是含有涂布后加熱干燥步驟的溶解展開(kāi)涂布法，而是混合或干燥步驟中盡可能抑制加熱的操作，通過(guò)所謂的“軟膏涂布法”形成。所謂前述的“軟膏涂布法”，是指低溫下，例如1℃以上不到60℃的溫度條件下，例如室溫下進(jìn)行層形成的方法。此外，由于可在進(jìn)一步低溫下涂布，優(yōu)選選擇作為含有前述卡巴拉汀的含藥層中的樹(shù)脂(例如(甲基)丙烯酸烷基酯樹(shù)脂)中重均分子量低的物質(zhì)(例如重均分子量為300,000以下(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物)。
此外，前述粘合劑層的形成步驟為現(xiàn)有的粘合劑層的形成方法，例如，可通過(guò)前述的溶解展開(kāi)涂布法、乳液法、熱熔法、電子束固化法等多種方法進(jìn)行實(shí)施。
此外，在粘合劑層為橡膠類(lèi)粘合劑構(gòu)成的情況下，優(yōu)選使用熱熔法。熱熔法中，在可控制加熱的高速混合機(jī)中，最開(kāi)始在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將橡膠類(lèi)彈性體、高極性樹(shù)脂、低極性樹(shù)脂、軟化劑和其他添加劑等在100～200℃的粘合劑(膏體)溫度下，加熱高速攪拌20～100分鐘成為熔融物。之后，向前述熔融物中添加藥物，進(jìn)一步在100～150℃的膏體溫度下，加熱高速攪拌5～30分鐘，得到各成分均勻的粘合劑。此外，上述攪拌時(shí)的溫度和時(shí)間可為舉例說(shuō)明的條件，但不限于上述范圍。
將前述方法中得到的粘合劑(膏體)在熱熔涂布機(jī)中從溫度控制為100～150℃的機(jī)頭部分?jǐn)D出，以在隔離層上涂布量為100～250g/m2鋪展之后，通過(guò)對(duì)其裁剪成層壓支撐體所規(guī)定的形狀，制造貼劑。
貼劑的形狀沒(méi)有特別限制，可選擇矩形(正方形、長(zhǎng)方形等)、四邊形(梯形、菱形等)、多邊形、圓形、橢圓形、半圓形、三角形、月牙形以及上述組合的形狀等的適合貼附位置的多種形狀。
此外，貼劑的面積可適當(dāng)進(jìn)行確定，考慮藥物的給藥目的和給藥量、或者藥物在包裝材料內(nèi)揮發(fā)后在支撐體上附著量盡可能少且容易進(jìn)行貼附，例如在含有利多卡因的貼劑的情況下，為40cm2～240cm2，例如含有卡巴拉汀的貼劑，為2cm2～25cm2。
此外，如上所述制造的作為本發(fā)明對(duì)象的貼劑優(yōu)選收納于由本發(fā)明的包裝材料所制造的包裝體內(nèi)，保存直到使用前。
給藥方法：含有利多卡因的貼劑
通過(guò)作為本發(fā)明對(duì)象的含有利多卡因的貼劑應(yīng)當(dāng)給予的有效成分(利多卡因)優(yōu)選用量通常為：以含藥層與粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，藥物配合量為0.1～50質(zhì)量％，例如為1.0～10質(zhì)量％，進(jìn)一步特別優(yōu)選為2.0～8.0質(zhì)量％。給藥次數(shù)可為1天1～2次給藥。給藥時(shí)間例如可設(shè)定為最長(zhǎng)12小時(shí)。根據(jù)需要，從早晨到夜晚的任意時(shí)間均可適用于皮膚。例如可早7點(diǎn)貼附后晚7點(diǎn)剝離或者沐浴后晚8點(diǎn)貼附后第二天早8點(diǎn)剝離。
給藥方法：含有卡巴拉汀的貼劑
通過(guò)作為本發(fā)明對(duì)象的含有卡巴拉汀的貼劑在大腦和神經(jīng)元疾病的治療中應(yīng)當(dāng)給予的有效成分(卡巴拉汀)的量依賴(lài)于應(yīng)當(dāng)治療的病情陳訴的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及患者的體重。優(yōu)選單位用量通常為0.25～700mg、有利的用量為0.5～300mg、優(yōu)選為1～150mg，例如2mg與50mg之間，即含有2、5、10、15、20、25、30、40或50mg的生成物(卡巴拉汀)。該單位用量通常為1天1次以上，例如，1天2、3、4或5次，優(yōu)選為1天給藥1～3次，每人全部用量每天為0.5mg到1400mg之間，有利的用量為每天1mg到900mg之間，例如2～500mg，更便利地是變?yōu)槊刻?～10mg。
實(shí)施例
以下，通過(guò)所示的實(shí)施例和比較例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明，但本發(fā)明不僅限于上述實(shí)施例。
含有利多卡因的制劑
根據(jù)貼劑的粘合劑成分中的利多卡因含量和包裝袋上附著的利多卡因吸附量對(duì)本發(fā)明的貼劑產(chǎn)品中的藥物(利多卡因)穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥物含量
后述的實(shí)施例1和比較例1中所制造的貼劑產(chǎn)品中，在苛刻的條件下(60℃)保存1個(gè)月，根據(jù)如下所示的“含量測(cè)定步驟(1)”測(cè)定剛制造后以及經(jīng)過(guò)規(guī)定時(shí)期之后(1周之后、2周之后、1個(gè)月之后)的貼劑的粘合劑成分中的藥物含量(利多卡因殘余量)。得到的結(jié)果如表1所示。
含量測(cè)定步驟(1)
貼劑中殘余的藥量(1)
剛制造后和經(jīng)過(guò)規(guī)定時(shí)期后，從貼劑產(chǎn)品的包裝袋取出貼劑，剝離貼劑的剝離紙之后，將貼劑浸泡在裝有內(nèi)標(biāo)溶液與hplc用四氫呋喃的可密封的玻璃容器中，使粘合劑溶解之后，加入藥用乙腈/磷酸二氫鈉緩沖液(ph3)的混合液，制備樣品溶液(貼劑)。
另外，使用利多卡因標(biāo)準(zhǔn)品，通過(guò)同樣的操作制備標(biāo)準(zhǔn)溶液。
將上述樣品溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液都經(jīng)高效液相色譜法(hplc)法進(jìn)行分析。通過(guò)利多卡因的峰面積對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液(貼劑)的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的峰面積的比，計(jì)算出樣品(貼劑)中利多卡因的量(貼劑含藥量)。評(píng)價(jià)
根據(jù)得到的結(jié)果，根據(jù)下述公式計(jì)算出藥物殘余量(％)，作為該值測(cè)定3次的平均值，計(jì)算出貼劑中的藥物殘余量。
藥物殘余量(％)＝[經(jīng)過(guò)規(guī)定時(shí)期后的利多卡因量/制造時(shí)的利多卡因量(初始值)]×100
藥物的吸附量
后述的實(shí)施例1和比較例2中所制造的貼劑產(chǎn)品中，在苛刻的條件下(60℃)保存7天和14天時(shí)，根據(jù)如下所示的“含量測(cè)定步驟(2)”測(cè)定、評(píng)價(jià)包裝袋上的利多卡因吸附量。得到的結(jié)果如表2所示。
含量測(cè)定步驟(2)
貼劑中殘余的藥量(2)
按照前述的“貼劑中殘余的藥量(1)”的步驟，計(jì)算出經(jīng)過(guò)規(guī)定時(shí)期(7天之后、14天之后)的樣品(貼劑)中利多卡因的量(貼劑含藥量)。
包裝袋上吸附的藥量
將前述苛刻的條件下保存的貼劑產(chǎn)品的包裝袋切碎，按照前述的“貼劑中殘余的藥量(1)”的步驟，制備樣品溶液(包裝袋)，使用標(biāo)準(zhǔn)溶液經(jīng)同樣的步驟計(jì)算出樣品(包裝袋)中利多卡因的量(包裝袋含藥量)。
評(píng)價(jià)
由得到的結(jié)果，根據(jù)下述公式計(jì)算出藥物吸附量(％)，計(jì)算出該值，測(cè)定3次的平均值，根據(jù)下述進(jìn)行評(píng)價(jià)。
藥物吸附量(％)＝[包裝袋含藥量/(包裝袋含藥量+貼劑含藥量)]×100
判定○：藥物(利多卡因)在包裝袋上的吸附量不到1％
判定×：藥物(利多卡因)在包裝袋上的吸附量為1％以上
實(shí)施例1
根據(jù)“貼劑的制造方法”中記載的熱熔法，將利多卡因3.0質(zhì)量％、作為sis的sis5002(苯乙烯含量22質(zhì)量％、二嵌段比例：15質(zhì)量％、jsr(株)制)32.0質(zhì)量％、作為高極性樹(shù)脂的パインクリスタルke-311(氫化松香甘油酯、荒川化學(xué)(株)制)17.5質(zhì)量％、作為低極性樹(shù)脂的ysレジンpx1150n(萜烯樹(shù)脂、ヤスハラケミカル(株)制)10.0質(zhì)量％、作為軟化劑的ハイコール(注冊(cè)商標(biāo))m-352(液體石蠟、カネダ(株)制)37.5質(zhì)量％的配合處方(數(shù)值(質(zhì)量％)為以粘合劑層的總質(zhì)量作為100質(zhì)量％時(shí)的數(shù)值，以下相同)進(jìn)行加熱攪拌，制備均勻的粘合劑組合物。此外，加熱攪拌是除藥物以外的上述材料在亨舍爾混合機(jī)內(nèi)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在溫度170℃、轉(zhuǎn)速600rpm條件下進(jìn)行混合成為均勻的狀態(tài)之后，設(shè)定溫度為140℃、轉(zhuǎn)速200rpm的條件下攪拌15分鐘。
然后，將該粘合劑組合物置于有機(jī)硅處理的聚酯膜(厚度75μm)上，以200g/m2的厚度進(jìn)行鋪展，形成粘合劑層。該粘合劑層上層壓作為支撐體的聚酯類(lèi)針織布(圓機(jī)針織，單位面積重量約為100g/m2、厚度約為500μm)，裁剪制成貼劑。
此外，實(shí)施例1的高極性樹(shù)脂/低極性樹(shù)脂的質(zhì)量比(高極性樹(shù)脂與低極性樹(shù)脂的總質(zhì)量為100質(zhì)量％時(shí)的數(shù)值)為82.5/17.5。
對(duì)于最內(nèi)層一側(cè)為coc膜，依次為鋁膜、聚酯膜的順序?qū)訅旱木哂袑咏Y(jié)構(gòu)的層壓體(參照后述)，在熱封三邊的包裝袋中，封入制造的貼劑之后，熱封剩下的一邊，制造貼劑產(chǎn)品(產(chǎn)品大?。?75mm×135mm、4邊熱封，密封寬度7mm)。
此外，實(shí)施例1中使用的層壓體的詳細(xì)說(shuō)明如下。
層壓結(jié)構(gòu)：coc膜/粘接劑/鋁膜(al)/粘接劑/聚酯膜(pet)
coc膜：環(huán)狀烯烴共聚物，厚度30μm
聚酯膜：聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜，厚度12μm
鋁膜：鋁箔，厚度7μm
粘接劑：粘接劑用聚氨酯
比較例1
除包裝袋內(nèi)部的最內(nèi)層為evoh(厚度30μm)之外，使用與實(shí)施例1同樣的方法，制造貼劑產(chǎn)品。
比較例2
除包裝袋內(nèi)部的最內(nèi)層為聚乙烯膜(厚度30μm)之外，使用與實(shí)施例1同樣的方法，制造貼劑產(chǎn)品。
表1
表2
從表1的結(jié)果在由coc膜層作為最內(nèi)層的層壓體構(gòu)成的包裝袋中封入含有利多卡因的貼劑的實(shí)施例1，即使在60℃的苛刻的條件下，也能獲得利多卡因經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性非常優(yōu)異的結(jié)果。
另一方面，就比較例1而言，使用evoh膜的情況下，確認(rèn)膏體中利多卡因的含量降低，得到經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性不足的不良結(jié)果。
從表2的結(jié)果在由coc膜層作為最內(nèi)層的層壓體構(gòu)成的包裝袋中封入含有利多卡因的貼劑的實(shí)施例1，即使在60℃的苛刻的條件下經(jīng)過(guò)14天之后，包裝袋上的藥物吸附也很少(藥物吸附量不到1％)，得到利多卡因經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性非常優(yōu)異的結(jié)果。
另一方面，就比較例2而言，在使用聚乙烯膜的情況下，經(jīng)過(guò)7天之后，包裝袋上的藥物吸附量已經(jīng)超過(guò)1％，藥物大量吸附于包裝袋上，得到經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性不足的不良結(jié)果。
含有卡巴拉汀的制劑
對(duì)于本發(fā)明的貼劑產(chǎn)品中藥物(卡巴拉汀)穩(wěn)定性，通過(guò)經(jīng)過(guò)規(guī)定時(shí)期后包裝袋上吸附的卡巴拉汀吸附量進(jìn)行評(píng)價(jià)。
藥物吸附量
后述的實(shí)施例2以及比較例3、比較例4所制造的貼劑產(chǎn)品中，在苛刻的條件下(60℃)保存，經(jīng)過(guò)規(guī)定期間(4天、7天、14天)之后的包裝袋上的卡巴拉汀吸附量根據(jù)如下所述“含量測(cè)定步驟(3)”進(jìn)行測(cè)定、評(píng)價(jià)。得到的結(jié)果如表3所示。
含量測(cè)定步驟(3)
貼劑中殘余的藥量(3)
經(jīng)過(guò)規(guī)定時(shí)期后，從貼劑產(chǎn)品的包裝袋取出貼劑，剝離貼劑的隔離層之后，將貼劑浸泡在裝有內(nèi)標(biāo)溶液與hplc用四氫呋喃可密封的玻璃容器中，使粘合劑溶解之后，加入藥用乙腈/磷酸銨緩沖液(ph5.8)的混合液，制備樣品溶液(貼劑)。
另外，使用卡巴拉汀標(biāo)準(zhǔn)品，通過(guò)同樣的操作制備標(biāo)準(zhǔn)溶液。
將上述樣品溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液都經(jīng)高效液相色譜法(hplc)法進(jìn)行分析。通過(guò)卡巴拉汀的峰面積對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液(貼劑)的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的峰面積的比，計(jì)算出樣品(貼劑)中卡巴拉汀的量(貼劑含藥量)。包裝袋上吸附的藥量(2)
將前述苛刻的條件下保存的貼劑產(chǎn)品的包裝袋切碎，按照前述的“貼劑中殘余的藥量(3)”的步驟制備樣品溶液(包裝袋)，使用標(biāo)準(zhǔn)溶液經(jīng)同樣的步驟計(jì)算出樣品(包裝袋)中卡巴拉汀的量(包裝袋含藥量)。
評(píng)價(jià)
根據(jù)得到的結(jié)果，根據(jù)下述公式計(jì)算出藥物吸附量(％)，計(jì)算出該值測(cè)定3次的平均值，根據(jù)下述進(jìn)行評(píng)價(jià)。
藥物吸附量(％)＝[包裝袋含藥量/(包裝袋含藥量+貼劑含藥量)]×100
判定○：藥物(利多卡因)在包裝袋上的吸附量不到1％
判定×：藥物(利多卡因)在包裝袋上的吸附量為1％以上
實(shí)施例2
將作為丙烯酸類(lèi)粘合劑的duro-tak(注冊(cè)商標(biāo))87-2516(含有羥基、ヘンケル社)40質(zhì)量％與乙酸乙酯60質(zhì)量％在室溫下混合，制備丙烯酸類(lèi)粘合劑溶液(數(shù)值(％)為以粘合劑溶液的總質(zhì)量為基準(zhǔn))。然后將該溶液置于作為隔離層的有機(jī)硅脫模處理的厚度75μm的pet膜(フィルムバイナ(注冊(cè)商標(biāo))75e-0010no.23，藤森工業(yè)(株)制)上，以干燥后厚度為80μm進(jìn)行涂布，在60～100℃干燥，形成粘合劑層。
將卡巴拉汀90質(zhì)量％、オイドラギット(注冊(cè)商標(biāo))epo(エボニックデグサ社)10質(zhì)量％分別稱(chēng)量，置于玻璃瓶中，室溫下溶解，得到卡巴拉汀溶液(數(shù)值(％)為以卡巴拉汀溶液的總質(zhì)量為基準(zhǔn))。將得到的卡巴拉汀溶液置于作為支撐體厚度25μm的pet膜(エンブレット(注冊(cè)商標(biāo))sグレード、ユニチカ(株)制)上以20μm的厚度進(jìn)行涂布，形成含有卡巴拉汀的層。
前述有機(jī)硅脫模處理的pet膜上形成的粘合劑層與前述pet膜上形成的含有卡巴拉汀的層對(duì)向貼合裁剪，制造具有含有丙烯酸類(lèi)粘合劑的粘合劑層與含有卡巴拉汀的藥物保存層的兩層的方形的貼劑。隔離層為是貼劑尺寸的1.5倍左右尺寸的圓角方形(在四角設(shè)置r)，在隔離層的中央部分設(shè)置貼劑。
對(duì)于最內(nèi)層一側(cè)為coc膜，依次為鋁膜、聚酯膜的順序?qū)訅旱木哂袑咏Y(jié)構(gòu)的層壓體(參照后述)，在熱封三邊的包裝袋中，封入制造的貼劑。然后，使用真空氣體包裝機(jī)將包裝袋內(nèi)部進(jìn)行氮?dú)庵脫Q，在將包裝袋內(nèi)部的氮?dú)馔ㄟ^(guò)兩根輥之間擠壓(排出)的狀態(tài)下，熱封剩余的一邊進(jìn)行密封成為方形的貼劑產(chǎn)品。裁剪，制造多個(gè)貼劑在包裝袋內(nèi)部收納的貼劑產(chǎn)品(產(chǎn)品大?。?0mm×60mm，4邊熱封，密封寬度5mm)。
用氧濃度計(jì)測(cè)定包裝袋內(nèi)部的氧濃度，氧濃度為10體積％。
此外，實(shí)施例2中使用的層壓體的詳細(xì)說(shuō)明如下。
層壓結(jié)構(gòu)：coc膜/粘接劑/鋁膜(al)/粘接劑/聚酯膜(pet)
coc膜：環(huán)狀烯烴共聚物，厚度30μm
聚酯膜：聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜，厚度12μm
鋁膜：鋁箔，厚度7μm
粘接劑：粘接劑用聚氨酯
比較例3
包裝袋除了聚酯膜(pet、厚度12μm)作為最內(nèi)層之外，與實(shí)施例2使用同樣的方法，制造貼劑產(chǎn)品。
比較例4
包裝袋除了聚乙烯膜(厚度30μm)作為最內(nèi)層之外，與實(shí)施例2使用同樣的方法，制造貼劑產(chǎn)品。
表3
從表3的結(jié)果在由coc膜層作為最內(nèi)層的層壓體構(gòu)成的包裝袋中，封入含有利多卡因的貼劑的實(shí)施例2，即使在60℃的苛刻的條件下經(jīng)過(guò)14天之后，包裝袋上的藥物吸附也很少(藥物吸附量不到1％)，得到卡巴拉汀經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性非常優(yōu)異的結(jié)果。
另一方面，最內(nèi)層為聚酯膜的比較例3以及最內(nèi)層為聚乙烯膜的比較例4中，經(jīng)過(guò)4天之后，包裝袋上的藥物吸附量已經(jīng)超過(guò)1％，藥物大量吸附于包裝袋上，任意一個(gè)均得到經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性不足的不良結(jié)果。